一種拉米夫定片劑組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種拉米夫定片劑組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 拉米夫定（Lamivudine)是一種脫氧胞啼陡核苷類似物，化學名稱為 (2R，5S) -4-氨基-1- (2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基）-(IH)-嘧啶-2-酮。
[0003] 其分子結構式如下·

分子式=C8H11N3O3S 乙肝是一種發(fā)病率高、感染力強、嚴重危害人類健康的流行性傳染病，是一個全球性的 公共衛(wèi)生問題。我國每年有30萬人以上死于乙肝相關并發(fā)癥，其中慢性乙肝、代償期和失 代償期肝硬化的5年病死率分別為0%-2%、14%-20%和70%-86%。中國每年用于乙肝治療的 總費用超過1000億，慢性乙肝及其并發(fā)癥在給患者帶來極大疾病負擔的同時，也為社會及 個人帶來了沉重的經濟負擔。
[0004] 拉米夫定是抗病毒藥，屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑，最早由加拿大Biochem Pharma公司研制，后由英國Glaxo Wellcome公司于1995年首次在美國上市，用于治療HBV 感染，1996年在英國上市，1999年在中國獲得進口注冊批準。
[0005] 拉米夫定對體外及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒（HBV)有較強的抑制作 用。拉米夫定可在HBV感染細胞和正常細胞內代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定 的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定對哺乳動物細胞 DNA含量幾乎無影響。拉米夫定對線粒體的結構、DNA含量及功能無明顯的毒性。對大多數(shù) 乙型肝炎患者的血清HBV DNA檢測結果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復制，其抑制作用持 續(xù)于整個治療過程。同時使血清轉氨酶降至正常，長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改 變并減輕或阻止肝臟纖維化的進展。
[0006] 國內外隨機對照臨床試驗表明，每日口服IOOmg可明顯抑制HBV DNA水平，HBeAg 血清學轉換率隨治療時間延長而提高，對HbeAg陽性患者治療1、2、3、4和5年后HBeAg血 清轉換率分別為22%、29%、40%、47%和50% ;治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學轉換 率也較高。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機對照臨床試驗 表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC (肝細胞癌）發(fā)生率。在失代償期肝硬化患者也能改 善肝功能，延長生存期。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人 相似，安全性良好。對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG 聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。
[0007] 經過10余年的臨床驗證，拉米夫定是目前被證實可以延緩肝炎肝硬化的進展，副 作用少，花費少的藥物。
[0008] 專利申請200910116030. 8公開了如下一種拉米夫定片劑及制備，所述拉米夫定 片劑由如下重量份的原料組成：拉米夫定100份、微晶纖維素90~110份、羧甲基淀粉鈉 15~25份、羥丙甲纖維素1~5份、硬脂酸鎂1~5份、50%乙醇90~110份。其制備為 拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉分別過100目篩，微晶纖維素與拉米夫定混勻，取50% 乙醇羥丙甲纖維素混勻，加入上述混合料中制軟材，過20目篩制粒，干燥，過20目篩整粒， 加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉混勻，壓片既得。
