一種達(dá)比加群酯中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)比加群酯及其關(guān)鍵中間體的合成方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate)，化學(xué)名為N-[2-[4_[[(己氧羰基）脒基] 苯基]氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基）-3_氨基丙酸乙酯甲 磺酸鹽，結(jié)構(gòu)如式I所示。
[0004] 達(dá)比加群酯Pradaxa (dabigatran etexilate)由德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā)，于 2008年4月在德國(guó)和英國(guó)上市，2010年在美國(guó)上市，2011年在日本上市，用于伴有心律異常 (心房纖維性顫動(dòng)）的患者以預(yù)防中風(fēng)和血液凝結(jié)。
[0005] 達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬 非肽類的凝血酶抑制劑。口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加 群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從 而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群可以從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體 上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。
[0006] 達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑，具有可以口服、強(qiáng)效、無需特殊用藥監(jiān)測(cè)、藥物 相互作用少等特點(diǎn)。體外、體內(nèi)試驗(yàn)和臨床各項(xiàng)研究均提示達(dá)比加群酯具有良好的療效及 藥動(dòng)學(xué)特性，臨床應(yīng)用前景樂觀，其成功上市是抗凝血藥物研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。
[0007] 達(dá)比加群酯的制備方法首先在其化合物專利W09837075中公開，其制備方法為： 以4-氯-3-硝基苯甲酸為起始原料，在甲胺水溶液中發(fā)生親核取代反應(yīng)生成4-甲胺 基-3-硝基苯甲酸。在氯化亞砜作用下形成4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯，4-甲胺基-3-硝 基苯甲酰氯與3-(批啶-2-基氨基）丙酸乙酯在三乙胺作用下反應(yīng)制得3-[(4_氨甲 基-3-硝基苯甲?；ㄟ拎?2-基）氨基]丙酸乙酯。經(jīng)10%鈀炭催化加氫得到3-[ (3-氨 基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。在1-羥基苯并三唑（Η0ΒΤ)及 1_ (3_二甲胺基丙基）_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI)作用下與N-(4-氰基苯基）氨基乙 酸縮合得3-[[[2-[[[(4_氰基）苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰 基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。氰基化合物在用氯化氫飽和的乙醇溶液中水解后再 與碳酸銨反應(yīng)制得脒基化合物。脒基化合物與氯甲酸正己酯在堿作用下反應(yīng)制得達(dá)比加群 酯。其合成路線如下：
該法主要存在以下問題：1)3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基] 丙酸乙酯與N-(4-氰基苯基）氨基乙酸在EDCI及HOBT存在縮合生成相應(yīng)的苯并咪唑衍生 物時(shí)，收率約50%，偏低，且需柱層析方式進(jìn)行純化；2)用鹽酸乙醇等試劑水解氰基得到脒 基的反應(yīng)操作較為繁瑣，且會(huì)產(chǎn)生大量的廢酸。
[0008] W02007071743，W02007071742對(duì)上述法進(jìn)行了改良，先用4-氨基芐腈依次與鹽酸 羥胺和乙醇鈉反應(yīng)得（Z)-4-氨基-羥基苯甲脒，依次與碳酸二甲酯（DMC)和乙醇鈉反應(yīng)生 成噁二唑類化合物。再和溴乙酸乙酯反應(yīng)得到仲胺類化合物。經(jīng)堿水解得羧酸。在丙烷磷 酸酐（PPA)或CDI存在下與3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯縮合得苯并咪唑類化合物。經(jīng)鈀炭催化還原后，再與鹽酸或?qū)妆交撬岢甥}，在堿性 條件下與氯甲酸正乙酯反應(yīng)制得達(dá)比加群酯，合成路線如下：
但是，該法的操作也極為復(fù)雜，且不能解決合成苯并咪唑衍生物時(shí)收率偏低的問題，文 獻(xiàn)收率：75%。
[0009] CN201310211444. 5公開一種制備達(dá)比加群的方法，噁二唑類化合物在⑶I存在下 與3-氨基-4-甲胺基苯甲酸酯縮合得苯并咪唑類化合物。經(jīng)鈀炭催化還原后，在堿性條件 下與氯甲酸正乙酯反應(yīng)制得達(dá)比加群酯中間體式（D5)化合物，水解后與3-(批啶-2-基 氨基）丙酸乙酯反應(yīng)制得達(dá)比加群酯，合成路線如下：
該方法也存在反應(yīng)步驟長(zhǎng)，特別是合成苯并咪唑衍生物時(shí)收率偏低，導(dǎo)致中間體（D5) 的總收率偏低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供了一種制備式（5)化合物的方法，式（5)化合物是制備達(dá) 比加群酯及其衍生物的關(guān)鍵中間體，
式（5)中，&代表Η或C1-6的烷基，R2、R3#自獨(dú)立的代表C1-6的烷基。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供如下實(shí)施方案： 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備式（5)化合物的方法，包括將式（2)化合物與式（4)化 合物在有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到式（5)化合物，反應(yīng)式如下：
式（2)中的RUR2和式（4)中的R3的定義與式（5)相同，式（2)的Hal代表氯或溴。
[0012] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，有機(jī)溶劑與水的體積比為0. 5:1~10:1，優(yōu)選 1:1~3: 1，所述有機(jī)溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯和四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃，反 應(yīng)溫度一般為〇°C至溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選40°C至溶劑沸點(diǎn)。
