專利名稱：旋光純的吡啶甲基亞磺?；?1h-苯并咪唑類化合物的鹽的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的高度旋光純的化合物、該化合物在醫(yī)藥中的用途、該化合物的制備方法及該化合物在制備藥物制劑中的用途。本發(fā)明還涉及在制備本發(fā)明化合物中的新的中間體。
發(fā)明的背景EP5129和EP124495中分別講述了俗名為奧美拉唑的化合物，即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，以及其治療學(xué)上適用的堿性鹽。奧美拉唑及其堿性鹽是有效的胃酸分泌抑制劑，它們可用作抗?jié)儎?。該化合物由于是亞砜類化合物，在其硫原子上具有不?duì)稱中心，即存在兩種旋光異物體(對(duì)映體)。人們希望制得具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝特性的化合物，這種化合物應(yīng)能產(chǎn)生改善的治療特性，例如更低的個(gè)體間差異程度。本發(fā)明提供了這樣的化合物，它們是新的奧美拉唑單一對(duì)映體的鹽。
J.Chromatography，532(1990)，305-19中以分析規(guī)模而DE4035455中以制備規(guī)模分別描述了奧美拉唑?qū)τ丑w的分離。后者通過利用非對(duì)映體醚，使之分離并然后在酸性溶液中水解而實(shí)現(xiàn)。在為水解掉結(jié)合的基團(tuán)所需的酸性條件下，奧美拉唑非常敏感，必須用堿快速中和酸，以避免所述的酸敏感化合物的降解。在上述應(yīng)用中，通過將含有濃硫酸的反應(yīng)混合物加至NaOH濃溶液中，完成所述的中和操作。但該方法是不利的，因?yàn)槠湓诰植坑羞_(dá)到pH值為1～6的高風(fēng)險(xiǎn)，這種pH值范圍會(huì)破壞所述物質(zhì)。另外，立即中和將會(huì)產(chǎn)生熱，這在大規(guī)模生產(chǎn)中難以操作。
另一方面，本發(fā)明提供了大規(guī)模制備本發(fā)明新化合物的新方法。這種新方法還可用于以中性形式大規(guī)模制備奧美拉唑單一對(duì)映體。
先有技術(shù)中不僅沒有任何實(shí)例涉及旋光純的奧美拉唑(即奧美拉唑的單一對(duì)映體)的任何分離的或特征化的鹽，而且也沒任何實(shí)例涉及任何旋光純的奧美拉唑類似物的任何分離的或特征化的鹽。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及新的奧美拉唑單一對(duì)映體的Na+、Mg2+、Li+、K+、Ca2+和N+(R)4鹽，其中R為有1-4個(gè)碳原子的烷基。也就是說本發(fā)明涉及(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的Na+、Mg2+、Li+、K+、Ca2+和N+(R)4鹽，其中R為有1-4個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明涉及尤其優(yōu)選的鹽是旋光純的奧美拉唑的Na+、Ca2+和Mg2+鹽，即(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽、(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽、(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽、(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽、(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈣鹽和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈣鹽。
