作為mTOR/PI3K抑制劑的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類作為mT0R/PI3K抑制劑的吡啶并[1，2-a]嘧啶酮類似物，具體地， 本發(fā)明涉及式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] PI3K通路是人體癌細(xì)胞中最常發(fā)生變異的地方，可導(dǎo)致細(xì)胞的增殖，活化，放大信 號(hào)。PI3K和mTOR是PI3K信號(hào)通路中兩個(gè)最重要的激酶。
[0003]PI3激酶（磷脂酰肌醇3-激酶，PI3Ks)屬于脂質(zhì)激酶家族，能夠磷酸化磷脂酰 肌醇的肌醇環(huán) 3' -0H端。磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K) 為一種由調(diào)節(jié)亞單位P85或plOl和催化亞單位pllO組成的脂激酶，通過催化磷脂酰肌 醇 4, 5_ 二憐酸（phosphatidylinositol4, 5_bisphosphate，PIP2)憐酸化為憐脂醜肌醇 3, 4, 5-三憐酸（phosphatidylinositol3, 4, 5-trisphosphate,PIP3)而激活下游的Akt等 從而對(duì)細(xì)胞的增殖、生存和代謝等起關(guān)鍵作用。因此抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影響 PI3K通路，從而抑制癌細(xì)胞的增殖與活化。
[0004]腫瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2,從而實(shí)現(xiàn)PI3K/Akt信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞增殖 和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。PI3K基因突變和擴(kuò)增在癌癥中頻繁發(fā)生以及PTEN在癌癥中缺失等都提 示PI3K與腫瘤發(fā)生的密切關(guān)系
[0005]mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）是存在于胞漿中一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于 磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶家族，在調(diào)控許多通路的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。mTOR已 經(jīng)被確定是PI3K/Akt的下游靶點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)存在兩種不同的mTOR復(fù)合體，mTORCl和 mT0RC2。二者分別行使不同的功能，mTORCl主要功能是刺激細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，而mT0RC2 則通過激活A(yù)KT，PKC以及其它激酶調(diào)控細(xì)胞的生存和細(xì)胞骨架。研究表明mTOR信號(hào)通路 與癌癥發(fā)生有關(guān)，在癌細(xì)胞中同時(shí)抑制兩個(gè)mTOR復(fù)合體的活性有更廣泛和更有效的抗癌 作用。
[0006] PI3K-mT0R雙抑制劑可以同時(shí)阻斷信息傳導(dǎo)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，將更有效地阻止激酶 信息傳導(dǎo)，因而克服或延緩抗藥性的產(chǎn)生。
[0007] 諾華公司的專利申請(qǐng)W02008163636和GSK公司的專利申請(qǐng)W02008144463中，報(bào) 道了對(duì)PI3K和mTOR均有抑制作用的系列化合物，這些化合物具有良好的腫瘤治療活性。但 是，目前暫無對(duì)PI3K和mTOR均有抑制作用的藥物上市，因此，需要研發(fā)對(duì)PI3K、mTOR均具 有抑制作用的多把向藥物，以利于癌癥的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0009]
[0010] 其中，
[0011] 可將結(jié)構(gòu)單元
替換為
[0012] E選自任選被R3取代的Q6烷基、C3i。環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；
[0013]L和Q中，一個(gè)選自-C(R3) (R3)-、-C( = 0)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C( =NRa)-、-S(= 0)2N(Ra)->~S( = 0)N(Ra)->-〇->-S->~C( = 0)〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Ra)C(=0)N(Ra)-，另一個(gè)選自單鍵或-c(R3) (R3)-;
[0014] A、T分別獨(dú)立地選自N或C(R3);
[0015] X、Y、Z中的0或1個(gè)選自N，其余選自C(R3);
[0016] B選自-C(R3) (R3)-、-C( = 0)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C( =NRa)-、-S( = 0)2N(Ra)-、-S(= 0)N(Ra) ( = 0) 0-、-C( = 0)-、-C( =S)?( = 0)?( = 0) 2-或-N(Ra)C(= 〇)N(Ra)-;雜原子或雜原子團(tuán)分別獨(dú)立地選自-c( = 0)N(Ra)-、-N(Ra)-、_c( =NRa)-、_s(= 0)2N(Ra)->~S( = 0)N(Ra)->-〇->-S->~C( = 0)〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Ra)C( = 0)N(Ra)_ ;
[0017] 分別獨(dú)立地選自0、1、2或3 ;
[0018] & 3 分別選自H、F、Cl、Br、I、CN、0Ra、N(Rb) (RJ、任選被Rd 取代的Q3 烷基、

