一種甲磺酸達(dá)比加群酯口服固體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種包含甲橫酸達(dá)比加群醋的固體藥物制劑 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲橫酸達(dá)比加群醋（Dabigatran etexilate mesylate)的化學(xué)名稱 3-[(2-{[4-(己氧幾基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-IH-苯并咪挫- 5-幾基）-化晚-2-基-氨基]-丙酸乙醋甲橫酸鹽，分子式C34H41N7O5C化化S，相對(duì)分子質(zhì)量 723.84。甲橫酸達(dá)比加群醋是一種新型的非膚類直接凝血酶抑制劑，2010年10月19日經(jīng)美 國FDA批準(zhǔn)用于降低非瓣膜性房顫患者患中風(fēng)和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防治療。甲橫酸達(dá)比 加群醋具有可W 口服、強(qiáng)效、無需特殊用藥監(jiān)測(cè)、藥物相互作用少等特點(diǎn)，具有良好的臨床 應(yīng)用前景。甲橫酸達(dá)比加群醋在各種有機(jī)溶劑中溶解性較好，其中W二氯甲燒中的表觀溶 解度最大，但是甲橫酸達(dá)比加群醋在水中的溶解度極小。甲橫酸達(dá)比加群醋的表觀溶解度 隨溶液抑值的增大而減小，在抑1.0溶液中的溶解度達(dá)到13. 49 mgml/i，在抑2.0時(shí)約為1. 89 mgmL-i，在pH 3.0時(shí)為156峭吐-1，在pH〉5的緩沖液中幾乎不溶。甲橫酸達(dá)比加群醋的 1評(píng)4.17,其1曲值具有顯著的抑值依賴性。甲橫酸達(dá)比加群醋在pH 1.0-3.0的胃部環(huán)境中 具有良好的溶解性，但透膜性不夠，在pH 3.0~8.0的體液環(huán)境中可能具有較好的透膜性。
[0003] 在專利CN1638771. A公開了3-[(2-{[4-(己氧幾基氨基-亞氨基-甲基）-苯基氨 基]-甲基}-1-甲基-IH-苯并咪挫-5-幾基)-化晚-2-基-氨基]-丙酸乙醋及其鹽的口服使用 的投藥劑型，該專利公開了一種多粒狀制劑。該顆粒是大致上球狀/球狀忍區(qū)包含有機(jī)酸和 外層包含活性物質(zhì)。運(yùn)樣制成的給藥制劑的優(yōu)點(diǎn)為通過隔離層使有機(jī)酸與活性物質(zhì)有空間 隔離，如上述顆粒結(jié)構(gòu)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為使用該藥劑后有機(jī)酸才溶于溶液內(nèi)，然后產(chǎn)生一種 可溶解活性物質(zhì)的酸性小氣候，從而達(dá)到在不同的pH下具有相同的生物利用度的特點(diǎn)，但 有機(jī)酸會(huì)刺激胃酸分泌，使得部分胃酸分泌過多的病人在服用該類藥物使產(chǎn)生不適。
[0004] 專利CN104042588.A公開了甲橫酸達(dá)比加群醋的多層片劑，該片劑由素片和包衣 膜構(gòu)成，素片含藥層和有機(jī)酸層兩部分構(gòu)成，兩層之間設(shè)置隔離層。該片劑同樣利用片中有 機(jī)酸產(chǎn)生一種可溶解活性物質(zhì)的酸性小氣候，從而達(dá)到在不同的抑下具有相同的生物利用 度，但需要專用的壓片設(shè)備才能完成，不適合大范圍推廣。
[0005] 專利CN104644583.A公開了一種含達(dá)比加群醋的多單元微丸片劑及其制備，該專 利采用將達(dá)比加群醋噴涂于空白丸屯、會(huì)直接制成含藥丸忍，制成活性藥物丸忍，再與有機(jī) 酸等其他輔料混合后壓片。該方法通過對(duì)藥物丸忍包衣從而使藥物與有機(jī)酸隔離，但在壓 片過程中，藥物丸忍上的隔離膜可能會(huì)破裂，使藥物與有機(jī)酸接觸，降低藥物的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種包含甲橫酸達(dá)比加群醋的口服固體制劑，并提供了其制備方 法。利用本方法制備的甲橫酸達(dá)比加群醋片，不含有機(jī)酸，含量均勻度高，崩解速度快，體外 溶出度高，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，無特殊生產(chǎn)設(shè)備，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 為了解決上訴問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為。