[0013] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，所述式（2)化合物是經(jīng)式（1)化合物與鹵代乙 酸酐或鹵代乙酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式（2)_a化合物，任選的，再與R/ -OH進(jìn)行酯化反 應(yīng)得到式（2)-b化合物，
式（1)、式（2)-a和式（2)-b中的R2的定義與式（5)相同，優(yōu)選為甲基，式（2)-b中的 RP代表C1-6的烷基，優(yōu)選為甲基或乙基，式（2)的Hal代表氯或溴，優(yōu)選為氯。優(yōu)選的， 所述有機(jī)溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯和四氫呋喃中的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑，優(yōu) 選乙酸乙酯，所述鹵代乙酸酐優(yōu)選氯乙酸酐，鹵代乙酸優(yōu)選氯乙酸，加入鹵代乙酸酐或鹵代 乙酸時(shí)的溫度為40°C以下，優(yōu)選15~15°C，加入鹵代乙酸酐或鹵代乙酸后的反應(yīng)溫度為0°C 至溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選40°C至溶劑沸點(diǎn)。
[0014] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，所述化合物（4)是經(jīng)式（3)化合物與鹵代甲酸 酯，在有機(jī)溶劑和堿存在下反應(yīng)得到，
式中的私的定義與式（5)相同，優(yōu)選正己基。
[0015] 優(yōu)選的，所述鹵代甲酸酯為鹵代甲酸正己酯，更優(yōu)選為氯甲酸正己酯，所述有機(jī)溶 劑選自丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯和四氫呋喃中的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為丙酮，反 應(yīng)溫度一般為〇°C至溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選(T40°C，更優(yōu)選(Tl(TC，所述的堿選自可溶于水的堿金 屬、堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽等或它們的混合物，優(yōu)選可 溶于水的堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。
[0016] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，&為H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或 己基，R 2、R3各處獨(dú)立的為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，更優(yōu)選的，&選為H、甲基或 乙基，私為甲基，R 3為正己基。
[0017] 在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式（5)所示達(dá)比加群中間體的方法，
式（5)中，札選為Η、甲基或乙基，私為甲基，R3為正己基， 該方法包括將式（2)化合物與式（4)化合物在有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)， 得到式（5)化合物，
式（2)中的RKR2和式（4)中的R3的定義與式（5)相同，式（2)的Hal代表氯或溴，優(yōu)選 為氯。
[0018] 在上述具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，有機(jī)溶劑與水的體積比為0. 5:1~10:1，優(yōu) 選所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為40°C至溶劑沸點(diǎn)溫度。
[0019] 在上述具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，所述式（2)化合物是經(jīng)式（1)化合物與鹵 代乙酸酐或鹵代乙酸有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式（2)_a化合物，任選的，再與甲醇或乙醇進(jìn)行 酯化反應(yīng)得到式（2) _b化合物，
式（1)、式（2) -a和式（2) -a中的R2為甲基，式（2) -b中的札為甲基或乙基，其中，所 述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，所述鹵代乙酸酐優(yōu)選氯乙酸酐，鹵代乙酸優(yōu)選氯乙酸，加入鹵代乙 酸酐或鹵代乙酸時(shí)的溫度為40°C以下，優(yōu)選15~15°C，加入鹵代乙酸酐或鹵代乙酸后的反 應(yīng)溫度為〇°C至溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選40°C至溶劑沸點(diǎn)溫度。
[0020] 在上述具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，所述化合物（4)是經(jīng)式（3)化合物與鹵代 甲酸酯，在有機(jī)溶劑和堿存在下反應(yīng)得到，
式中的R3為正己基。
[0021] 優(yōu)選的，所述鹵代甲酸酯為鹵代甲酸正己酯，更優(yōu)選為氯甲酸正己酯，所述有機(jī)溶 劑為丙酮，反應(yīng)溫度一般為(T40°C，優(yōu)選(Tl(TC，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化 鋰等。
[0022] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的目的還在于提供了一種制備式（6)所示的達(dá)比加群 及其衍生物或其甲磺酸鹽的方法，包括以下步驟： (1) 包括將式（2)化合物與式（4)化合物在有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到 式（5)化合物，反應(yīng)式如下：
式（5)中，&代表Η或C1-6的烷基，R2、R3各自獨(dú)立的代表C1-6的烷基，式（2)的R 2和 式（4)的R3的定義與式（5)相同 (2) 將式（5)化合物與3-(批啶-2-基氨基）丙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)得到式（6)化合物， 再與甲磺酸成鹽即得式（6)化合物的甲磺酸鹽，
式（6)中，R1、R^PR3的定義與式（5)相同。
[0023] 在上述另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，R1為H、甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基或己基，R2、R3各處獨(dú)立的為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，更優(yōu)選的，R1選為 H、甲基或乙基，R2為甲基，R3為正己基。
[0024] 在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備比加群或其甲磺酸鹽的方法，包括以下步 驟： (1) 包括將式（2)化合物與式（4)化合物在有