[0019] Di選自單鍵、_C(Re) (Re)_、_C( = 0)N(Ra)-、-N(Ra)_、_C( =NRa)-、_S(= 0)2N(Ra)->~S( = 0)N(Ra)->-〇->-S->~C( = 0)〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Ra)C( = 0)N(Ra)_ ;
[0020] D2 選自 _C(Ra) (Ra)_ ;
[0021] n選自 1、2、3、4、5 或 6 ;
[0022] Ra、Rb、R。分別獨(dú)立地選自H、任選Rd取代的Q6烷基或C3 6環(huán)烷基；
[0023] Ιζ選自H、任選Rd取代的Q6烷基或烷氧基、任選Rd取代的C3 6環(huán)烷基或環(huán)烷氧 基；
[0024] Rd 選自F、Cl、Br、I、CN、OH、CHO、C00H、CH3、CF3、CH30、CH3CH20,Rd 的數(shù)目選自 0、1、 2或3 ;
[0025] 任選地，任意兩個(gè)札之間、同一個(gè)02中的艮與Ra之間、兩個(gè)D2之間、或Ra與一個(gè) D2之間共同連接到同一碳原子或氧原子上形成一個(gè)或兩個(gè)3、4、5或6元碳環(huán)或氧雜環(huán)，其 中氧原子的數(shù)目為1或2。
[0026] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述E選自被R3取代的Q6烷基或C3 6環(huán)烷基， R3的數(shù)目選自〇、1、2或3,或者E選自

[0027] 其中，
[0028] G^5中的0、1、2或3個(gè)選自N，其余選自C(R3);
[0029] G6 選自 _C(R3) (R3)_、_C( = 0)N(R3)-、-N(R3)_、_C( =NR3)_、_S(= 0)2N(R3)->~s( = 0)N(R3)->-〇->-s->~c( = 〇)〇->-〇( = 〇)->-〇( =s)->~s( =o)->~s(= o)2-或-n(r3)c( = 0)N(R3)_ ;
[0030] G7~9中的0、1或2個(gè)選自N，其余選自C(R3);
[0031] G1Q~16中的0、1、2、3或4個(gè)選自N，其余選自C(R3);
[0032] G17 選自N或者C(R3);
[0033] G1S~22 中的 0、1、2 或 3 個(gè)選自 _C( = 0)N(R3)-、-N(R3)_、_C( =NR3)_、_S(= 0)2N(R3)->~s( = 0)N(R3)->-〇->-s->~c( = 〇)〇->-〇( = 〇)->-〇( =s)->~s( =o)->~s(= 0) 2-或-N(R3)C( = 0)N(R3)-，其余選自-c(R3) (R3)-;
[0034] 其余變量如上述定義。
[0035] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述E選自任選被R3取代的甲基、乙基、丙基、
[0036] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述E選自


[0037] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述L和Q中，一個(gè)選自_S( = 0)2NH-、_S(= 0) 2_、-NH-、-NHC( = 0)NH-，另一個(gè)選自單鍵、-CH2-〇
[0038] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述X、Y、Z中的0或1個(gè)選自N，其余選自CH、C(CH3)、 c(cf3)、cci、cf。
[0039] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述A、T分別獨(dú)立地選自N、CH、C(CH3)、C(CF3)、CC1、CF;或 者，B選自NH、N(CH3)或N(CF3)。
[0040] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述任意兩個(gè)&之間、同一個(gè)D2中的Ra與Ra之間、兩個(gè)D2之 間、或Ra與一個(gè)D2之間所成的環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、1，3-二 氧五環(huán)基。
[0041] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述札3選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲 基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、鹵代甲基、鹵代乙基、鹵代
丙基、氨1甲基、氨1乙基、氨1丙基、環(huán)丙基、

