專利名稱：膦酸二酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的膦酸二酯衍生物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的膦酸二酯衍生物是未曾在以前文獻(xiàn)中描述過的新化合物。
正如下文所述，本發(fā)明的目的是提供用作藥物的有效化合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明提供了上面通式(1)的膦酸二酯衍生物 其中A代表氧原子或硫原子;R1、R2、R9和R10可相同或不同且它們各自代表氫原子、低級烷氧基、硝基、低級烷基、鹵代低級烷基或鹵原子;R3代表苯基、-B-R6[其中B代表氧原子或硫原子，R6代表氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、在苯基環(huán)上任選具有鹵原子作為取代基的苯基(低級)烷基、苯氧基(低級)烷基、低級烷氧羰基(低級)烷基、羧基(低級)烷基或低級鏈烯基]、或-NR7R8(其中R7和R8可相同或不同且它們各自代表氫原子、低級烷基、氨基或環(huán)烷基，或者R7和R8結(jié)合在一起代表低級亞烷基);R4和R5可相同或不同且它們各自代表氫原子或低級烷基。
與上述通式(1)有關(guān)的各個基團(tuán)包括下列典型類型。
低級烷基包括直鏈或支鏈低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
低級烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
在苯基環(huán)上任選具有鹵原子作為取代基的苯基(低級)烷基包括芐基、α-苯乙基、β-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-溴芐基、2-氟芐基、2-氯芐基、2-碘芐基、3-溴芐基、3-氟芐基、3-氯芐基、3-碘芐基、4-溴芐基、4-氟芐基、4-氯芐基、4-碘芐基、4-溴-3-氟芐基、4-溴-2-氟芐基、3-溴-4-氟芐基、2-溴-4-氟芐基、4-溴-3-氯芐基、4-溴-2-氯芐基、3-溴-4-氯芐基、2-溴-4-氯芐基、4-溴-3-碘芐基、4-溴-2-碘芐基、3-溴-4-碘芐基、2-溴-4-碘芐基、4-溴-3-氟-α-苯乙基、4-溴-3-氟-β-苯乙基、3-(4-溴-3-氟苯基)丙基、4-(4-溴-2-氟苯基)丁基、5-(4-溴-3-氟苯基)戊基、6-(4-溴-2-氟苯基)己基等。
苯氧基(低級)烷基包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、6-苯氧基己基等。
低級亞烷基包括亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等。
鹵代低級烷基包括氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、二碘甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、三碘甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、4，4-二氯丁基、5，5，5-三氟戊基、6-碘己基等。
低級烷氧羰基(低級)烷基包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基、戊氧羰基甲基、己氧羰基甲基、1-(甲氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)乙基、3-(甲氧羰基)丙基、4-(甲氧羰基)丁基、5-(甲氧羰基)戊基、6-(甲氧羰基)己基、1-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙基、3-(乙氧羰基)丙基、4-(乙氧羰基)丁基、5-(乙氧羰基)戊基、6-(乙氧羰基)己基等。
羧基(低級)烷基包括羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、1-羧基丁基、2-羧基丁基、3-羧基丁基、4-羧基丁基、羧基叔丁基、4-羧基戊基、5-羧基戊基、6-羧基己基等。
低級鏈烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
鹵原子包括氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明的膦酸二酯衍生物中，下式(1′)化合物是較合適的。
其中A′代表氧原子或硫原子，R1′代表氫原子、低級烷氧基、硝基或鹵原子;R2′代表氫原子、低級烷氧基、低級烷基、鹵代低級烷基或鹵原子;R3′代表苯基、-O-R6(其中R6如式(1)中所定義)、-S-R6(其中R6代表氫原子、低級烷基或苯基)或-NR7R8(其中R7和R8如式(1)中所定義);R4′代表低級烷基;R5′代表氫原子或低級烷基;R9′代表氫原子或鹵原子;R10代表氫原子或低級烷氧基。
本發(fā)明的式(1)膦酸二酯衍生物具有優(yōu)越的降低血脂、血管減壓和降低血糖的活性，因此可用作高脂血癥、高血壓、糖尿病等的治療劑。更具體地，本發(fā)明的衍生物可治療或預(yù)防各種疾病(高脂血癥)如血膽固醇過多、血甘油三酯過多、血磷酸脂過多和血游離脂肪酸過多，高血壓以及糖尿病。
