專利名稱：用二環(huán)中間體的核苷類似物立體選擇合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種立體選擇制備核苷類似物及衍生物的方法。本發(fā)明尤其涉及主要是以順式異構(gòu)體構(gòu)型的核苷類似物及衍生物的制備方法。
核苷類似物及衍生物是一類重要的治療劑，例如，許多核苷類似物已顯示對(duì)逆轉(zhuǎn)病毒(retroviruses)如人體免疫缺陷病毒(HIV)，B型肝炎病毒(HBV)及人體親T-淋巴細(xì)胞性病毒(HTLV)的抗病毒活性(PCT公開(kāi)WO89/04662及歐洲專利公開(kāi)0349242A2)。在這種核苷類似物中已顯示抗病毒活性的有3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶(AZT)，2′，3′-二脫氧-胞嘧啶核苷(ddc)及2′-脫氧-3′-噻硫胞嘧啶核苷[(-)2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)(3TC))](歐洲專利公開(kāi)0382526A2)。
大部分核苷類似物及衍生物含有至少二個(gè)手性中心(chiral centers)(式(A)中以＊顯示)。且每一異構(gòu)體都能以二對(duì)旋光異構(gòu)體(對(duì)映體(即二個(gè)順-構(gòu)型和二個(gè)反-構(gòu)型))存在。不過(guò)，通常順-異構(gòu)體顯示有用的生物效能。
嘌呤或嘧啶堿基許多已知生產(chǎn)核苷類似物及衍生物的方法依靠普通的糖基化作用(glycosylation)步驟把糖加到嘌呤或嘧啶堿基。這些手續(xù)不外制出順-及反-異構(gòu)體的非對(duì)映的混合物，需要冗長(zhǎng)的分離作業(yè)，結(jié)果得到所需的具生物活性的順一核苷類似物的量較低。設(shè)計(jì)僅產(chǎn)出順一核苷的各改良糖基化作用方法都需最好在糖的2′-位置加入一個(gè)芳基或?；娜〈?。因?yàn)檫@2′-取代基只在控制順一核苷合成的一個(gè)構(gòu)型(當(dāng)2′-取代基對(duì)4′-取代基是反一時(shí))時(shí)有用。引入取代基到正確構(gòu)型需要繁復(fù)步驟。這2′-取代基在糖基化作用后必須去掉，又需更多步驟(L.Wilson和D.Liotta.“Ageneralmethodfor controllingstereochemistryinthesynthesisof2′-de-oxyribosenucleoside”，TetrahedronLett.31，pp，1815-1818(1990).)因此，一項(xiàng)普遍而經(jīng)濟(jì)上吸引人的生物活性的順一核苷類似物的立體選擇合成就成為一項(xiàng)重要的目標(biāo)了。
本發(fā)明的方法具有的優(yōu)點(diǎn)以較少步驟制成順一核苷類似物及衍生物。使用價(jià)廉可獲的起始材料并避免繁復(fù)的保護(hù)及去護(hù)步驟，另外，本發(fā)明的方法還可有良好的順一核苷類似物及衍生物產(chǎn)出。
本發(fā)明尋求提供一種以生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的順-核苷類似物與衍生物及其在藥物上可被接受的鹽類及酯類為主的改良方法。
其中X是S，或O;
Y為S，CH2，O或CH(R);其中R為疊氮或鹵素;
及R2為嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物。
本發(fā)明方法包含以下各步驟步驟一用溫和脫水劑與結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)化合物作用;
(Ⅳ)步驟二將所要已經(jīng)過(guò)甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘌呤或嘧啶堿基(R2)或其類似物或衍生物與一具有(Ⅲ)式結(jié)構(gòu)的新的二環(huán)中間體偶合。
其中X與Y之定義如上述，Z為S或O，偶合使用一適宜的路易斯酸在適宜的溶劑(a)中達(dá)成;產(chǎn)出式(Ⅱ)的2-羧基或硫羧基核苷中間體。
(Ⅱ)及步驟三用適宜的還原試劑在適宜的溶劑(b)中將中間體(Ⅲ)還原成式(Ⅰ)化合物。