本發(fā)明最優(yōu)選的鹽是根據(jù)化合物Ⅰa和Ⅰb的旋光純的奧美拉唑Na+鹽 Ⅰa(+)-對(duì)映體Ⅰb(-)-對(duì)映體以及根據(jù)化合物Ⅱa和Ⅱb的旋光純的奧美拉唑鎂鹽 Ⅱa(+)-對(duì)映體Ⅱb(-)-對(duì)映體術(shù)語“旋光純的奧美拉唑Na+鹽”是指基本上不含有奧美拉唑Na鹽(-)對(duì)映體的奧美拉唑(+)對(duì)映體，以及基本上不含有(+)對(duì)映體的奧美拉唑(-)對(duì)映體。本發(fā)明前制得的奧美拉唑單一對(duì)映體只是為漿狀物而不是晶體產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，通過本發(fā)明制備奧美拉唑單一對(duì)映體的新的特定方法，很容易制得本發(fā)明所定義的鹽。另外，作為晶體產(chǎn)物制得了所述的鹽，而不是中性形式。因?yàn)榭梢杂媒Y(jié)晶法純化奧美拉唑?qū)τ丑w的不純鹽，因此即使從旋光污染的制備產(chǎn)物中，也可以以非常高的旋光純度(即≥99.8%對(duì)映體過量(e.e.))制得其對(duì)映體鹽。另外，該旋光純的鹽在中性pH和堿性pH中對(duì)外消旋化作用均是穩(wěn)定的，這是令人驚異的，因?yàn)樵J(rèn)為在堿性條件下吡啶環(huán)和手性硫原子間的碳原子上的去質(zhì)子化作用會(huì)引起外消旋化作用。這種對(duì)外消旋化作用的高度穩(wěn)定性使得在治療學(xué)上可應(yīng)用本發(fā)明的單一對(duì)映體。
如上所述，奧美拉唑單一對(duì)映體的特定制備方法是本發(fā)明的另一方面，該方法可用于制得中性形式的奧美拉唑單一對(duì)映體及其鹽。
本發(fā)明化合物可用于抑制哺乳動(dòng)物及人的胃酸分泌。更廣泛的意義是，本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動(dòng)物及人的與胃酸有關(guān)的疾病和胃腸炎性疾病，例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎、以及胃炎。另外，本發(fā)明化合物還可用于治療其中需要抗胃酸分泌作用的其它胃腸疾病，例如用于正進(jìn)行非甾體抗炎藥(NSAID)治療的患者、胃泌素瘤患者、急性上消化道出血患者。本發(fā)明化合物還可用于特護(hù)情形的患者，在手術(shù)前和手術(shù)后防止酸吸出并刺激潰瘍。本發(fā)明化合物還可用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的炎癥，尤其是涉及溶菌酶的炎癥。可特別提到的癥狀是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)。本發(fā)明化合物還可用于治療牛皮癬和螺旋菌(Helicobacter)感染。
本發(fā)明的還一方面是在特定的制備方法中使用的下式中間體化合物Ⅲ。
制備本發(fā)明的旋光純化合物，即單一對(duì)映體，可按下述方法制得分離下面式Ⅳ的5-或6-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1-[酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的非對(duì)映體混合物的兩個(gè)立體異構(gòu)體，然后在堿性溶液中將分離到的每個(gè)非對(duì)映體進(jìn)行溶劑分解。然后通過用中和試劑(它可以是酸或酯如甲酸甲酯)中和奧美拉唑單一對(duì)映體鹽的水溶液，分離所形成的奧美拉唑單一對(duì)映體。
其中苯并咪唑部分上中的甲氧基取代基位于其5和6位，酰基如下文所定義。
非對(duì)映體酯的?；糠挚梢允鞘中怎；绫馓阴；?，且手性?；牟粚?duì)稱中心可以是R構(gòu)型或者S構(gòu)型。
非對(duì)映體酯可通過色譜法或分級(jí)結(jié)晶法分離。
溶劑分解作用通常是與堿一起在質(zhì)子傳遞溶劑例如醇或水中進(jìn)行，但是在非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲亞砜或二甲基甲酰胺中，用堿也可水解掉該?；?。反應(yīng)的堿可以是OH-或R1O-，其中R1可以是任何烷基或芳基。
為制備本發(fā)明的旋光純Na+鹽，即奧美拉唑單一對(duì)映體的鈉鹽，將形成的化合物用堿例如NaOH在水或非水介質(zhì)中處理，或者用NaOR2(其中R2為含有1-4個(gè)碳原子的烷基)或用NaNH2處理。其中陽離子為L(zhǎng)i+或K+的堿性鹽還可用上述提到的堿的鋰或鉀鹽制備。為制備晶形的本發(fā)明Na+鹽，優(yōu)選加入非水介質(zhì)(例如2-丁酮和甲苯混合物)中的NaOH。
為制得本發(fā)明的旋光純Mg2+鹽將旋光純Na+鹽用無機(jī)鎂鹽(例如MgCl2)的水溶液處理，因此沉淀出Mg2+鹽。通過在非水溶劑例如醇(僅用于醇鹽)如ROH中或在醚例如四氫呋喃中用堿例如Mg(OR3)2(其中R3為含有1-4個(gè)碳原子的烷基)處理奧美拉唑的單一對(duì)映體，也可以制備旋光純Mg2+鹽。以類似的方法，使用無機(jī)鈣鹽(例如CaCl2)的水溶液還能制備其中陽離子為Ca2+的堿性鹽。