作為高脂血癥等疾病治療劑活性成份，優(yōu)選的本發(fā)明衍生物的實例是式(1′)化合物其中R1′和R2′各自代表低級烷氧基;R3′代表-O-R6(其中R6如上所定義);A′代表氧原子、R4′和R5′各自代表低級烷基。
這些衍生物的實例還包括下述的式(1′)化合物，即其中R9′和R10′各自代表氫原子;R3′代表羥基、低級烷氧基、苯基(低級)烷氧基或低級鏈烯氧基。
本發(fā)明優(yōu)選的衍生物的具體實例包括下列化合物(1)-(6)。在這些化合物中，本發(fā)明最優(yōu)選的衍生物是化合物(3)和(4)，它們可產(chǎn)生優(yōu)良的藥理效果。
(1)4-(4-羥基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯;
(2)4-(4-羥基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二異丙酯;
(3)4-(4，6，7-三甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯;
(4)4-(4，6，7-三甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二異丙酯;
(5)4-(4-芐氧基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯;和(6)4-(4-烯丙氧基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯。
本發(fā)明的式(1)膦酸二酯衍生物可用幾種不同方法制備，幾種典型的方法示意如下 其中R1、R2、R6、R9和R10如上所定義R6a代表低級烷基、環(huán)烷基、苯基、在苯基環(huán)上任選具有鹵原子作為取代基的苯基(低級)烷基、苯氧基(低級)烷基或低級鏈烯基;R4a和R5a可相同或不同且它們各自代表低級烷基。
按照反應(yīng)式1所示的方法，本發(fā)明的化合物(1a)可通過使化合物(2)與醇(3)在酸催化劑如對甲苯磺酸、苯磺酸、氯化銨和樟腦磺酸存在下，不使用溶劑或在惰性溶劑如苯、四氫呋喃(THF)和甲苯中進(jìn)行反應(yīng)來制備。醇(3)一般按相對于化合物(2)為等摩爾至較大過量比例來使用。酸催化劑的用量一般是每摩爾化合物(2)為大約0.3至1摩爾。反應(yīng)可在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約1-20小時。
化合物(1a)可以以式(1a)中R6＝H的化合物和式(1a)中R6＝R6a(≠H)的化合物的混合物形式得到。這些化合物可通過下文所述的常規(guī)分離和純化方法很容易地分離。
其中R1、R2、R4a、R5a、R7、R8、R9和R10如上所定義。
按照反應(yīng)式2所示的方法，本發(fā)明的化合物(1b)可通過使化合物(2)與胺(4)不使用溶劑或在惰性溶劑如苯、二甲苯、THF、1，4-二噁烷和甲苯中反應(yīng)來制備。胺(4)優(yōu)選按相對于化合物(2)為等摩爾至稍過量比例來使用。對于胺(4)，也可使用40-70%胺水溶液。反應(yīng)可在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約1-20小時。
其中R1、R2、R4a、R5a、R6a、R9和R10如上所定義;M代表氫原子或堿金屬原子。
正如反應(yīng)式3所示，通過使化合物(2)與硫醇(5)在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫化鈉在惰性溶劑如苯、二甲苯、THF、1，4-二噁烷和甲苯中進(jìn)行反應(yīng)使化合物(2)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物(1c)。硫醇(5)優(yōu)選按相對于化合物(2)為等摩爾至過量比例來使用。堿優(yōu)選按相對于化合物(2)為等摩爾至稍過量比例使用。在該反應(yīng)中，對于硫醇(5)，也可使用1-30%堿金屬鹽水溶液。反應(yīng)可在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約1-30小時。
其中R1、R2、R4a、R5a、R9和R10如上所定義。
正如反應(yīng)式4所示，通過用含硫試劑如Lawesson's試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷乙烷-2，4-二硫化物]和五硫化二磷處理化合物(1d)使本發(fā)明的化合物(1d)轉(zhuǎn)化為化合物(1e)。反應(yīng)可使用相對于化合物(1d)為一當(dāng)量的含硫試劑在惰性溶劑如苯、甲苯、二甲苯和乙腈在溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約5-30小時。
正如反應(yīng)式4′所示，通過用至少二當(dāng)量的含硫試劑處理化合物(1d)使本發(fā)明的化合物(1d)轉(zhuǎn)化為化合物(1f)。反應(yīng)溶劑和反應(yīng)條件類似于反應(yīng)式4的反應(yīng)中所用的。
在反應(yīng)式4和4′中的化合物(1d)、(1e)和(1f)可以以互變異構(gòu)體(1d′)、(1e′)和(1f′)存在，當(dāng)然它們也包括在本發(fā)明化合物的范圍之內(nèi)。
