酰胺類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新型酰胺類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物， 以及其作為治療劑特別是作為微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)抑制劑的用途和在制 備治療和/或預(yù)防炎癥和/或疼痛等疾病或病癥的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多疾病和/或失調(diào)實(shí)質(zhì)上是炎性的，與現(xiàn)有的治療炎性疾病有關(guān)的一個(gè)主要問 題是缺乏功效和/或普遍存在的副作用。影響人們的炎性疾病包括哮喘、炎性腸病、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎和皮炎等。炎癥也是疼痛的一種普遍原因，炎性疼痛可以 由多種原因引起，如感染、外科手術(shù)或其他外傷。同時(shí)，包括惡性腫瘤和心血管疾病在內(nèi)的 一些疾病也有炎癥的癥狀。
[0003] 前列腺素 E2 (prostaglandin E2，PGE2)是一種最常見的前列腺素（PG)，屬強(qiáng)促炎 性介質(zhì)，可誘導(dǎo)發(fā)熱和疼痛，參與機(jī)體多種生理及病理生理過程。它的化學(xué)合成由三個(gè)連 續(xù)的酶促反應(yīng)組成：（1)花生四稀酸（arachidonic acid，AA)在磷脂酶A2 (phospholipase A2, PLA2)的催化下從膜上的甘油磷脂中釋放出來；（2)AA在環(huán)氧合酶（cyclooxygenase， C0X)的作用下生成 PGG2 和 PGH2; (3) PGE2 合酶（prostaglandin E2synthase，PGES)催化 PGH2生成PGE2、PGF2、P⑶2、前列環(huán)素和凝血惡烷A2。
[0004] 環(huán)氧合酶（C0X)存在兩種形式，一種在許多細(xì)胞和組織中組成型表達(dá)C0X-1，一 種在炎性反應(yīng)期間通過促炎性刺激例如細(xì)胞因子來誘導(dǎo)C0X-2。目前已有多種C0X-1和/ 或C0X-2抑制劑通過最終降低PGE2的形成來抑制炎癥，如"NSAID"（非甾類抗炎藥）和 "coxib"（選擇性C0X-2抑制劑）。然而抑制靶點(diǎn)C0X會減少花生四烯酸（AA)的所有的代 謝物的形成，這些代謝物中包含對人體有益的成分，因此C0X抑制劑可能會對人體造成不 利的生物學(xué)作用。如NSAID非選擇性抑制C0X-1和C0X-2,但會造成腸胃副作用并影響血小 板和腎臟的功能；而coxib選擇性抑制C0X-2,但除了引起腸胃問題外，同時(shí)還會導(dǎo)致心血 管疾病。因此，開發(fā)對炎性疾病更為安全有效的新藥具有重大的臨床意義和市場價(jià)值。
[0005] 直接靶向PGE2合成的酶系PGES是PGE2合成過程的末端限速酶，目前已知至少 有3種PGES，即胞質(zhì)型PGES(cPGES)或稱PGES-3、膜結(jié)合型PGES-1 (mPGES-1)和膜結(jié)合型 PGES-2 (mPGES-2)。cPGES是GSH依賴性的組成型酶，屬管家基因在多種組織和細(xì)胞中廣泛 表達(dá)的酶，不受炎癥刺激因子的影響。細(xì)胞中cPGES的活性通過Hsp90蛋白進(jìn)行調(diào)節(jié)，共轉(zhuǎn) 染技術(shù)研究顯示，cPGES主要與C0X-1偶聯(lián)，介導(dǎo)生理狀態(tài)下和Ca 2+觸發(fā)下的速發(fā)型PGE2 的合成；mPGES-2是GSH非依賴性的組成型酶，主要表達(dá)于mPGES-1表達(dá)相對較低的組織， 如腦、心臟、腎、小腸等，不由組織炎癥和損傷所誘導(dǎo)。mPGES-2可與C0X-1和C0X-2偶聯(lián)，分 別介導(dǎo)速發(fā)型和遲發(fā)型PGE2的合成。
[0006] mPGES-1屬于GSH依賴性的誘導(dǎo)型表達(dá)的酶，能被致炎因子誘導(dǎo)而大量表達(dá)，在 多種疾病，如關(guān)節(jié)炎、炎癥相關(guān)性發(fā)熱和疼痛、動脈粥樣硬化及癌癥的病理生理過程中均發(fā) 揮著重要作用。人mPGES-1基因位于染色體9q34. 3,包括三個(gè)外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子，長約 14.8kb，其cDNA編碼一條含152個(gè)氨基酸的多肽。不同種屬的mPGES-1蛋白一級結(jié)構(gòu)具 有80%以上的同源性。研究發(fā)現(xiàn)，在致炎因子（LPS，IL-1等）刺激下，多種培養(yǎng)細(xì)胞中的 COX-2和mPGES-1表達(dá)明顯增加，同時(shí)伴有PGE2合成增加，同時(shí)，免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示，COX-2 和mPGES-1都定位于微粒體膜上，提示mPGES-1主要與COX-2偶聯(lián)，在炎癥因子引起的遲發(fā) 型反應(yīng)中共同介導(dǎo)PGE2的合成增加。然而，酶促動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，COX-2和mPGES-1的誘導(dǎo) 作用并不完全一致，某些情況下COX-2還可與mPGES-2偶聯(lián)，而mPGES-1有時(shí)也可與COX-1 偶聯(lián)，而COX-2催化產(chǎn)生的PGH2除在mPGES-1作用下合成PGE2,還可合成其它類型的前列 腺素，因此COX-2和mPGES-1表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制既有重疊又有區(qū)別。
[0007] 目前處于臨床階段的mPGES-1抑制劑有韓國GNT (Neurotech)制藥的AAD-2004和 Eli Lilly公司的LY-3023703。AAD-2004的適應(yīng)癥并不針對疼痛，而是治療阿爾茨海默 病、帕金森氏癥和運(yùn)動神經(jīng)元病的一種強(qiáng)效自旋捕獲分子和微粒體前列腺素 E合酶-1抑制 劑，于2010年4月開始一期臨床試驗(yàn)。LY-3023703用于治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛，于2012年6 月進(jìn)入一期臨床階段，目前為止，禮來（Eli Lilly)公司有關(guān)mPGES-1項(xiàng)目只公開兩篇專利 W02012087771和 W02012161965。
[0008] 盡管目前已公開了一系列的微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)抑制劑，但仍 需要開發(fā)新的具有更好的藥效的化合物，經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計(jì)具有通式（I)所示的 結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、 外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用鹽：