如上所述，本發(fā)明的單一對(duì)映體的堿性鹽除了鈉鹽(化合物Ⅰa和Ⅰb)和鎂鹽(化合物Ⅱa和Ⅱb)之外，還可以例舉它們與Li+、K+、Ca2+、和N+(R)4的鹽，其中R為有1-4個(gè)碳原子的烷基。
用于臨床用途時(shí)，將本發(fā)明單一對(duì)映體即旋光純化合物配制成適于口服、直腸、非胃腸或其它給藥方式的藥物制劑。該藥物制劑含有本發(fā)明的單一對(duì)映體并通常組合有藥學(xué)上適用的載體。載體可以是固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)稀釋劑，或者是膠囊。這些藥物制劑是本發(fā)明的另一目的。通?；钚曰衔锏膭┝空贾苿┛傊亓康?.1～95%，非胃腸道給藥的制劑中為0.2～20%，口服給藥的制劑中為1～50%。
在口服給藥的劑量單元形式的藥物制劑制備中，可以將旋光純化合物與固體粉末載體(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其它適用載體)、穩(wěn)定劑例如堿性化合物(如鈉、鉀、鈣、鎂等的碳酸鹽、氫氧化物和氧化物等等)以及潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉和聚2二醇蠟)混合。然后將混合物制成顆粒或壓制成片?？梢杂媚c溶包衣材料將顆粒和片包衣，在劑型停留在胃內(nèi)期間，這種腸溶包衣能保護(hù)活性化合物免遭酸催化降解。這種腸溶包衣選自藥學(xué)上適用的腸溶包衣材料例如蜂蠟、蟲膠、陰離子成膜聚合物等，優(yōu)選時(shí)可與適用的增塑劑組合。為了區(qū)別片劑或顆粒劑中存在的活性化合物的不同劑量，可在包衣中加入各種染料。
用含有活性化合物、植物油、脂肪、或軟明膠膠囊劑適用的其它載體的膠囊制備軟明膠膠囊劑。也可將明膠膠囊劑如上所述進(jìn)行腸溶包衣。
硬明膠膠囊劑可含有活性化合物的顆粒或腸溶包衣顆粒。硬明膠膠囊劑還可含有與活性化合物一起組合的固體粉末載體例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、土豆淀粉、支鏈淀粉、纖維衍生物或明膠。該膠囊劑可如上所述進(jìn)行腸溶包衣。
直腸給藥的劑量單元可配制成栓劑形式，其中含有與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì);或者這種劑量單元可配制成明膠直腸膠囊劑，其中含有與植物油、石蠟油或明膠直腸膠囊劑適用的其它載體混合的活性物質(zhì);或者可配制成微灌腸劑現(xiàn)成品形式;或者配制成微灌腸劑干粉形式，在給藥前再在合適的溶劑中重新配制。
口服給藥的液體制劑可配制成糖漿劑或懸浮液劑的形式，例如含有0.2～20%(重量)活性成分的溶液劑或懸浮液劑，制劑的其余成分由糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和/或聚乙二醇的混合物組成。必要時(shí)，這種液體制劑可含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑?？诜o藥的液體制劑還可配制成干粉形式，在使用之前再用合適的溶劑重新配制。
非胃腸道給藥的溶液劑可配制成本發(fā)明旋光純化合物在藥學(xué)適用的溶劑中的溶液劑，優(yōu)選濃度為0.1～10%(重量)。這些溶液劑還可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可制于不同的單元?jiǎng)┝堪碴郴蛐∑恐?。非胃腸道給藥的溶液劑還可配制成干粉制劑，在使用前再用合適的溶劑即時(shí)重新配制。
活性化合物的一般日劑量將取決于各種因素，例如每一患者的個(gè)體需要、給藥途徑和疾病。一般情況下，每天口服和非胃腸道給藥劑量為5～500mg活性化合物。
通過下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
實(shí)施例1(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備攪拌下將100mg(0.3mmol)(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(其中含有3%(-)-異構(gòu)體)溶解在1ml2-丁酮中。加入60μ15.0M氫氧化鈉水溶液和2ml甲苯。所形成的混合物是非均相似的。為制得透明溶液，加入更多的2-丁酮(約1ml)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。過濾所形成的沉淀并用乙醚洗滌。制得51mg(46%)標(biāo)題化合物白色晶體，m.p.(分解)246-248℃。手性柱色譜法分析的旋光純度(e.e.)≥99.8%。20D＝+42.8°(c＝0.5%，水)。