其中R1、R2、R4a、R5a、R9和R10如上所定義;R6b代表低級烷基、環(huán)烷基、在苯基環(huán)上任選具有鹵原子作為取代基的苯基(低級)烷基、低級烷氧羰基(低級)烷基、羧基(低級)烷基或低級鏈烯基;X代表鹵原子。
正如反應(yīng)式5所示，通過使化合物(1f)和(1f′)與化合物(6)在堿如吡啶、可力丁、二甲基吡啶、三乙胺和N，N-二乙基苯胺存在下，在惰性溶劑如苯、甲苯、二甲苯、THF和1，4-二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)使化合物(1f)和(1f′)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物(1g)?；衔?6)優(yōu)選按相對于化合物(1f)為等摩爾至稍過量比例使用。反應(yīng)可在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約1-20小時。
其中R1、R2、R4a、R9和R10如上所定義;R5b與R4a相同;Y代表鹵原子。
在反應(yīng)式6中，2-氨基二苯甲酮衍生物(7)和芐腈衍生物(8)的縮合反應(yīng)在強(qiáng)堿如氫化鈉、氫化鉀和氨基化鈉存在下，在惰性溶劑如THF、1，2-二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約0.5-5小時。芐腈衍生物(8)優(yōu)選按相對于2-氨基二苯甲酮衍生物(7)為大約等摩爾比例使用。強(qiáng)堿優(yōu)選按相對于2-氨基二苯甲酮衍生物(7)為等摩爾至稍過量比例使用。
化合物(9)的一鹵化反應(yīng)可使用鹵化劑如N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)和溴在催化劑如過氧化苯甲酰、α，α′-偶氮雙異丁腈(AIBN)存在下在惰性溶劑如苯和四氯化碳中進(jìn)行。鹵化劑的用量相對于化合物(9)一般為一當(dāng)量至稍過量。反應(yīng)在大約50℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行2-20小時。
通過使產(chǎn)物一鹵化物(10)與亞磷酸三烷基酯(11)反應(yīng)可得到目的化合物(1h)。反應(yīng)優(yōu)選不使用任何溶劑，盡管反應(yīng)可在惰性溶劑如低級醇例如甲醇和乙醇、芳烴如苯、甲苯和二甲苯以及DMF中進(jìn)行。每摩爾一鹵化物(10)使用大約等摩爾至5摩爾的亞磷酸三烷基酯。反應(yīng)一般在100-180℃下進(jìn)行大約0.5-3小時，反應(yīng)條件隨一鹵化物(10)而變化。
其中R1、R2、R3、R4a、R5a、R9和R10如上所定義。
按照反應(yīng)式7所示的方法，通過使化合物(1i)與鹵化鋰如溴化鋰、氯化鉀和碘化鉀反應(yīng)接著用無機(jī)酸如鹽酸和硫酸的水溶液處理反應(yīng)混合物可得到部分水解的目的化合物(1j)。反應(yīng)可在每摩爾化合物(1i)使用至少5摩爾量的鹵化鋰下在惰性溶劑如乙腈和DMF中在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行5-24小時。
在反應(yīng)式1-3中的起始化合物(2)可用例如未審查的日本公開專利151199/1986中所述的方法制備。
其中R1、R2、R4a、R5a、R6b、R9、R10和X如上所定義。
正如反應(yīng)式8所示，通過使化合物(1d)或(1d′)與化合物(6)在堿如金屬鈉、金屬鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉和乙醇鈉存在下在惰性溶劑如甲醇和丙醇中進(jìn)行反應(yīng)使化合物(1d)和(1d′)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物(1k)?；衔?6)優(yōu)選按相對于起始化合物為等摩爾至稍過量比例使用。堿的用量相對于起始化合物優(yōu)選為大約一當(dāng)量。反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約1-24小時。在某些情況下得到副產(chǎn)物化合物(12)。
其中R1、R2、R4a、R5a、R9和R10如上所定義。
按反應(yīng)式9所示的方法可得到化合物(1d)和(1d′)。更具體地，通過水解化合物(2)或用氨處理化合物(13)，然后使產(chǎn)物化合物(14)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)可得到目的化合物。
化合物(2)的水解反應(yīng)可在堿催化劑如氫氧化鈉和氫氧化鉀的存在下使用大約10-30%過氧化氯水溶液不使用溶劑或在惰性溶劑如THF、甲醇和1，4-二噁烷中進(jìn)行。每摩爾化合物(2)一般使用等摩爾比例至大約10摩爾的過氧化氫。堿催化劑一般按相對于化合物(2)為等摩爾至稍過量比例使用。反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約2-20小時。
另一方面，通過用氨處理使化合物(13)轉(zhuǎn)化為化合物(14)的反應(yīng)可通過使化合物(13)和過量的氨水置于惰性溶劑如甲醇、乙醇和THF中在0℃至室溫下進(jìn)行大約0.5-10小時。