流程1描述該優(yōu)選的方法是應(yīng)用于通常的任一核苷類似物或衍生物，尤其是1，3-氧硫戌環(huán)，1，3-二氧戌環(huán)，1，3-二硫戌環(huán)，3′-疊氮-3′-脫氧基或2′，3′-二脫氧核苷類似物。
流程1
其中X為S，或O;
Y為S，CH2，O或CH(R);其中R是疊氮或鹵素;
Z為O或S;及R2為嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物。
本發(fā)明的新方法最優(yōu)選用式(Ⅱ)的化合物進(jìn)行，其中X為O，Y為S及Z為O。
達(dá)成流程1所示各步驟可簡(jiǎn)述如下步驟一可依任一已知方法制備出式(Ⅳ)的糖衍生物的2-羧基或硫羧基酸(例如，隨本文參考之PCT公開(kāi)WO92/20669)。該二環(huán)中間體(Ⅲ)是用式(Ⅳ)的糖衍生物在適宜的溫和脫水劑存在下反應(yīng)而得。較優(yōu)選的溫和脫水劑是三甲基原甲酸酯。
步驟二先經(jīng)甲硅烷基化或就地甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物再與新的二環(huán)中間體(Ⅲ)在有路易斯酸，如碘代三甲基硅烷(TMSI)或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)的存在下偶合，得一種式(Ⅱ)的核苷類似物的2-羧酸或硫代羧酸，以順式構(gòu)型為主。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2優(yōu)選是嘧啶堿基或其類似物或其衍生物。
在更佳的實(shí)施方案中，為嘧啶堿基或其類似物或衍生物的R2由含氟胞嘧啶(fluorocystosine);胞嘧啶(cytosine)及尿嘧啶(uracil)的基團(tuán)組中選出。用于嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物偶合的優(yōu)選路易斯酸包括碘代三甲基硅烷(TMSI);t-丁基-二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMSOTf);及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。
優(yōu)選的用于嘧啶堿基與二環(huán)中間體(Ⅱ)偶合的路易斯酸有t-丁基-二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMSOTf);及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。
優(yōu)選的用于偶合嘌呤或嘧啶堿基及其類似物或衍生物的溶劑至少含有一個(gè)經(jīng)鹵化的有機(jī)溶劑，最好的是二氯甲烷。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2基已先與選自含六甲基二硅氮烷;及以三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的甲硅烷化劑的甲硅烷化或經(jīng)用選自含有三甲基硅烷三基氟甲磺酸酯及t-丁基-二甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMSOTf)的甲硅烷劑就地甲硅烷化。
步驟三式(Ⅱ)的核苷類似物的順-2-羧或硫代羧酸可用適當(dāng)?shù)倪€原劑在適宜的溶劑中還原以得式(Ⅰ)的最終化合物?？晒裼玫氖沁@最后還原一步的產(chǎn)率可予改進(jìn)，起始用本技術(shù)領(lǐng)域已知方法轉(zhuǎn)化式(Ⅱ)化合物為酯，如乙酯，再用適宜還原試劑依上述說(shuō)明還原。
優(yōu)選的還原劑包括硼氫化鈉;三乙基硼氫化鋰;氫化鋰鋁;甲硼烷;及一種甲硼烷-甲基硫醚(borane-methyl sul-fide)與三甲基硼酸酯的混合物。
優(yōu)選的溶劑含有至少獨(dú)立選自下列溶劑中的一種甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醚及二氯甲烷。
流程1a顯示流程1方法在合成順-2-羥甲基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)外消旋混合物的應(yīng)用，雖然這種方法顯示系用特定試劑及起始材料，但普通技術(shù)人員知道用適宜的類似試劑及起始原料制出類似化合物。
流程Ⅰa
流程Ⅰa各步驟可簡(jiǎn)述如下