表1中給出NMR數(shù)據(jù)實(shí)施例2(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備攪拌下將100mg(0.3mmol)(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(其中含有3%(+)-異構(gòu)體)溶解在1ml2-丁酮中。加入60μ15.0M氫氧化鈉水溶液和2ml甲苯。形成的混合物是非均相的。為制得透明溶液，加入更多的2-丁酮(約1ml)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。過濾所形成的沉淀并用乙醚洗滌。制得56mg(51%)標(biāo)題化合物白色結(jié)晶，m.p.(分解)247-249℃。手性柱色譜法分析的旋光純度(e.e.)≥99.8%[α]20D＝-44.1°(c＝0.5%水)。
NMR數(shù)據(jù)見表1。
實(shí)施例3(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽的制備將2.9ml0.1MNaOH溶液加至0.10g(0.29mmol)(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑中。向該混合物中加入2ml二氯甲烷，在分液漏斗中混合后，分離掉水溶液。滴加14mg(0.145mmol)MgCl2在水中的溶液。形成的沉淀經(jīng)離心分離，分離得到52mg(50%)產(chǎn)物，為非晶形粉末。旋光純度(e.e.)為98%，與原料相同。旋光純度是在分析用手性柱上經(jīng)色譜法測(cè)定的。[α]20D＝+101.2(c＝1%，甲醇)。原子吸收光譜法測(cè)定樣品Mg含量為3.0%。
實(shí)施例4(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽的制備將(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽(0.500g，1.36mmol)溶解在水(10ml)中。向該混合物中滴加10ml MgCl2.xH2O(138mg，0.68mmol)水溶液，形成的沉淀經(jīng)離心分離。制得418mg(86%)產(chǎn)物，為白色粉末。產(chǎn)物的旋光純度(e.e.)為99.8%，與原料的旋光純度相同。旋光純度是在分析用手性柱上經(jīng)色譜法測(cè)定的。[α]20D＝+129.9°(c＝1%，甲醇)。
實(shí)施例5(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺，酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽的制備將(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺，?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽(0.165g，0.45mmol)溶解在水(3ml)中。向該混合物中滴加2ml MgCl2.xH2O(46mg，0.23mmol)水溶液，形成的沉淀經(jīng)離心分離。制得85mg(51%)產(chǎn)物，為白色粉末。產(chǎn)物的旋光純度(e.e.)為99.9%，與原料的旋光純度相同或更好。旋光純度是在分析用手性柱上經(jīng)色譜法測(cè)定的。[α]20D＝-128.2°(c＝1%，甲醇)。
表1
實(shí)施例編號(hào)NMR數(shù)據(jù)δppm1. DMSO－d62.20(s,3H),2.22(s,3H),3.69(s,3H)、3.72(s,3H),4.37500 MHz(d,1H)、4.75(d,1H),6.54(dd,1H)6.96(d,1H)7.30(d,1H),8.21(s,1H)2. DMSO-d62.20(s,3H),2.22(s,3H),3.69(s,3H),3.72(s,3H)500 MHz4.38(d,1H),4.73(d,1H),6.54(dd,1H),6.96(d,1H),7.31(d,1H), 8.21(s,1H).