上述反應(yīng)之一所得的化合物(14)的環(huán)化反應(yīng)可使用大約1-6N堿水溶液如氫氧化鈉和氫氧化鉀在惰性溶劑如低級醇和1，4-二噁烷中進(jìn)行。堿水溶液優(yōu)選按相對于化合物(14)為等摩爾至稍過量比例使用。反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行大約1-10小時。
上述反應(yīng)中的化合物(13)可按未審查的日本公開專利9670/1994中所述的方法制備。
在上述的每一方法中的目的化合物可用常規(guī)的分離方法很容易地分離和純化。這些方法包括吸附色譜法，制備性薄層色譜法、重結(jié)晶、溶劑萃取等。
使用合適的可藥用的載體，本發(fā)明的化合物可被制成可用的藥物組合物。有用的可藥用的載體包括各種常規(guī)稀釋劑或賦形劑如填料、增容劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等，并且按照所需單位劑型選擇性地使用上述載體。
根據(jù)醫(yī)療目的，上述藥物組合物可提供各種單位劑型。典型的實例是片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、粒劑、膠囊劑、栓劑、注射液(溶液、懸浮液等)和滴眼劑。
可使用下列物料作為可藥用載體制成片模，這些物料是賦形劑如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)果纖維素、硅酸、磷酸鉀等;粘合劑如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖漿、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖、碳酸氫鈉、碳酸鈣等;表面活性劑如聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酸等;崩解抑制劑如蔗糖、硬脂精、可可脂、氫化油等;吸附促進(jìn)劑如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等;濕潤劑如甘油、淀粉等;吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠態(tài)二氧化硅等;潤滑劑如純的滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等。另外，如果必要的話，所述片劑可被包衣得到糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸包衣片劑、薄膜包衣片劑等，或加工成雙層或多層片劑。
在丸劑的制備中，可使用下列各種成份作為可藥用載體賦形劑如葡萄糖、乳、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石粉等;粘合劑如阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等;崩解劑如昆布多糖、淀粉等。
可使用下列成份作為載體制備栓劑聚乙二醇、可可脂、高級醇或其酯、明膠、半合成的甘油酯等。
按常規(guī)方法通過使本發(fā)明的化合物與上述各種可藥用載體混合。然后將所得組合物裝入硬明膠明囊殼、軟膠囊殼等中可制得膠囊劑。
當(dāng)本發(fā)明的化合物以可注射的形式如溶液、乳液或懸浮液提供時，制劑優(yōu)選被滅菌并使其與血液等滲。可使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、聚氧異十八烷醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯等作為稀釋劑用于制劑中。在此操作中，可將足夠量的氯化鈉、葡萄糖或甘油加到組合物中得到等滲溶液。還可加入常規(guī)加溶劑、緩沖劑、局部麻醉劑等。
按常規(guī)方法使用無菌蒸餾水作為載體、磷酸二氫鈉和/或磷酸-氫鈉作為緩沖劑、氯化鈉等作為等滲劑以及氯化苯甲烴銨、氯丁醇等作為抗微生物劑可制得滴眼劑。
另外，著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、增甜劑或其他藥理活性物質(zhì)可任選加到上述各種劑型的組合物中。
對本發(fā)明的藥物組合物的給藥方法沒有特別限制。因而，合適的方法根據(jù)具體的劑型、病人的年齡、性別和其他特征，疾病的嚴(yán)重程度和其他狀況而定。例如，所述的片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、粒劑和膠囊劑可通過口服途徑給藥。注射液可單獨或與葡萄糖、氨基酸混合或采用常規(guī)輸注通過靜脈內(nèi)途徑給藥。如果必要的話，注射液可通過肌內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下或直腸內(nèi)途徑單獨給藥。栓劑可直腸內(nèi)給藥，滴眼劑可滴入眼中。
在藥物組合物中本發(fā)明的式(1)化合物的比例不是關(guān)鍵，可在較大范圍內(nèi)自由選擇。一般優(yōu)選化合物的量為大約1-70%(重量)的最終組合物。藥物組合物的劑量可根據(jù)所選的給藥方式、病人的年齡、性別和其他特征、疾病的嚴(yán)重程度和其他狀況來選擇。作為活性成份的本發(fā)明化合物的劑量優(yōu)選為大約0.05-100mg/kg體重/天，該劑量可分為1-4個單劑量給藥。對于滴眼制劑，活性成份的日劑量優(yōu)選從大約0.3-2μm范圍內(nèi)選擇，滴眼劑一般一天施用一次。