[0011] 其中：
[0012]
各自獨(dú)立地選自單鍵或雙鍵，且不同時(shí)為雙鍵；
[0013] A、B 或 Y選自-CH-或 N;
[0014] D 選自 CR5、CR5R6或 NR 5;
[0015] E 選自 CR6、CR5R6、N 或 NR6;
[0016] 環(huán)Q選自芳基或雜芳基，優(yōu)選為苯基或啦啶基；
[0017] R1選自烷基或環(huán)烷基，其中所述的烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素或鹵代烷基的取代基所取代；
[0018] R2選自鹵素或鹵代烷基；
[0019] R3和R 4選各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán) 基、氧代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0) nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、 -C (0) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0020] 或者，R3和R4與相連接的C原子一起形成-C = 0 ;
[0021] 條件是，當(dāng)=選自雙鍵時(shí)，R3或R4不存在；
[0022] R5選自芳基或雜芳基，優(yōu)選為苯基，其中所述的芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多 個(gè)選自鹵素、烷氧基、羥基、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳 基、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C (0) NRSR9的取代基所取代，其中所述的鹵代烷基優(yōu)選為三氟甲基；
[0023] R6選自氫原子或烷基，優(yōu)選為甲基；
[0024] R7選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷 基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、 雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0025] R8或R 9各自獨(dú)立地選自氣原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其 中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多 個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
[0026] 或者，R8或R9與相連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè) 或多個(gè)N、0或S (0)"雜原子，并且所述雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥 基、烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0027] m 為 0、1 或 2。
[0028] 本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消 旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式（II)所示 的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形 式，或其可藥用的鹽：
[0030] 其中：
[0031] X 選自-CH-或 N;
[0032] △^，^^、^~…如通式⑴中所定義。
[0033] 本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外 消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中A，B和Y均 為 -CH-〇
[0034] 本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消 旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中A、B和Y之一為 N，其余兩個(gè)為-CH-。
[0035] 本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消 旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中下列基團(tuán)
[0039] R3~R6如通式（I)中所定義。
[0040] 本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消 旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式（III)所示 的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形 式，或其可藥用的鹽：
[0042] 其中：
[0043] X 選自-CH-或 N ;
[0044] R3和R 4選各自獨(dú)立地選自、鹵素、烷氧基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、氧 代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、 羥基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-c(o) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0045] 1^、1?2、1?5、1?7~1? 9、111如通式（1)中所定義。
[0046] 本發(fā)明的又一優(yōu)選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、 外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R 1選自烷基 或鹵代烷基，優(yōu)選為叔丁基、異丙基、或
[0047] 本發(fā)明的又一優(yōu)選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、 外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R 2選自鹵代 烷基，優(yōu)選為-chf2。
[0048] 本發(fā)明的又一優(yōu)選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、 外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R 2選自鹵 素，優(yōu)選為氯。