下面實(shí)施例將說明本發(fā)明合成的中間體的制備。
實(shí)施例66-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-咪唑的制備將3.4g氫氧化鈉在40ml水中的溶液加至14.4g(42mmol)硫酸氫(四丁基)銨和6.4g(42mmol)(R)-(-)扁桃酸的混合物中。用400ml氯仿萃取混合物。分離后，將有機(jī)萃取物與16.6g(42mmol)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺?；鵠-1-[氯甲基]-1H-苯并咪唑的外消旋體一起加熱至回流。溶劑蒸發(fā)后，用100ml二氯甲烷和700ml乙酸酯稀釋?；旌衔镉?×200ml水洗滌，有機(jī)溶液用MgSO4干燥然后蒸餾。粗品在100ml乙腈中用重結(jié)晶法純化，得到8.1g標(biāo)題化合物(38%)，為非對(duì)映體混合物。
表2中給出NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例76-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的較親水性非對(duì)映體的分離。
用反相色譜法(HPLC)分離實(shí)施例6中標(biāo)題化合物的非對(duì)映體。將約300mg對(duì)映體混合物溶解在10ml熱乙腈中，用10ml0.1M乙酸銨水溶液和乙腈(70/30)的混合物稀釋。將溶液注入柱中并用0.1M乙酸銨水溶液和乙腈(70/30)的混合物洗脫化合物。與親水性差的異物體相比，更親水的異構(gòu)體較易制得純品。按下法進(jìn)行含有純異物體的級(jí)份的后處理步驟用二氯甲烷萃取，用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)溶液，用Na2SO4干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸餾溶劑(在蒸餾結(jié)束時(shí)，通過加入更多的二氯甲烷，便于乙腈的除去)。用上述技術(shù)，使用1.2g非對(duì)映體混合物，制得純的較親水性異構(gòu)體410mg，為無色漿狀。
表2中給出NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例86-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(S)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的制備用實(shí)施例6相同的方法，由8.1g(202mmol)氫氧化鈉在100ml水中的溶液與34.4g(101mmol)硫酸氫(四丁基)銨、15.4g(101mmol)(S)-(+)-扁桃酸和39.9g(101mmol)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺?；鵠-1-[氯甲基]-1H-萃并咪唑的外消旋體反應(yīng)制得該產(chǎn)物。在100ml乙腈中重結(jié)晶，得到21.3g(41%)標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物。
表2中給出NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例96-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(S)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的較親水性非對(duì)映體的分離。
用反相色譜法(HPLC)，以實(shí)施例7的相同方法分離實(shí)施例8的標(biāo)題化合物的非對(duì)映體，但用6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺酰基]-1-[(S)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的非對(duì)映體混合物代替實(shí)施例7中使用的(R)-扁桃酸酯。使用2.1g非對(duì)映體混合物，制得760mg純的較親水性異構(gòu)體，為無色漿狀物。