實施本發(fā)明的最好方法下面給出的本發(fā)明化合物的制備實施例和藥理試驗實施例更進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實施例14-(4-甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備(方法1)將15.7g氨基苯甲腈溶于50ml吡啶中，該溶液在冰冷卻并攪拌下，滴加入40.7g4-[(二乙氧基磷?；?甲基]苯甲酰氯的50ml無水二氯甲烷溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌12小時后，用200ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用稀鹽酸洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并在減壓下蒸除溶劑。殘余物經(jīng)氯仿-正己烷重結(jié)晶得到25.9g4-[N-(2-氰基苯基)氨基甲酰基]芐基膦酸二乙酯，為無色晶體。
(方法2)將方法1得到的3.7g4-[N-(2-氰基苯基)氨基甲?；鵠芐基膦酸二乙酯晶體和0.8g對甲苯磺酸-水合物懸浮于100ml甲醇中并在70℃下加熱攪拌10小時，反應(yīng)完成后，減壓下蒸除溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿)。然后將所得粗晶體經(jīng)二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶得到1.9g無色晶體的目的化合物。表1列出所得化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例2-10按實施例1的同樣方法，制備表1中列出的化合物。表1還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例11和124-(6-溴-4-甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二異丙酯和4-(6-溴-4-羥基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二異丙酯的制備按實施例1的同樣方法進(jìn)行反應(yīng)，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝40∶1)，從前餾分得到4-甲氧基喹唑啉，從后餾分得到4-羥基喹唑啉。表1還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例13-20按實施例11和12的同樣方法，制備了表1中列出的化合物。表1還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。表2列出了一些化合物的1H-NMR分析結(jié)果。
實施例214-(4-甲基氨基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二酯的制備將3.7g4-[N-(2-氰基苯基)氨基甲?；鵠芐基膦酸二乙酯和10ml40%甲胺水溶液溶于50mlTHF中并在70℃下加熱回流30小時。反應(yīng)完成后，減壓下蒸除溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝100∶1)，所得的粗晶體經(jīng)氯仿-正己烷重結(jié)晶得到1.0g無色晶體的目的化合物。表1還列出了所得化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例22-35按實施例21的同樣方法，制備了表1中列出的化合物。表1還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。表2列出了一些化合物的1H-NMR分析結(jié)果。
實施例364-(6-溴-4-乙硫基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將4.5g4-[N-(4-溴-2-氰基苯基)氨基甲?；鵠芐基膦酸二乙酯(按與實施例1方法1相同的方法制得)，50ml乙硫醇和0.4g氫氧化鈉加到50mlTHF中，并在氮氣氛60℃下攪拌加熱30小時。加入100ml1N氫氧化鈉水溶液后，用氯仿萃取反應(yīng)混合物。用水洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿)，所得的粗晶體經(jīng)氯仿-正己烷重結(jié)晶得到0.8g無色晶體的目的化合物。表1列出了該化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例37-38按實施例36的同樣方法，制備了表1中列出的化合物。表1還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例394-(4-苯基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將7.9g2-氨基二苯甲酮、4.7g4-甲基芐腈和2.0g60%氫化鈉懸浮于40mlTHF中，并在60℃下攪拌加熱2小時。