步驟一式(Ⅳa)的反-5-羥基-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸可用已知方法取得，該化合物反-5-羥基-1，3-氧硫戊環(huán)-2-羧酸(Ⅳa)在回流狀態(tài)下與三甲基原甲酸酯作用，產(chǎn)生新的二環(huán)中間體(Ⅲa)，2，7-二氧雜-3-氧代-5-硫代二環(huán)[2，2，1]庚烷。
步驟二新二環(huán)中間體，式(Ⅲa)2，7-二氧雜-3-氧代-5-硫代-二環(huán)[2.2.1]庚烷，是先經(jīng)與如六甲基二硅氮烷的路易斯酸甲硅烷化的5-氟胞嘧啶作用，或與如TM-SOTf路易斯酸在適宜的溶劑如含2，6-二甲基吡啶的二氯甲烷中就地甲硅烷化。再加入優(yōu)選是TMSI或TMSOTf的路易斯酸，得式(Ⅱa)的核苷類似物順-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3氧硫戌環(huán)-2-羧酸。具高度非對(duì)映性，順一反比率高。
步驟三a式(Ⅱa)的順一核苷類似物順-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸再用適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化劑如CsF及碘乙烷在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中處理得結(jié)構(gòu)式(Ⅱb)的酯順-乙基-5-(5′-氟-胞嘧啶-1′-基)-1，3-惡硫戌環(huán)-2-羧酸酯。
優(yōu)選的轉(zhuǎn)化劑是CsF與碘乙烷的混合物。
優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺。
步驟三b式(Ⅲb)的順一核苷類似物的乙酯順-乙基-5-(5′-氟-胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸酯再用適當(dāng)?shù)倪€原劑如硼氫化鈉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾羞€原得式(Ⅰa)結(jié)構(gòu)的最終化合物順-2-羥甲基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)。
用本發(fā)明方法合成的式(Ⅰ)核苷類似物優(yōu)選包括1，3-氧硫戌環(huán)，1，3-二氧戊環(huán)，1，3-二硫戊環(huán)或用下列任一或組合方法改性2′，3′-二脫氧類似物堿改性如加添取代基(如5-氟胞嘧啶)或用(電子)等排的(isosteric)基團(tuán)(如7-脫氮腺嘌呤)替代一個(gè)基團(tuán);糖改性，如用包括鹵素，疊氮或氫(如2′，3′-二脫氧核苷)的任一取代基取代C-2′及C-3′的羥基;修改糖在N-1位連接點(diǎn)到例如N-3或C-6位及通常N-9位的嘌呤到例如N-7;修改糖基連結(jié)的構(gòu)型(如順或反構(gòu)型)。
嘌呤或嘧啶堿基一詞意為可在天然存在的核苷內(nèi)發(fā)現(xiàn)的堿。堿的類似物是在結(jié)構(gòu)(原子種類與其排列)上依照天然存在堿基但可能具有多出或缺少某種天然存在的堿基的功能性質(zhì)，此種類似物包括用氮原子置換CH部分(如5-氮雜胞嘧啶的5-氮雜嘧啶)或用CH部分換置氮原子(如7-脫氮雜鳥(niǎo)嘌呤或7-脫氮雜腺嘌呤的7-脫氮雜嘌呤類)或二者(如7-脫氮雜，8-氮雜嘌呤)所衍生的。此類堿基或類似物的衍生物意指其環(huán)取代基是為現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)取代等例如鹵素、羥基、氨基、C1-6烷基組合，除去或改性，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)此等嘌呤或嘧啶堿基、類似物及衍生物都很熟悉，請(qǐng)參閱M.J.Robins，“Chemistry of naturally occuring pyrimidine nucleoside and analogues”，Nucleosides Analogues，(R.T.Walker et al.，Eds.)Plenum Press，pp165-192(1979)and in Nasr et al.，Antiviral Res.，14pp 125-148(1990).