表2中給出NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例10(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的制備將0.23g(0.45mmol)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的較親水性非對(duì)映體溶解在15ml甲醇中。加入36mg(0.9mmol)氫氧化鈉在0.45ml水中的溶液，10分鐘后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸餾混合物。殘余物在15ml水和15ml二氯甲烷之間分配。有機(jī)溶液用15ml水萃取，并向合并的水溶液中加入85μl(1.4mmol)甲酸甲酯。15分鐘后混合物用3×10ml二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液用Na2SO4干燥，然后蒸餾。制得0.12g(77%)標(biāo)題化合物，為無色漿狀物。用手性柱色譜法分析的旋光純度(e.e.)為94%。[α]20D＝-155°(c＝0.5%，氯仿)。
表2中給出NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例11(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的制備將0.76g6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1-[(S)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的較親水性非對(duì)映體溶解在50ml甲醇中。加入0.12mg(3.0mmol)氫氧化鈉在1.5ml水中的溶液，10分鐘在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸餾混合物。殘余物在25ml水和25ml二氯甲烷之間分配。有機(jī)溶液用25ml水萃取，并向合并的水溶液中加入200μl(3.2mmol)甲酸甲酯。15分鐘后混合物用3×25ml二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液用Na2SO4干燥然后蒸餾。制得0.42g(81%)標(biāo)題化合物，為無色漿狀物。用手性柱色譜法分析的旋光純度(e.e.)為98%。20D＝+157°(c＝0.5%，氯仿)。
表2中給出NMR數(shù)據(jù)。
表2實(shí)施例編號(hào)NMR數(shù)據(jù)δppm6. CDCl32.18(s,3H),2.20(s,3H),2.36(s,3H),2.39(s,3H),500 MHz3.77(s,3H),3.78(s,3H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),4.80(d,1H),4.88(d,1H),5.0(m,2H),5.34(s,2H),6.43(d,1H),6.54(d,1H),6.6-6.7(m,2H),6.90(d,1H),6.95-6.98(m,2H),7.01(d,1H),7.2-7.3(m,6H),7.37(m,2H),7.44(m,2H),7.58(d,1H),7.62(d,1H),7.95(s,1H),7.97(s,1H).
7. CDCl32.20(s,3H),2.36(s,3H),3.78(s,3H),3.82(s,3H),500 MHz4.80(d,1H),5.00(d,1H),5.35(d,1H),6.43(d,1H),6.63(d,1H),6.90(d,1H),6.97(dd,1H),7.2-7.3(m,3H),7.37(m,2H),7.62(d,1H),7.97(s,1H).
8. CDCl32.19(s,3H),2.20(s,3H),2.36(s,3H),2.39(s,3H),3.77500 MHz(s,3H),3.78(s,3H),3.83(s,3H),3.87(s,3H),4.80(d,1H),4.88(d,1H),5.0(m,2H),5.34(s,2H),6.43(d,1H),6.54(d,1H),6.6-6.7(m,2H),6.90(d,1H),6.96-6.98(m,2H),7.01(d,1H),7.2-7.3(m,6H),7.37(m,2H),7.44(m,2H),7.58(d,1H),7.62(d,1H),7.95(s,1H),7.97(s,1H).
9. CDCl32.20(s,3H),2.36(s,3H),3.78(s,3H),3.82(s,3H),4.80500 MHz(d,1H),5.00(d,1H),5.35(d,1H),6.43(d,1H),6.63(d,1H),6.90(d,1H),6.97(dd,1H),7.2-7.3(m,3H),7.37(m,2H),7.62(d,1H),7.97(s,1H).