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集沉淀，得到5.7g粗產(chǎn)物2-(4-甲基苯基)-4-苯基喹唑啉。然后將4.4g所得的化合物、2，7gNBS和0.2g過氧化苯甲酰懸浮于50ml四氯化碳中并加熱回流2小時。使反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入20ml乙醚。過濾分離沉淀出的晶體。減壓下濃縮濾液。殘余物經(jīng)氯仿-正己烷重結(jié)晶得到1.9g無色針狀的2-(4-溴甲基苯基)-4-苯基喹唑啉。然后將1.9g所得的晶體懸浮于10ml亞磷酸三乙酯并在130℃下攪拌加熱2小時，反應(yīng)完成后，減壓下蒸除過量的亞磷酸三乙酯，殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿∶正己烷＝1∶1)并經(jīng)乙醚-正己烷重結(jié)晶得到0.2g無色針狀的目的化合物。表1列出了該化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例40-42按實施例39的同樣方法，制備了表1中列出的化合物。表1還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例434-(6-溴-4-甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸乙酯的制備將0.9g實施例13所得的化合物和0.9g溴化鋰懸浮于30ml無水乙腈中，并加熱回流20小時。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集沉淀，用乙腈洗滌兩次，加到10ml3N鹽酸中。然后在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入10ml蒸餾水，過濾收集沉淀出的晶體，用水洗滌，得到0.1g無色晶體的目的化合物。表1列出了該化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例44-50按實施例43的同樣方法，制備了表1中列出的化合物。表1還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。表2列出了一些化合物的1H-NMR分析結(jié)果。
實施例514-(6-溴-4-巰基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將10g實施例14所得的化合物和4.5g路易斯試劑懸浮于80ml甲苯中，加熱回流1小時。反應(yīng)完成后，減壓下蒸除溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝30∶1)并經(jīng)氯仿-正己烷重結(jié)晶得到7.6g淺黃色晶體的目的化合物。表1列出了所得化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例524-(6-溴-4-巰基喹唑啉-2-基)芐基(硫代)膦酸二乙酯的制備將3.0g實施例14所得的化合物和3.0g路易斯試劑懸浮于20ml甲苯中，并加熱回流2小時。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿)，并經(jīng)氯仿-正己烷重結(jié)晶得到2.2g黃色晶體的目的化合物(熔點196-199℃)。
實施例534-(6-溴-4-甲硫基喹唑啉-2-基)芐基(硫代)膦酸二乙酯的制備將0.60g實施例52所得的化合物溶于10mlTHF中，然后在室溫攪拌下向其中依次加入0.2ml三乙胺和0.1ml甲基碘。在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。加入30ml水后，用氯仿萃取反應(yīng)混合物。用水洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿∶正己烷＝2∶1)并經(jīng)乙醚-正己烷重結(jié)晶得到0.43g黃色晶體的目的化合物(熔點126-127℃)。
實施例54-61按實施例11和12的同樣方法，制備了表3中列出的化合物。表3還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
表2列出了實施例57所得化合物的1H-NMR分析結(jié)果。
實施例624-(7-氟-4-羥基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將10g2-氨基-5-氟苯甲酸溶于100ml二氯甲烷和100ml吡啶中，在冰冷卻攪拌下滴加入36g4-[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯甲酰氯的50ml二氯甲烷和20mlDMF溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌20小時。反應(yīng)完成后，用300ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并依次用稀鹽酸和飽和的碳酸氫鈉稀釋反應(yīng)混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并在減壓下蒸除溶劑。殘余物經(jīng)二氯甲烷-乙醚-正己烷重結(jié)晶得到17.6g無色晶體的4-(7-氟-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯。
