一種甲疏咪唑的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種甲巰咪唑的制備工藝，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]甲巰咪唑是抗甲狀腺的一線藥物，同時被大量應(yīng)用到電子化學(xué)品中；甲巰咪唑的化學(xué)名為2-巰基-1 -甲基咪唑。
[0003]現(xiàn)有公開的甲巰咪唑的合成工藝(J.Am.Chem.Soc.,71,4000，1949 ;US 4628108 ；JP2004143056；CN 10321421)，基本上都是由甲胺乙縮醛與硫氰化鉀在鹽酸存在下反應(yīng)制得的。這種傳統(tǒng)的制備工藝，雖說可以制備得到醫(yī)藥級的甲巰咪唑，但是所得到的甲巰咪唑顏色較深，純度很難做到99.5 %以上，單雜較難滿足最新藥典要求，同時所含金屬離子濃度較高，沒有辦法滿足較高級別的醫(yī)藥，特別是電子化學(xué)品方面的用途。
[0004]如果要想滿足這些較高方面的要求，就必須對傳統(tǒng)方法所得到的甲巰咪唑進(jìn)行多次重結(jié)晶、脫色以及脫金屬離子等物理方面的處理，這樣會導(dǎo)致甲巰咪唑的精制收率低，并且工序較為復(fù)雜，對設(shè)備的要求較高，從而造成制備顏色淺、純度高、離子含量低的甲巰咪唑的工業(yè)化成本很高，因此，研發(fā)一種新的制備工藝顯得尤為必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，本發(fā)明提供一種顏色淺、純度高、金屬離子含量低的甲巰咪唑的制備工藝。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:一種甲疏咪唑的制備工藝，包括以下步驟:
[0007]I)以1-甲基-1，3-2H-咪唑-2-酮為原料，在反應(yīng)溶劑的配合下經(jīng)過硫化試劑硫化得到甲疏咪卩坐粗品；
[0008]2)將步驟I)中所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得到成品。
[0009]作為優(yōu)選，所述硫化試劑為五硫化二磷、Lawesson試劑、三氯氧磷與硫脲的組合。
[0010]作為優(yōu)選，所述硫化試劑為五硫化二磷，此時使用二氯甲烷、氯仿、甲苯為溶劑，在催化劑六甲基二硅氧烷的催化下進(jìn)行硫化，此時五硫化二磷的摩爾量為原料的0.2-0.5倍，反應(yīng)溫度為20-80攝氏度。
[0011]作為優(yōu)選，所述硫化試劑為Lawesson試劑，以二氧六環(huán)、苯、二甲苯為反應(yīng)溶劑，Lawesson試劑的摩爾量為原料的1-2倍，反應(yīng)溫度為80-130攝氏度。
[0012]作為優(yōu)選，所述硫化試劑為三氯氧磷與硫脲的組合，將原料在二氯甲烷中與三氯氧磷反應(yīng)得到氯代中間體，之后用硫脲進(jìn)行硫代后得到最終的甲巰咪唑。
[0013]作為優(yōu)選，所述重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇及異丙醇。
[0014]通過以上技術(shù)方案可以看出，本發(fā)明以以1-甲基-1，3-2H_咪唑-2-酮為原料，利用常見的硫化試劑進(jìn)行硫化，可得到顏色淺、純度高、金屬離子含量低的甲疏咪唑，整個制備工藝簡單，抄作簡便，成本較低，適于工業(yè)推廣應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0016]一種甲疏咪唑的制備工藝，包括以下步驟:I)以1-甲基-1，3-2H-咪唑-2-酮為原料;2)在反應(yīng)溶劑的配合下經(jīng)過硫化試劑硫化得到甲疏咪唑粗品；3)將步驟2)中所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得到成品；
[0017]實(shí)施例1
[0018]在2L干燥的反應(yīng)瓶中，投入1-甲基-1，3-2H-咪唑-2-酮166克，再加入113克的五硫化二磷，同時加入230克六甲基二硅氧烷，之后再加入1500克的二氯甲烷，攪拌30分鐘后升溫至回流;保持回流反應(yīng)16小時；取樣HPLC中控至反應(yīng)完全;反應(yīng)完全后，常壓回收二氯甲烷至體系變粘稠，趁熱加入310克的異丙醇，同時加入5克活性炭，繼續(xù)蒸餾溶劑至內(nèi)溫升至50度以上，趁熱過濾;濾液慢慢冷卻到10度以下結(jié)晶;過濾并經(jīng)冷的異丙醇洗滌后得甲巰咪唑濕品，經(jīng)真空干燥后得163克甲巰咪唑;收率為63%;所得甲巰咪唑顏色為白色晶體，HPLC純度99.8%，常見金屬離子含量均小于100ppb。
[0019]實(shí)施例2
[0020]在干燥的500ml反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入1-甲基-1，3-2H-咪唑-2-酮25.5克，再加入110克的Lawesson試劑，同時加入145克甲苯，之后氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)18小時；取樣HPLC中控至反應(yīng)完全;反應(yīng)完全后，減壓蒸餾甲苯至三分之一體積后，冷卻到室溫;過濾得固體，用適量甲苯洗滌濾餅后抽干;將所得濾餅投入到55克的異丙醇，同時加入I克活性炭，升至60度以上脫色30分鐘，熱過濾;濾液冷卻到10度以下結(jié)晶;過濾并經(jīng)冷的異丙醇洗滌后得甲巰咪唑濕品，經(jīng)真空干燥后得21.4克甲巰咪唑；收率為72%;所得甲巰咪唑顏色為白色晶體，HPLC純度99.6 %，常見金屬離子含量均小于100ppb。