10. CDCl32.18,(s,3H),2.22(s,3H),3.68(s,3H),3.83(s,3H),300 MHz4.77(m,2H),6.93(dd,1H),=7.0(b,1H),=7.5(b,1H),8.19(s,1H).
11. CDCl32.21(s,3H),2.23(s,3H),3.69(s,3H),3.84(s,3H),4.76(m,2H),6.94(dd,1H),=7.0(b,1H),=7.5(b,1H),8.20(s,1H).
目前已知的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式是使用本發(fā)明旋光純化合物的鈉鹽，這些化合物描述于實(shí)施例1和實(shí)施例2中。
下面的制劑說明含有本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物制劑。
糖漿劑由下列成分配制含有1%(重量/體積)活性物質(zhì)的糖漿劑根據(jù)實(shí)施例2的化合物1.0g糖(粉末)30.0g糖精0.6g甘油5.0g調(diào)味劑0.05g96%乙醇5.0g蒸餾水加至最終體積為100ml將糖和糖精溶解在60g溫水中，冷卻后向糖溶液中加入活性化合物，并加入甘油和溶解在乙醇中的調(diào)味劑溶液。將混合物用水稀釋至100ml的最終體積。
包有腸溶衣的片劑由下列成分配制含有50mg活性化合物的包有腸溶衣的片劑Ⅰ.根據(jù)實(shí)施例3的化合物(作為Mg鹽)500g乳糖700g甲基纖維素6g交聯(lián)的聚乙稀吡咯烷酮50g硬脂酸鎂15g碳酸鈉6g蒸餾水適量Ⅱ.鄰苯二甲酸乙酸纖維素200g鯨蠟醇15g異丙醇2000g二氯甲烷2000gⅠ、將根據(jù)實(shí)施例3的化合物粉末與乳糖混合并用甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液制粒。用力使?jié)駢K通過網(wǎng)篩，并在烘箱中干燥顆粒。干燥后將顆粒與聚乙稀吡咯烷酮和硬脂酸鎂混合。在壓片機(jī)中用7mm直徑的沖頭將干混合物壓成片芯(10000片)，每片含有50mg活性物質(zhì)。
Ⅱ、在Accela CotaR，Manesty包衣裝置中將鄰苯二甲酸乙酸纖維素和鯨蠟醇在異丙醇/二氯甲烷中的溶液噴霧于片劑Ⅰ上。制得最終重110mg的片劑。
靜脈內(nèi)給藥的溶液劑由下列成分配制每ml含有4mg活性成分的靜脈內(nèi)使用的非胃腸道給藥的制劑根據(jù)實(shí)施例2的化合物4g無菌水加至最終體積為1000ml將活性化合物溶解在水中，加水至最終體積為1000ml。將溶液經(jīng)0.22μm濾膜過濾并立即分裝在10ml無菌安瓿中。將安瓿密封。
膠囊劑由下列成分配制含有30mg活性成分的膠囊劑根據(jù)實(shí)施例1的化合物300g乳糖700g微晶纖維素40g低取代的羥丙基纖維素62g磷酸氫二鈉2g純水適量將活性化合物與干成分混合并用磷酸氫二鈉溶液制粒。用力使?jié)駢K通過擠壓機(jī)并團(tuán)成球狀，然后在流化床干燥器中干燥。
用流化床包衣設(shè)備，首先將上述500g小丸用30g羥丙基甲基纖維素在750g水中的溶液包衣。干燥后，再將小丸用如下給定的第二種包衣溶液包衣。
包衣溶液羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯70g鯨蠟醇4g丙酮200g
乙醇600g將最終包衣的小丸裝入膠囊中。
栓劑用熔合法由下列成分分配制栓劑，每一栓劑含有40mg活性成分。
根據(jù)實(shí)施例2的化合物4gWitepsolH-15180g在41℃的溫度下將活性化合物與WitepsolH-15均勻混合。將熔融體裝入預(yù)制的栓劑外殼至凈重為1.84g冷卻后將該外殼熱密封。每一栓劑含有40mg活性成分。
不同pH值下對(duì)外消旋化的穩(wěn)定性在pH為8、9.3、10和12的緩沖水溶液中，于冰箱內(nèi)，測(cè)定了本發(fā)明的旋光純化合物在低濃度時(shí)對(duì)外消旋化作用的穩(wěn)定性。通過比較5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的(-)-異構(gòu)體在緩沖溶液中在溶解后即刻和溶解數(shù)天后的旋光純度，測(cè)定了其立體化學(xué)穩(wěn)定性。在分析用手性柱上通過色譜法完成測(cè)定。在pH11.2時(shí)即使21天也未觀察到受試化合物的任何外消旋化作用，這一事實(shí)說明了本發(fā)明化合物在堿性條件下的令人驚異的高度立體化學(xué)穩(wěn)定性。在pH8、9.3和10時(shí)，本發(fā)明化合物的化學(xué)降解較明顯，這使得外消旋化作用的測(cè)定較難完成，但所有這些pH值條件下溶解的16天后均未檢測(cè)到外消旋化作用。
在用本發(fā)明旋光純化合物進(jìn)行的另一外消旋化實(shí)驗(yàn)中，將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的(+)-異構(gòu)體的磷酸鹽緩沖水溶液在37℃溫?zé)?6小時(shí)，根本未觀察到任何外消旋化作用。
權(quán)利要求
1.旋光純化合物，其特征在于所述化合物是(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和(-)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的Na+、Mg2+、Li+、K+、Ca2+和N+(R)4鹽，其中R為有1-4個(gè)碳原子的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述化合物是(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽、(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽、(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽、(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽、(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈣鹽、和