[0049] 本發(fā)明典型的化合物包括，但不限于：
[0050]


[0053] 或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形 式，或其可藥用鹽。
[0054] 本發(fā)明還提供一種制備通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消 旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0056] 通式（IA)化合物或其鹽與通式（IB)化合物在堿性條件下在縮合劑存在下進(jìn)行縮 合反應(yīng)，得到通式（I)化合物；
[0057] 其中：
[0058] Re選自羥基或鹵素；
[0059] 環(huán)〇、八、8、丫、0』、1?1~1?4如通式（1)中所定義。
[0060] 提供堿性條件的試劑包括有機(jī)堿和無機(jī)堿類，所述的有機(jī)堿類包括但不限于三乙 胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶、六甲基二硅基胺基鈉、正丁基鋰、叔丁醇鉀或四丁基溴化 銨，所述的無機(jī)堿類包括但不限于氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，優(yōu)選為三乙胺。
[0061] 縮合劑包括但不限于M3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽、Ν，Ν' -二環(huán) 己基碳化二亞胺、Ν，Ν' -二異丙基碳二酰亞胺、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼 酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲脲 六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基 氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
[0062] 本發(fā)明還提供一種通式（ΙΑ)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋 體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用鹽：
[0064] 其包括如下基團(tuán)：
[0065]
[0066] 其中：
[0067] R3和R 4選各自獨(dú)立地選自、鹵素、烷氧基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、氧 代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、 羥基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、 -c(o) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0068] R5選自芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或 鹵代烷基的取代基所取代，其中所述的鹵代烷基優(yōu)選為三氟甲基；R 5優(yōu)選為苯基，其中所述 的苯基進(jìn)一步被一個(gè)鹵素或鹵代烷基的取代基所取代，其中所述的鹵代烷基優(yōu)選為三氟甲 基；
[0069] R6選自氫原子或烷基，優(yōu)選為甲基，
[0070] 其中R7~R9、m如通式（I)中所定義。
[0071] 通式（IA)所示的化合物包括，但不限于：


[0075] 或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形 式，或其可藥用鹽。
[0076] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的如通式 (I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其 混合物形式，或其可藥用的鹽及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0077] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、 對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在 制備治療微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
[0078] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、 對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在 制備抑制微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)的藥物中的用途。
[0079] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、 對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在 制備治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥包括炎癥、疼痛、癌癥、糖尿 病和糖尿病并發(fā)癥或神經(jīng)變性病癥等，其中所述炎癥包括與炎癥相關(guān)的自身免疫性疾病、 皮膚病、肺病、內(nèi)臟病癥、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括關(guān)節(jié)炎、 骨關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、風(fēng)濕熱、粘液囊炎、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡或多發(fā)性硬化等；皮膚病包括皮炎、濕疹、牛皮癬、灼傷或組織創(chuàng)傷等；肺病包括 哮喘、慢性阻塞性肺病或肺纖維變性等；內(nèi)臟病癥包括炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸 炎、刺激性腸綜合征、胃潰瘍、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或腎炎等；耳鼻口咽疾病包括流行 性感冒、病毒感染、細(xì)菌感染、發(fā)燒、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、結(jié)膜炎、虹膜炎、鞏膜炎或葡萄 膜炎等；心血管疾病包括動脈粥樣硬化、血栓癥、中風(fēng)或冠心病等；所述疼痛包括神經(jīng)性疼 痛、炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛、癌癥疼痛、化療疼痛、外傷疼痛、手術(shù)疼痛、手術(shù)后疼痛、生產(chǎn)疼痛、 分娩疼痛、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、