用于促進(jìn)式(Ⅲ)的中間體與事先甲硅烷化(或就地甲硅烷化)的嘌呤或嘧啶堿基或其類似物，偶合的路易斯酸具有通式(Ⅴ)
(Ⅴ)其中R3，R4與R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán);氫，C1-20烷基(如甲基、乙基、t-丁基)，任意經(jīng)鹵素(F，Cl，Br，I)，C1-20烷氧基(如甲氧基)或C6-20芳氧基(如苯氧基)取代的;C7-20芳烷基(如苯甲基)，任意經(jīng)鹵素，C1-20烷基或C1-20烷氧基(如對(duì)-甲氧苯甲基)取代過(guò)的;C6-20芳基(如苯基)，任意經(jīng)鹵素，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代過(guò)的;三烷基甲硅烷基;及鹵素(F，Cl，Br，I);及R6選自由鹵素(F，Cl，Br，I);任意由鹵素取代的C1-20磺酯酸(如三氟甲烷磺酸酯);任意被鹵素取代的C1-20烷基酯(如三氟醋酸酯);多元鹵化物(如三碘化物);通式(R3)(R4)(R5)Si結(jié)構(gòu)的三取代的甲硅烷基團(tuán)(其中R3，R4與R5之定義如上述);飽和或不飽和的亞硒酰C6-12芳基;取代或未取代的C6-20芳基亞磺酰基(arylsulfenyl);取代或未取代的C1-20烷氧烷基;及三烷基甲硅氧基所組成的基團(tuán)。
優(yōu)選的R3，R4與R5基團(tuán)是獨(dú)立的甲基或碘。最優(yōu)選的R3，R4與R5基團(tuán)是甲基，優(yōu)選的R6基團(tuán)為碘、氯、溴及次磺酸酯，最好的R6基團(tuán)為碘或三氟甲磺酸酸酯。
路易斯酸最宜選自由碘代三甲基甲硅烷(TMSI);t-丁基-二甲基硅基三氟甲磺酸酯(TBMOSTf)及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)組成的基團(tuán)。
藥物上可接受的鹽或酯意為任何式(Ⅰ)化合物可為藥物上可接受的鹽、酯或此酯鹽。這種制藥可接受的鹽、酯或酯之鹽也包括任何給是者給藥過(guò)程中可以產(chǎn)生(直接或間接)式(Ⅰ)的化合物或其具抗病毒活性的代謝物或殘留物之其他化合物。
普通技術(shù)人員應(yīng)知式(Ⅰ)化合物可予改性成為其藥物上可接受的衍生物，即在官能基團(tuán)堿基部R2上及糖環(huán)的C-2羥基上進(jìn)行改性。在這些官能基團(tuán)上的改性包括在本發(fā)明方法范圍之內(nèi)。但特具興趣的是將該糖環(huán)的2-羥甲基而進(jìn)行改性得到的可接受之衍生物(如酯類)。
本發(fā)明的方法所生成的具有式(Ⅰ)的優(yōu)選酯類包括其中OH已被羧基官能團(tuán)R1(CO)O-所替換的，其中R1選自氫，直鏈或支鏈烷基(如甲基，乙基，n-丙基，t-丁基，n-丁基);烷氧基烷基(如苯氧甲基);芳基(如任意被鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代苯基);經(jīng)取代的二氫吡啶基(如N-基甲二氫吡啶基)。該R1(CO)O-也可以被磺酸酯如烷基或芳烷基磺?；?如甲磺?；?;硫酸酯;氨基酸酯(如L-纈氨酰基或L-異亮氨?；?;及一、二或三磷酸酯取代。此等酯類范圍也包括由多官能團(tuán)酸如磷酸或含多于一個(gè)羧基的羧酸;例如式HOOC(CH2)qCOOH的二羧酸，(此處q為自0到10間的整數(shù))(如丁二酸)衍生的酯類。
式(Ⅰ)化合物藥物上可接受的鹽類包括衍生自藥物上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸類與堿類的化合物。適宜的酸類例子包括氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，反-丁烯二酸，順丁烯二酸，磷酸，羥基乙酸，乳酸，水楊酸，丁二酸，對(duì)甲苯磺酸，酒石酸，醋酸，檸檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺(naphtalene-2-sulfonic)酸，及苯磺酸(benzenesulfonicacids)。其他如草酸等其本身不為藥物所用，可用于制備有用的鹽中間體，供生產(chǎn)本發(fā)明化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽。
由適當(dāng)?shù)膲A類衍生的鹽包括堿金屬(如鈉)，堿土金屬(如鎂)，銨及N(R′)4(此處R′是C1-4烷基)鹽類。
以下各例顯示本發(fā)明可以實(shí)施之樣式，但不得作為解釋為本發(fā)明所有方法范圍的限制。
例一2，7-二氧雜-3-氧代-5-硫代-二環(huán)[2.2.1]庚烷
反-5-羥基-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸(200mg，1.33mmol)與三甲基原甲酸酯(15ml)的溶液在石墨浴內(nèi)以120℃加熱二小時(shí)，溶劑除去后，粗反應(yīng)混合物以硅膠色譜法提純，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫得64mg(35%)的所要產(chǎn)品;1H NMR(DMSO)δ3.33(dd，1H，J＝11.2Hz)，3.42(d，1H，J＝11Hz)，6.53(s，1H)，6.83(d，1H，J＝2Hz);13CNMR(DMSO)δ38.0，75.4，101.9，167.1.