[0008] 本發(fā)明提供一種包含甲橫酸達(dá)比加群醋固體藥物制劑，其特征在于，W規(guī)格為 IlOmgm游離達(dá)比加群醋計(jì)），按照重量份數(shù)計(jì)算，所述甲橫酸達(dá)比加群醋口服固體制劑每 片由甲橫酸達(dá)比加群醋127mg(達(dá)比加群醋IlOmg)、水溶性聚合物180~190mg、崩解劑15~ 20mmg、潤滑劑3.0~5. Omg組成。
[0009] 根據(jù)上述的甲橫酸達(dá)比加群醋固體制劑，所述的水溶性聚合物為聚乙二醇4000或 聚乙二醇6000。
[0010] 根據(jù)上述的甲橫酸達(dá)比加群醋固體制劑，所述的崩解劑選自低取代徑丙基纖維 素、交聯(lián)聚乙締化咯燒酬、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼。
[0011] 根據(jù)上述的甲橫酸達(dá)比加群醋固體制劑，所述的潤滑劑選自硬脂酸儀、滑石粉、十 二烷基硫酸鋼。
[0012] 根據(jù)上述的甲橫酸達(dá)比加群醋固體制劑，還包括包衣，所述的包衣材料是歐己代， 其中，歐己代配方中含有高取代徑丙基纖維素、聚乙二醇、二氧化鐵和滑石粉，其中按照重 量份數(shù)計(jì)算，包衣材料重量份數(shù)為2~5份。
[0013] -種甲橫酸達(dá)比加群醋口服固體制劑的制備方法，所述制備方法包括W下步驟： 1) 稱取處方量所需的主藥與各種輔料，將主藥過100目篩，待用； 2) 取處方量的水溶性聚合物加熱至50~60°C，使其成為烙融液； 3) 緩慢攬拌下分批加入處方量的甲橫酸達(dá)比加群醋、處方量40%的崩解劑，待加入完畢 后，緩慢攬拌15~30min，劇烈攬拌30~60min，使藥物與崩解劑均勻分散。其中緩慢攬拌轉(zhuǎn)速 為150~300轉(zhuǎn)/分鐘，劇烈攬拌轉(zhuǎn)速為5000~10000轉(zhuǎn)/分鐘； 4) 將步驟3)中制得的烙融液置于-20°C條件下迅速冷卻，固化2~化得到固化物； 5) 將步驟4)中得到的固化物于5~10°C粉碎，過80目篩，減壓干燥至水分小于0.3%，得固 體分散體;其中減壓干燥條件為真空度0.09~0.095Mpa，25~30°C; 6) 將步驟5中所得的固體分散體與處方量的粘合劑、處方量60%的崩解劑混合均勻，使 用干法制粒機(jī)對(duì)混合物進(jìn)行初步制粒； 7) 對(duì)6)中得到的顆粒過20目篩； 8) 將處方量的潤滑劑與7)中得到的顆粒共混，用壓片機(jī)進(jìn)行壓片，得到素片； 9) 將步驟8)中得到素片進(jìn)行包衣得到薄膜包衣片。
[0014] 本發(fā)明的積極有益效果。
[0015] 1、本發(fā)明制劑中不含有機(jī)酸成分，無需對(duì)藥物進(jìn)行隔離，避免主藥遇酸分解情況 的發(fā)生，提高藥品的穩(wěn)定性，同時(shí)減少包衣步驟，簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝。
[0016] 2、本發(fā)明的口服固體制劑溶出效果好，藥物釋放穩(wěn)定，不含有機(jī)酸成分，不會(huì)對(duì)胃 潰瘍及十二指腸潰瘍患者帶來刺激，適用人群更廣。
[0017] 3、本發(fā)明的口服固體制劑處方構(gòu)成簡(jiǎn)單，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性高，適于工業(yè)化生 產(chǎn)。
[001引【附圖說明】： 圖1市售甲橫酸達(dá)比加群醋膠囊的溶出曲線與本發(fā)明實(shí)施例1制得甲橫酸達(dá)比加群醋 片的溶出曲線對(duì)比（溶出介質(zhì):水）。
【具體實(shí)施方式】
[0019] W下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0020] 實(shí)施例1處方及制備工藝 I lift I ti Cf) I II 琴鑛纖播薇蘇Ii議 Il m運(yùn) I 表1 言 驚 11：：、酵 4IKI§ 1幾^ I 寒 ；：； \*.*,sss*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*