[0021]實(shí)施例3
[0022]在干燥的2L的反應(yīng)瓶中，投入100克1-甲基-1，3-2H-咪唑-2-酮及900克的二氯甲烷，攪拌溶清;冰水冷卻到5度以下，滴加168克的三氯氧磷，滴加完畢后升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時;取樣HPLC中控至原料轉(zhuǎn)化完全。
[0023]之后反應(yīng)液冷至O度以下，慢慢加入50克去離子水終止反應(yīng)；同時用5%的碳酸氫銨調(diào)節(jié)PH到5?6;靜置分層，有機(jī)層用冷水再洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾得氯代中間體的二氯甲烷溶液；向該二氯甲烷溶液中加入84克硫脲，室溫下攪拌反應(yīng)12小時;HPLC中控反應(yīng)完全;反應(yīng)完全后，減壓回收二氯甲烷至體積的一半后，冷卻蒸餾后的溶液到5度下結(jié)晶2小時，過濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌;所得濾液減壓蒸餾至粘稠，趁熱加入200克的異丙醇，同時加入3克活性炭，繼續(xù)蒸餾溶劑至內(nèi)溫升至50度以上，趁熱過濾;濾液慢慢冷卻到10度以下結(jié)晶；過濾并經(jīng)冷的異丙醇洗滌后得甲巰咪唑濕品，經(jīng)真空干燥后得79克甲巰咪唑；收率為68 % ;所得甲巰咪唑顏色為白色晶體，HPLC純度99.7%,常見金屬離子含量均小于lOOOppb。
[0024]以上對本發(fā)明實(shí)施例所提供的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)介紹，本文中應(yīng)用了具體個例對本發(fā)明實(shí)施例的原理以及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說明只適用于幫助理解本發(fā)明實(shí)施例的原理；同時，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例，在【具體實(shí)施方式】以及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種甲疏咪唑的制備工藝，其特征在于:包括以下步驟: 1)以1-甲基-1，3-2H-咪唑-2-酮為原料，在反應(yīng)溶劑的配合下經(jīng)過硫化試劑硫化得到甲疏味卩坐粗品； 2)將步驟I)中所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得到成品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲疏咪唑的制備工藝，其特征在于:所述硫化試劑為五硫化二磷、Lawesson試劑、三氯氧磷與硫脲的組合。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種甲疏咪唑的制備工藝，其特征在于:所述硫化試劑為五硫化二磷，此時使用二氯甲烷、氯仿、甲苯為溶劑，在催化劑六甲基二硅氧烷的催化下進(jìn)行硫化，此時五硫化二磷的摩爾量為原料的0.2-0.5倍，反應(yīng)溫度為20-80攝氏度。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種甲疏咪唑的制備工藝，其特征在于:所述硫化試劑為Lawesson試劑，以二氧六環(huán)、苯、二甲苯為反應(yīng)溶劑，Lawesson試劑的摩爾量為原料的1_2倍，反應(yīng)溫度為80-130攝氏度。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種甲疏咪唑的制備工藝，其特征在于:所述硫化試劑為三氯氧磷與硫脲的組合，將原料在二氯甲烷中與三氯氧磷反應(yīng)得到氯代中間體，之后再利用硫脲進(jìn)行硫代后得到甲巰咪唑粗品。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲疏咪唑的制備工藝，其特征在于:所述重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇及異丙醇。
【專利摘要】本發(fā)明提供的甲疏咪唑的制備工藝，包括以下步驟：1)以1-甲基-1，3-2H-咪唑-2-酮為原料，在反應(yīng)溶劑的配合下經(jīng)過硫化試劑硫化得到甲疏咪唑粗品；2)將步驟1)中所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得到成品。本發(fā)明以以1-甲基-1，3-2H-咪唑-2-酮為原料，利用常見的硫化試劑進(jìn)行硫化，可得到顏色淺、純度高、金屬離子含量低的甲疏咪唑，整個制備工藝簡單，操作簡便，成本較低，適于工業(yè)推廣應(yīng)用。
【IPC分類】C07D233/84
【公開號】CN105523998
【申請?zhí)枴緾N201510960975
【發(fā)明人】楊冰
【申請人】楊冰, 魏孝強(qiáng), 季旺, 魏承, 汪令節(jié), 胡開波
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2015年12月16日