例二順-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸
在室溫、氬氣氛下，把TMSOTf(0.164mL，0.844mmol)與2，6-二甲基吡啶(0.098mL)加到含5-氟胞嘧啶(5-flu-orocytosine)(54.4mg，0.422mmol)的二氯甲烷(1mL)中。混合物立即呈澄清。加入2，7-二氧-3-氧代-5-硫-二環(huán)[2.2.1]庚烷(例1)(56mg，0.422mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，再加入TMSI(0.06ml，0.422mmol)。將黃色溶液在室溫?cái)嚢枋r(shí)。再加2，6-二甲基吡啶(0.05mL，0.422mmol)，隨后加入甲醇(0.034mL，0.844mmol)。攪拌5分鐘后，濃縮混合物并將殘余物用乙醚/二氯甲烷研制，得到順與反比率為10∶1(99.7mg，90.6%產(chǎn)率)的偶合產(chǎn)品。此混合物再與甲醇在室溫研制可得幾近純的順式產(chǎn)品(78mg，72.7%產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(1H dd，J＝2.9，9.3)，3.53(1H，dd，J＝2.5，9.3);5.61(1H，s);6.25(m);7.69(1H，bs);7.90(1H，bs);8.28(1H，d，7.21).13C NMR(DMSO-d6)δ36.07，78.38，89.46，125.76(d，J＝32.8)，136.29(d，J＝284.9)，153.28，157.93(d，J＝18.0)171.29.
例三順-乙基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸酯
將DMF(0.5mL)中的順-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸(例二)(10mg，0.0383mmol)用CsF(8.7mg，0.057mmol)及乙基碘(5μL，0.57mmol)處理，溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，除去DMF，殘余物用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1.8mL)處理并過(guò)濾，濃縮濾出液并以醚清洗數(shù)次，得白色固體產(chǎn)品(8mg，72%產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD)δ1.13(3H，t)，3.01(1H，dd)，3.36(1H，dd)，5.43(1H，s)，6.16(1H，m)，8.30(1H，d).
例四順-2-羥甲基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)(BCH-330)
將在乙醇(0.5mL)中的順-乙基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸酯(例3)(5.5mg，0.019mmol)用硼氫化鈉(2mg，0.057mmol)在0℃處理，該起始材料并不完全溶解。在室溫內(nèi)攪拌二小時(shí)后加入甲醇(0.2mL)，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，除去溶劑，混合物以硅膠色譜上純化，以甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑，得白色固體純產(chǎn)品(4.2mg，89%產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD)δ2.97(1H，dd)，3.32(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，dd)，5.07(1H，t)，6.03(1H，m)，8.15(1H，dd).
例五順-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸
加TBDMSOTf(0.32mL，1.4mmol)到胞嘧啶(70.3mg，0.63mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.162mL，1.4mmol)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)懸液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，在此期間內(nèi)變清。在胞嘧啶溶液內(nèi)加入2，7-二氧雜-3-氧代-5-硫代-二環(huán)[2.2.1]庚烷(例1)(74mg，0.56mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，再加入TMSI(0.086mL，0.61mmol)。所得黃色清溶液在室溫?cái)嚢枋诵r(shí)，用甲醇中止。在真空除去大部分溶劑。膠狀物用乙酸乙酯與二氯甲烷研制，得白色固體。再用乙酸乙酯及二氯甲烷徹底洗滌，得產(chǎn)品(114mg，83.2%產(chǎn)率)(順/反比為27∶1)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.12(dd，1H，J＝6與12Hz)，3.51(dd，1H，J＝5與12Hz)，5.58(s，1H)，5.79(d，1H，J＝7.5Hz)，6.27-6.31(m，1H)，7.27-7.41(bd，2H)，8.02(d，1H，J＝7.5Hz).13C NMR(DMSO-d6)δ36.1，78.3，89.2，94.5，141.6，154.6，165.7，171.1.