[0009] 然而在實踐中發(fā)現(xiàn)，上述制劑其崩解效果并不理想。為了尋找一種崩解更為迅速 有效的拉米夫定制劑，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內容】

[0010] 拉米夫定為普通片劑，溶出度檢查為制劑研究的重點，以藥物的溶出度為處方開 發(fā)的主要指標，通過處方篩選試驗發(fā)現(xiàn)，以微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅 作為主要輔料與拉米夫定混合制成制劑具有較好的崩解性及溶出度。
[0011] 實現(xiàn)上述目的的技術解決方案如下： 一種拉米夫定片劑組合物，所述拉米夫定片劑組合物片芯由如下成分制備而成：拉米 夫定80~120份、微晶纖維素90~150份、羧甲淀粉鈉4~20份、二氧化硅1~6份、硬 脂酸鎂〇. 5~4份。
[0012] 根據(jù)前面所述的拉米夫定片劑組合物，所述拉米夫定片劑組合物片芯由如下成分 制備而成：拉米夫定90~110份、微晶纖維素110~130份、羧甲淀粉鈉8~15份、二氧 化石圭2~5份、硬脂酸鎂1~4份。
[0013] 根據(jù)前面所述的拉米夫定片劑組合物，所述拉米夫定片劑組合物片芯由如下成分 制備而成：拉米夫定100份、微晶纖維素120份、羧甲淀粉鈉10份、二氧化硅3份、硬脂酸鎂 2份。
[0014] 根據(jù)前面任意一項所述的拉米夫定片劑組合物，所述片劑組合物片芯外還具有包 衣層，所述包衣層為羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70%乙醇溶液 制成，所述包衣層重量為片芯重量的1 %~6%,優(yōu)選為2%~4%。
[0015] 前面任意一項所述拉米夫定片劑組合物的制備方法，所述片劑組合物制備方法 為： (1) 過篩：將拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅分別過篩； (2) 混合：稱取處方量拉米夫定、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅及硬脂酸鎂，混 合均勻； (3) 測定混合中間體含量，合格后計算應壓片重； (4) 壓片：選取合適的橢圓型沖模直接壓片，即得片芯； (5) 包衣液：羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70%乙醇溶液； (6) 包衣操作：取拉米夫定片芯，置包衣鍋中，進行包衣，包衣片經干燥固化后，即得拉 米夫定片成品； (7) 全檢、包裝后即得。
[0016] 根據(jù)前面所述的制備方法，步驟（1)所述過篩為過60~100目篩，優(yōu)選為80目 篩。
[0017] 根據(jù)前面所述的制備方法，步驟（4)所述壓片方法為直接壓片。
[0018] 根據(jù)前面所述的制備方法，步驟（5)所述包衣液配制方法為取處方量羥丙甲纖維 素，分散于700ml乙醇溶液中，溶脹后，加水至1000 ml溶解完全，加入處方量聚山梨酯80及 聚乙二醇4000,攪拌溶解完全，包衣前加入處方量二氧化鈦攪拌分散均勻，即得包衣液。
[0019] 下面對本發(fā)明技術方案詳細闡述： 本發(fā)明的拉米夫定片劑組合物的主要部分為一片芯部分，所述拉米夫定片劑組合物片 芯由如下成分制備而成：拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅。其中微 晶纖維素為填充崩解作用，羧甲淀粉鈉也起到崩解劑的作用，而硬脂酸鎂為潤滑劑，二氧化 硅為助流劑。本發(fā)明通過對崩解劑和助流劑種類和用量的優(yōu)化選擇，使得制備的拉米夫定 片崩解速度大為提高。
[0020] 本發(fā)明所優(yōu)選的制備片劑片芯處方配比為：拉米夫定80~120份、微晶纖維素 90~150份、羧甲淀粉鈉4~20份、二氧化硅1~6份、硬脂酸鎂0. 5~4份。
[0021] 其中可以更進一步優(yōu)選為：拉米夫定90~110份、微晶纖維素110~130份、羧甲 淀粉鈉8~15份、二氧化硅2~5份、硬脂酸鎂1~4份。
[0022] 然而還可以再進一步優(yōu)選為：拉米夫定100份、微晶纖維素120份、羧甲淀粉鈉10 份、二氧化硅3份、硬脂酸鎂2份。
[0023] 所述的片芯為發(fā)揮藥效的主要部分，然而本領域技術人員均知曉，通常還可在片 劑的片芯部分外涂覆一層包衣層，以改善口感。這種包衣層的種類和制備通常為本領域技 術人員所公知，也就是說，本發(fā)明第一發(fā)明目的的實現(xiàn)，并不為包衣層的種類和制備所限。