然后將14.3g所得的晶體溶于100ml乙醇中，向其中加入50ml25%氨水，并在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑得到含有4-[N-(2-氨基甲?；?5-氟苯基)氨基甲酰基]芐基膦酸二乙酯的殘余物，為無色粉末。
將殘余物溶于100ml乙醇中，向其中加入50ml2N氫氧化鈉水溶液，并在室溫下攪拌15小時。用300ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。用稀鹽酸洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘余物經(jīng)二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶得到9.8g無色晶體的目的化合物。表3列出了所得化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例63-69按實施例62的同樣方法，制備了表3中列出的化合物。表3還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例704-(4-芐氧基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯的制備將4.32g實施例20所得的化合物溶于50ml無水甲醇中。在室溫下向其中依次加入0.25g金屬鈉和1.71g芐基溴，并在40℃下攪拌17小時。用200ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用稀鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)層并在減壓下蒸除溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化，前餾分經(jīng)二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶得到0.2g無色晶體的目的化合物。
從后餾分中得到副產(chǎn)物4-(3-芐基-6，7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯。表3列出了所得化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。
實施例71-81按實施例70的同樣方法，制備了表3中列出的化合物。表3還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點)。




表2
表2(續(xù))


本發(fā)明化合物的制劑實施例描述如下。
制劑實施例1片劑的制備按照下列配方，使用實施例58所得的化合物作為活性成份，制得每片含有250mg活性成份的片劑(1000片)。
成份量(g)實施例58的化合物250乳糖(日本藥典產(chǎn)品:JP)33.5玉米淀粉(JP)16.5羧甲基纖維素鈣(JP)12.5甲基纖維素(JP)6.0硬脂酸鎂(JP)1.5總計320.0按照上述配方，使實施例58的化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纖維素鈣充分混合并使用甲基纖維素水溶液制粒。將粒狀混合物通過24目篩，過篩的顆粒與硬脂酸鎂混合，然后壓制成片。
制劑實施例2膠囊劑的制備按照下列配方，使用實施例19所得的化合物作為活性成份，制得各含有250mg活性成份的硬明膠膠囊劑(1000單位)。
成份量(g)實施例19的化合物250結(jié)晶纖維素(JP)30玉米淀粉(JP)17滑石粉(JP)2硬脂酸鎂(JP)1總計300按照上述配方，將各成份磨成細(xì)粉，然后將所得的粉末混合得到均勻的組合物。將該組合物裝入用于口服的合適大小的明膠膠囊殼中，得到目的膠囊劑。
制劑實施例3粒劑的制備按照下列配方，使用實施例73所得的化合物作為活性成份，制得每一克含有500mg活性成份的粒劑(1000g)成份量(g)實施例73的化合物500結(jié)晶纖維素(JP)100玉米淀粉(JP)250乳糖(JP)100羧甲基纖維素鈣(JP)40羥丙基甲基纖維素(JP)10總計1000
按照上述配方，將實施例73的化合物、乳糖、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈣充分混合，并與羥丙基甲基纖維素水溶液捏合。使用擠出成粒機(jī)使所得組合物制粒，并在50℃下干燥2小時。得到目的粒劑。
藥理試驗實施例1按照Kuroda等人的方法[Biochem.Biophys.Acta.，489.119(1977)]，用三硝基甲苯誘導(dǎo)高脂血癥的大鼠測定本發(fā)明化合物對高脂血癥的預(yù)防和治療效果。
使用6-7周齡雄性Wistar大鼠，每組5只(試驗組)，通過尾靜脈給入300mg/kg三硝基甲苯(TritonWR1339)的生理鹽水溶液，同時，口服100mg/kg懸浮于0.5%CMC-Na溶液中的試驗化合物。作為對照組，每組5只施用三硝基甲苯鼠僅口服0.5%CMC-Na水溶液。