例六順-乙基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸酯
乙基碘(iodoethane)(0.02mL，0.25mmol)在室溫加到順-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸(例5)(38mg，0.16mmol)與無(wú)水CsF(36mg，0.24mmol)的DMF(1mL)懸液內(nèi)，攪拌所得的清溶液十八小時(shí)，在真空中除去DMF得白色固體用此作柱色譜法純化(乙酸乙酯/乙烷/甲醇比為2∶2∶1)，得白色粒狀產(chǎn)品(31mg，72%產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(t，12Hz)，4.21(q，2H，7.1Hz)，5.7(s，1H)，5.79(d，1H，J＝7.5Hz)6.34(dd，1H，J＝5.1與12Hz)，7.28-7.32(bd，1H)，7.95(d，1H，J＝7.5Hz)。
例七順-2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)(BCH-189)
將硼氫化鈉(6mg，0.16mmol)在室溫加到順-乙基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸酯(例6)(15mg，0.055mmol)的甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合物的懸浮液中，所得溶液經(jīng)過(guò)二小時(shí)攪拌再在真空中除去溶劑得白色固體，將此固體通過(guò)短程的硅膠柱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)，得產(chǎn)品(12.5mg，100%產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.99(dd，1H)，3.40(dd，1H)，3.71(m，2H)，5.14(t，1H)，5.70(d，1H)，6.18(t，1H)，7.20(d，2H)，7.80(d，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ36.22，62.79，85.75，86.47，93.86，140.91，154.63，165.59.
例八順-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸
將TMSI(65μL，0.454mmol)在室溫氬氣氛下加到2，7-二氧雜-3-氧代-5-硫代-二環(huán)(2.2.1)庚烷(例1)(60mg，0.454mmol)與雙-三甲硅烷尿嘧啶(140mg，0.454mmol)的無(wú)水三氯甲烷的溶液中，攪拌所得溶液二十小時(shí)，反應(yīng)用加入1∶1的飽和硫代硫酸鈉-碳酸氫鈉溶液中止，用二氯甲烷稀釋，再攪拌此混合物10分鐘，產(chǎn)生白色懸浮液，過(guò)濾收集白色固體并真空干燥得21mg白色粉末。1H NMR分析顯示為一混合物具6∶1的所要產(chǎn)品與尿嘧啶比率，水溶性濾液用1M鹽酸酸化至pH4再以氯化鈉飽和。此一溶液用四氫呋喃萃取。合并萃取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，得73mg白色固體，1H NMR分析顯示混合物中5∶2，基于1H NMR分析，總產(chǎn)率為64%且異構(gòu)純度估計(jì)為順式異構(gòu)體≥95%。1H NMR(DMSO-D6)δ2.26(dd，1H，J＝4.9，12.3Hz)，3.49(dd，1H，J＝5.2，12.4Hz)，5.57(s，1H)，5.71(dd，1H，J＝5.2Hz)，5.57(s，1H)，5.71(dd，1H，J＝2.2，8.0HZ;[(如用D2O(J＝8，2Hz)處理此信號(hào)疊減雙重峰(doublet)]，6.29(t，1H，J＝5.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.2Hz)，11.41(bs，1H，與D2O交換)。
例九順-2-羥甲基-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)
將甲硼烷甲基-硫醚(borane-methylsulfide)加到順-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌環(huán)-2-羧酸及三甲基硼酸酯的四氫呋喃溶液中。還原作用在室溫進(jìn)行。最終產(chǎn)品依據(jù)J.L.KrausandG.Attardo，Synthesis，1991，1046一文分離得之。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)式(Ⅰ)順-核苷類似物與衍生物及其藥物上可接受的鹽類或酯類為主的方法
其中X為S，或O；Y為S，CH2，O或CH(R)；其中R為疊氮或鹵素；及R2為一嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物，所說(shuō)的方法包括步驟2)將所要的已甲硅烷化的或就地甲硅烷化的嘌呤或嘧啶堿基(R2)或其類似物或衍生物與式(Ⅲ)的新二環(huán)中間體偶合；
(Ⅲ)其中X與Y的定義如上，Z是S或O；該偶合使用適當(dāng)?shù)穆芬姿顾嵩谶m宜的溶劑(a)內(nèi)進(jìn)行；得到式(Ⅱ)的2-羧酸或硫代羧酸核苷中間體
(Ⅱ)其中X，Y，Z與R2的定義如上。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，其中R2為嘧啶堿基或其類似物或衍生物。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，其中R2為選自氟胞嘧啶，胞嘧啶及尿嘧啶基團(tuán)。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，其中X為O;Y為S;及Z為O。
5.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于，其中X為O;Y為S;及Z為O。