[0024] 然而，本發(fā)明可以優(yōu)選采用包衣層為羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、 二氧化鈦的70%乙醇溶液制成，所述包衣層重量優(yōu)選為片芯重量的1 %~6%，更優(yōu)選為 2%~4%〇
[0025] 本發(fā)明采用特定濃度的羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦乙 醇溶液制備包衣層，制備的片劑外觀細膩、光滑，口感良好。此外，通過控制包衣層的重量來 實現(xiàn)對包衣層厚度的調整，使得制備的片劑不易吸濕，而且具有一定的遮光作用，對于藥物 的穩(wěn)定性提商具有益處。
【具體實施方式】
[0026] 以下用實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步的說明，將有助于對本發(fā)明的技術方 案的優(yōu)點，效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由 權利要求來決定。
[0027] 實施例1 取原輔料拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過80目篩。分別稱 取拉米夫定l〇〇g、微晶纖維素130g、羧甲淀粉鈉10g、二氧化硅2g，硬脂酸鎂2g，混合均勻， 測定混合中間體的含量，合格后計算應壓片重，直接壓片。取拉米夫定片芯，置包衣鍋中，用 包衣液(羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70%乙醇溶液)進行包衣， 至增重2%，包衣片經干燥固化后，即得拉米夫定片成品，全檢、包裝后即得。
[0028] 實施例2 取原輔料拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過90目篩。分別稱 取拉米夫定l〇〇g、微晶纖維素130g、羧甲淀粉鈉10g、二氧化硅2g，硬脂酸鎂2g，混合均勻， 測定混合中間體的含量，合格后計算應壓片重，直接壓片。取拉米夫定片芯，置包衣鍋中，用 包衣液(羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70%乙醇溶液)進行包衣， 至增重3%，包衣片經干燥固化后，即得拉米夫定片成品，全檢、包裝后即得。
[0029] 實施例3 取原輔料拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過100目篩。分別 稱取拉米夫定l〇〇g、微晶纖維素130g、羧甲淀粉鈉10g、二氧化硅2g，硬脂酸鎂2g，混合均 勻，測定混合中間體的含量，合格后計算應壓片重，直接壓片。取拉米夫定片芯，置包衣鍋 中，用包衣液(羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70%乙醇溶液)進行 包衣，至增重4%，包衣片經干燥固化后，即得拉米夫定片成品，全檢、包裝后即得。
[0030] 實施例4 取原輔料拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過80目篩。分別稱 取拉米夫定l〇〇g、微晶纖維素120g、羧甲淀粉鈉10g、二氧化硅3g，硬脂酸鎂2g，混合均勻， 測定混合中間體的含量，合格后計算應壓片重，直接壓片。取拉米夫定片芯，置包衣鍋中，用 包衣液(羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70%乙醇溶液)進行包衣， 至增重3%，包衣片經干燥固化后，即得拉米夫定片成品，全檢、包裝后即得。
[0031] 實施例5 取原輔料拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過80目篩。分別稱 取拉米夫定l〇〇g、微晶纖維素120g、羧甲淀粉鈉10g、二氧化硅4g，硬脂酸鎂2g，混合均勻， 測定混合中間體的含量，合格后計算應壓片重，直接壓片。取拉米夫定片芯，置包衣鍋中，用 包衣液(羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70%乙醇溶液)進行包衣， 至增重4%，包衣片經干燥固化后，即得拉米夫定片成品，全檢、包裝后即得。
[0032] 本發(fā)明還提供如下試驗例，以對本發(fā)明進一步說明： 試驗例1 本試驗例檢測了本發(fā)明提供的溶出效果，檢測方法參照《中國藥典》2010版第2部附錄 XC溶出度測定法第二法進行。