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈣鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于該化合物是(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽、(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽、(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽、和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于該化合物是晶體形式的(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于該化合物是晶體形式的(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于該化合物是晶體形式的(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽。
7.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于分離式Ⅳ的非對(duì)映體的酯，并將每一分離的非對(duì)映體溶解在堿性溶液中，在其中使酰氧基甲基水解，制得本發(fā)明旋光純的化合物， (Ⅳ)其中?；硎中怎；绫馓阴；?，所述酰基具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于通過色譜法或分級(jí)結(jié)晶法分離非對(duì)映體。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于在堿性溶液中進(jìn)行溶劑分解作用，所述堿性溶液是堿在質(zhì)子傳遞溶劑例如醇和水中的堿性溶液、或者是堿在非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲亞砜或二甲基甲酰胺中的堿性溶液。
10.晶體形式的權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于用可以是酸或酯如甲酸甲酯的中和試劑中和由權(quán)利要求7的方法得到的產(chǎn)物，然后在非水溶液中用堿處理。
11.晶體形式的(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備方法，其特征在于分別中和(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽的粗產(chǎn)物，然后在非水介質(zhì)中用NaOH處理。
12.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的制備方法，其特征在于分離式Ⅳ的非對(duì)映體的酯，并將每一分離的非對(duì)映體溶解在堿性溶液中，在其中使酰氧基甲基水解，用可以是酸或酯的中和試劑中和后，得到本發(fā)明旋光純化合物， (Ⅳ)其中?；硎中怎；绫馓阴；?，所述?；哂蠷構(gòu)型或S構(gòu)型。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于通過色譜法或分級(jí)結(jié)晶法分離非對(duì)映體。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于在堿性溶液中進(jìn)行溶劑分解作用，所述堿性溶液是堿在質(zhì)子傳遞溶劑例如醇和水中的堿性溶液、或者是堿在非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲亞砜或二甲基甲酰胺中的堿性溶液。
15.按權(quán)利要求12所述方法制得的化合物(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
16.按權(quán)利要求12所述方法制得的化合物(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
17.一種藥物制劑，其中含有權(quán)利要求1～6中任一權(quán)項(xiàng)所述的旋光純化合物作為活性成分。
18.用作藥物的權(quán)利要求1～6中任一權(quán)項(xiàng)所述的旋光純化合物。
19.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的旋光純化合物在制備抑制胃酸分泌的藥物制劑中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1～6中任一權(quán)項(xiàng)所述的旋光純化合物在制備治療胃腸炎性疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
21.抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給需要這種治療的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的權(quán)利要求1～6中任一權(quán)項(xiàng)所述的旋光純化合物。
22.治療胃腸炎性疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的旋光純化合物。
23.化合物6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-1-[扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的旋光純化合物(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的Na
文檔編號(hào)C07DGK1110477SQ9419033
公開日1995年10月18日 申請(qǐng)日期1994年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月28日
發(fā)明者P·L·林德堡, S·馮昂格 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司