6.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于，其中X為O;Y為S;及Z為O。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，其中適宜溶劑(a)至少由一種鹵代有機(jī)溶劑組成。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于，其中適宜溶劑(a)為二氯甲烷。
9.按照權(quán)利要求1至8任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，其中路易斯酸用式(Ⅴ)定義
(Ⅴ)其中R3，R4與R5獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)氫、C1-20烷基(如甲基、乙基、t-丁基)，經(jīng)鹵素(F，Cl，Br，I)、C1-20烷氧基(如甲氧基)或C6-20芳氧基(如苯氧基)任意取代的;C7-20芳烷基(如苯甲基)，經(jīng)鹵素，C1-20烷基C1-20烷氧基(如對(duì)甲氧芐基)任意取代的;C6-20芳基(如苯基)，經(jīng)鹵素、C1-20烷基或C1-20烷氧基任意取代的;三烷基甲硅烷基;及鹵素(F，Cl，Br，I);及R6選自鹵素(F，Cl，Br，I);經(jīng)鹵素任意取代的C1-20磺酸酯(如三氟甲磺酸酯);經(jīng)鹵素任意取代的C1-20烷基酯(如三氟乙酯);多元鹵化物(如三碘化物);具有式(R3)(R4)(R5)Si(其中R3，R4及R5之定義如上)的三取代甲硅烷基;飽和或不飽和亞硒酰C6-20芳基;取代或未取代的C6-20芳基亞磺?；?arylsulfenyl);取代或未取代的C1-20烷氧烷基;及三烷基甲硅氧基。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其特征在于，其中路易斯酸選自磺代三甲基硅烷(TMSI)，t-丁基-二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMSOTf);及三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽(TMSOTf)。
11.按照權(quán)利要求1至8任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，其中堿R2基是用適當(dāng)?shù)模x自1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的甲硅烷化劑甲硅烷化過(guò)的或用選自三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯與叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMOSOTf)的甲硅烷化劑就地甲硅烷化過(guò)的。
12.按照權(quán)利要求1-8任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，方法進(jìn)而包括步驟3)將式(Ⅱ)之化合物與還原劑在適當(dāng)溶劑(b)內(nèi)反應(yīng)生成式(Ⅰ)化合物。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中適宜溶劑(b)至少含一種獨(dú)立地選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃及乙醚的溶劑。
14.按照權(quán)利要求12的方法，其中還原劑是選自硼氫化鈉;三乙基氫化硼鋰;氫化鋁鋰;甲硼烷及甲硼烷-甲基硫醚二甲硫和三甲基硼酸酯混合物。
15.按照權(quán)利要求1至8任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，其中(borane-methyl sulfide)所述的(Ⅱ)式化合物先用適當(dāng)轉(zhuǎn)化劑在適宜溶液(C)中轉(zhuǎn)化為烷基酯，生成式(Ⅱb)化合物
其中X，Y，Z與R2的定義如權(quán)利要求1-8任一權(quán)利要求，且R1是C1-16烷基;所述的式(ⅡB)化合物再與還原劑在適宜溶劑(b)中反應(yīng)生成式(Ⅰ)化合物。
16.按照權(quán)利要求15的方法，其特征在于，其中適宜溶劑(c)為二甲基甲酰胺(dimethy1 formamide)。
17.按照權(quán)利要求15的方法，其特征在于，其中轉(zhuǎn)化劑為CsF與乙基碘的混合物。
18.按照權(quán)利要求15的方法，其特征在于，其中適宜溶劑(b)至少含一種獨(dú)立選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃及乙醚的溶劑。
19.按照權(quán)利要求15的方法，其特征在于，其中還原劑選自硼氫化鈉;三乙基氫化硼鋰;氫化鋁鋰;甲硼烷;及甲硼烷-甲基硫醚和三甲基硼酸酯的混合物。
20.按照權(quán)利要求1至8任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，其中式(Ⅲ)新的中間體經(jīng)步驟(1)以式(Ⅳ)的化合物
(Ⅳ)與溫和脫水劑反應(yīng)得到的。
21.按照權(quán)利要求18的方法，其特征在于，其中適宜溫和脫水劑為三甲基原甲酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用式(III)新的二環(huán)中間體生產(chǎn)純順式核苷類似物為主的方法其中X為S或OY為S，CH且Z為S或O。
文檔編號(hào)C07DGK1110479SQ94190356
公開(kāi)日1995年10月18日 申請(qǐng)日期1994年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月7日
發(fā)明者曼索·塔勒克·S·, 伊文斯·考林·A·, 金·豪倫, 辛迪奎·阿沙得·M·, 采·阿倫·H·L· 申請(qǐng)人:生物化學(xué)及藥物有限公司