[0033] 以蒸餾水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經15min時，取溶液 適量，濾過，取續(xù)濾液lml，用水稀釋至IOml作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法(中 國藥典2010年版二部附錄IV A )，在272nm的波長處測定吸光度；另取拉米夫定對照品適 量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含10 μ g的溶液，同法測定。計算每片 的溶出量。每個批次共測定12片。
[0034] 表1 不同樣品溶出度

其中試秤1為本友明買施例1產b%，2為買施例2產b%，3為買施例3產曲。4為實施例 4產品，5為實施例5產品。
[0035] 通過表1數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法的溶出度在15分鐘時均大于85%。遠遠高于 采用普通現(xiàn)有技術方法制備的拉米夫定片。
[0036] 而根據(jù)拉米夫定片劑采取口服的給藥形式，本發(fā)明所提供的這種拉米夫定片更 加利于本藥物藥效的發(fā)揮，大大增強了其生物利用度。
【主權項】
1. 一種拉米夫定片劑組合物，其特征在于，所述拉米夫定片劑組合物片芯由如下成分 制備而成：拉米夫定80~120份、微晶纖維素90~150份、羧甲淀粉鈉4~20份、二氧化 石圭1~6份、硬脂酸鎂0. 5~4份。2. 根據(jù)權利要求1所述的拉米夫定片劑組合物，其特征在于，所述拉米夫定片劑組合 物片芯由如下成分制備而成：拉米夫定90~110份、微晶纖維素110~130份、羧甲淀粉鈉 8~15份、二氧化娃2~5份、硬脂酸鎂1~4份。3. 根據(jù)權利要求2所述的拉米夫定片劑組合物，其特征在于，所述拉米夫定片劑組合 物片芯由如下成分制備而成：拉米夫定100份、微晶纖維素120份、羧甲淀粉鈉10份、二氧 化硅3份、硬脂酸鎂2份。4. 根據(jù)權利要求1~3任意一項所述的拉米夫定片劑組合物，其特征在于，所述片劑組 合物片芯外還具有包衣層，所述包衣層為羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧 化鈦的70%乙醇溶液制成，所述包衣層重量為片芯重量的1 %~6%，優(yōu)選為2%~4%。5. 權利要求1~4任意一項所述拉米夫定片劑組合物的制備方法，其特征在于，所述片 劑組合物制備方法為： (1) 過篩：將拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅分別過篩； (2) 混合：稱取處方量拉米夫定、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅及硬脂酸鎂，混 合均勻； (3) 測定混合中間體含量，合格后計算應壓片重； (4) 壓片：選取合適的橢圓型沖模直接壓片，即得片芯； (5) 包衣液：羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70%乙醇溶液； (6) 包衣操作：取拉米夫定片芯，置包衣鍋中，進行包衣，包衣片經干燥固化后，即得拉 米夫定片成品； (7) 全檢、包裝后即得。6. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，步驟（1)所述過篩為過60~100目篩，優(yōu)選為80 目篩。7. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，根據(jù)前面所述的制備方法，步驟（4)所述壓片方法 為直接壓片。8. 根據(jù)前面所述的制備方法，步驟（5)所述包衣液配制方法為取處方量羥丙甲纖維 素，分散于700ml乙醇溶液中，溶脹后，加水至1000ml溶解完全，加入處方量聚山梨酯80及 聚乙二醇4000,攪拌溶解完全，包衣前加入處方量二氧化鈦攪拌分散均勻，即得包衣液。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種拉米夫定片劑組合物及其制備方法，所述拉米夫定片劑組合物片芯由如下成分制備而成：拉米夫定80～120份、微晶纖維素90～150份、羧甲淀粉鈉4～20份、二氧化硅1～6份、硬脂酸鎂0.5～4份。其制備方法為：過篩；稱取拉米夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，混合均勻，測定混粉含量，合格后計算應壓片重，直接壓片，并包衣，干燥后全檢、包裝，即得成品。
【IPC分類】A61K9/36, A61P31/20, A61K31/513, A61P1/16
【公開號】CN105708818
【申請?zhí)枴緾N201410716703
【發(fā)明人】米文珍, 劉洋
【申請人】魯艷清