施用三硝基甲苯二十四小時后，從大鼠中取出血，用甘油三酸酯G-TestWako(WakoPureChemicalIndustries，Ltd.的產(chǎn)品)測定血漿中的總甘油三酯。使用對照組的所測值作為參照值，按下面給出的公式計算試驗組的血漿中的總甘油三酯的減少比例(%)。在施用三硝基甲苯前至完成抽出血樣的整個過程中使試驗大鼠禁食，但允許自由飲水。
減少比例(%)＝[1- ((試驗組值))/((對照組值)) ]×100表5列出了試驗結(jié)果。
表5

工業(yè)實用性本發(fā)明提供了新的膦酸二酯衍生物，它們可用作高脂血癥、高血壓、糖尿病等的治療劑。
權(quán)利要求
1.式(1)的膦酸二酯衍生物 其中A代表氧原子或硫原子；R1、R2、R9和R10可相同或不同且它們各自代表氫原子、低級烷氧基、硝基、低級烷基、鹵代低級烷基或鹵原子；R3代表苯基、-B-R6[其中B代表氧原子或硫原子，R6代表氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、在苯基環(huán)上任選具有鹵原子作為取代基的苯基(低級)烷基、苯氧基(低級)烷基、低級烷氧羰基(低級)烷基、羧基(低級)烷基或低級鏈烯基]、或-NR7R8(其中R7和R8可相同或不同且它們各自代表氫原子、低級烷基、氨基或環(huán)烷基，或者R7和R8結(jié)合在一起代表低級亞烷基)；R4和R5可相同或不同且它們各自代表氫原子或低級烷基。
2.式(1′)的膦酸二酯衍生物 其中A′代表氧原子或硫原子，R1′代表氫原子、低級烷氧基、硝基或鹵原子;R2′代表氫原子、低級烷氧基、低級烷基、鹵代低級烷基或鹵原子;R3′代表苯基、-O-R6[其中R6代表氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、在苯基環(huán)上任選具有鹵原子作為取代基的苯基(低級)烷基、苯氧基(低級)烷基、低級烷氧羰基(低級)烷基、羧基(低級)烷基或低級鏈烯基]、-S-R6′(其中R6′代表氫原子、低級烷基或苯基)或-NR7R8(其中R7和R8可相同或不同且它們各自代表氫原子、低級烷基、氨基或環(huán)烷基，或者R7和R8結(jié)合在一起代表低級亞烷基);R4′代表低級烷基;R5′代表氫原子或低級烷基;R9′代表氫原子或鹵原子;R10′代表氫原子或低級烷氧基。
3.權(quán)利要求2的式1′表示的膦酸二酯衍生物，其中R1′和R2′各自代表低級烷氧基;R3′代表-O-R6，其中R6代表氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、在苯基環(huán)上任選具有鹵原子作為取代基的苯基(低級)烷基、苯氧基(低級)烷基、低級烷氧羰基(低級)烷基、羧基(低級)烷基或低級鏈烯基;A′代表氧;R4′和R5′各自代表低級烷基。
4.權(quán)利要求2的式1′表示的膦酸二酯衍生物，其中R9′和R10′各自代表氫原子;R3′代表羥基、低級烷氧基、苯基(低級)烷氧基或低級鏈烯氧基。
5.權(quán)利要求4的膦酸二酯衍生物，它們選自下列化合物(1).4-(4-羥基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯;(2).4-(4-羥基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二異丙酯;(3).4-(4，6，7-三甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯;(4).4-(4，6，7-三甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二異丙酯;(5).4-(4-芐氧基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯以及(6).4-(4-烯丙氧基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯。
6.權(quán)利要求5的膦酸二酯衍生物，它是4-(4，6，7-三甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯或4-(4，6，7-三甲氧基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二異丙酯。
7.一種抗高脂血癥的組合物，它包含有權(quán)利要求1-6中任一項所述的膦酸二乙酯衍生物作為活性成份。
8.一種治療高脂血癥的方法，它包括給病人施用藥理有效量的權(quán)利要求7所述的抗高脂血癥組合物。
9.權(quán)利要求1-6中任一項所述的膦酸二乙酯衍生物用于制備抗高脂血癥組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了下面通式(1)的膦酸二酯衍生物其中各取代基定義見說明書。本發(fā)明的衍生物用作高脂血癥、高血壓、糖尿病等的治療劑。
文檔編號C07F9/6558GK1112365SQ9419051
公開日1995年11月22日 申請日期1994年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月17日
發(fā)明者黑木保久, 宮田一義, 中村靜夫, 近藤光由, 巖本武史, 奈波智惠子, 津田可彥, 井上泰秀, 金矢淳, 佐藤圭吾 申請人:株式會社大塚制藥工場