[0042] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自：








[0052] 相關(guān)定義：
[0053] 除非另有說明，本文所用的下列術(shù)語和短語旨在具有下列含義。一個(gè)特定的術(shù)語 或短語在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的 含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時(shí)，意在指代其對(duì)應(yīng)的商品或其活性成分。
[0054] C! 10 選自C!、C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9 和C10 ;C310 選自C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9 和 C10〇
[0055]Qi。烷基或雜烷基、C3i。環(huán)基或雜環(huán)烴基、被C3i。環(huán)烴基或雜環(huán)烴基取代的Qi。烷 基或雜烷基包括但不限于：
[0056]Gi。烷基、Gi。燒氨1基、N,N- -(Qi。烷基）氣基、Gi。烷氧基、Gi。燒醜基、G10 燒氧撰基、Gi。烷基橫醜基、Gi。烷基亞橫醜基、C3i。環(huán)烷基、C3i。環(huán)燒氣基、C3i。雜環(huán)燒氨1 基、C3i。環(huán)烷氧基、C3i。環(huán)烷基醜基、C3i。環(huán)烷基氧撰基、C3i。環(huán)烷基橫醜基、C3i。環(huán)烷基亞 磺酰基；
[0057] 甲基、乙基、正丙基、異丙基、_CH2C(CH3) (CH3) (0H)、環(huán)丙基、環(huán)丁基、丙基亞甲基、 環(huán)丙?；?、芐氧基、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲氧基、甲?；⒓籽豸驶?、甲磺?；?、甲基亞 磺?；⒁已趸?、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、 一乙基氣基撰基；
[0058] N(CH3) 2,NH(CH3)，-CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(= o)2ch3, -ch2ch 2cn,
-CH2CH(0H) (CH3)2, -ch2ch(f) (ch3)2, -ch2ch 2f, -ch2cf3, -ch2ch 2cf3,-c h2ch2nh2, -ch2ch 2oh, -ch2ch 2och3, -ch2ch 2ch2och3, -ch2ch 2n(ch3) 2,-s(= 〇) 2ch3, -ch2ch 2s( = 0) 2ch3,



[0059] 苯基、噻唑基、聯(lián)苯基、萘基、環(huán)戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五環(huán) 基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、1，2, 3-唑基、1，2, 3-三唑基、 1，2, 4-三唑基、1，3, 4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六環(huán)基、嗎啉基、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3, 5-三噻烷基、1，3, 5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；和
[0060] 甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、鹵代甲基、鹵 代乙基、鹵代丙基、氨1甲基、氨1乙基、氨1丙基、環(huán)丙基、

[0061] 這里所采用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"，是針對(duì)那些化合物、材料、組合物和/或劑 型而言，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸使用，而沒有 過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。
[0062] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代 基的化合物與相對(duì)無毒的酸或堿制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)時(shí)，可 以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方 式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨或鎂鹽或類似的鹽。 當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中 用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加 成鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸鹽，所述無機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、 磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機(jī)酸鹽，所述有機(jī)酸包 括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥拍酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃 酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸 (如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖酸酸等有機(jī)酸的鹽（參見Bergeetal.，"Pharmaceutical Salts",JournalofPharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本發(fā)明的某些特定的化合 物含有堿性和酸性的官能團(tuán)，從而可以被轉(zhuǎn)換成任一堿或酸加成鹽。
[0063]優(yōu)選地，以常規(guī)方式使鹽與堿或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中 性形式?；衔锏哪阁w形式與其各種鹽的形式的不同之處在于某些物理性質(zhì)，例如在極性 溶劑中的溶解度不同。
[0064]本文所用的"藥學(xué)上可接受的鹽"屬于本發(fā)明化合物的衍生物，其中，通過與酸成 鹽或與堿成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于：堿基 比如胺的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽、酸根比如羧酸的堿金屬或有機(jī)鹽等等。藥學(xué)上可接受的鹽包 括常規(guī)的無毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽。常 規(guī)的無毒性的鹽包括但不限于那些衍生自無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸或有機(jī)酸選 自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸 檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽 酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲 烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞 乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。
[0065]本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方 法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，經(jīng)由游 離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來制備。一般地，優(yōu)選醚、乙酸 乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質(zhì)。
[0066] 除了鹽的形式，本發(fā)明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的 前藥容易地在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。此外，前體藥物可以 在體內(nèi)環(huán)境中通過化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到本發(fā)明的化合物。
[0067]本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的 某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
[0068] 本發(fā)明的某些化合物可以具有不對(duì)稱碳原子（光學(xué)中心）或雙鍵。外消旋體、非 對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單個(gè)的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0069] 本文中消旋體、ambiscalemicandscalemic或者對(duì)映體純的化合物的圖示法來自 Maehr，J.Chem.Ed. 1985,62:114-120。1985 年，62 :114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛 線鍵表示一個(gè)立體中心的絕對(duì)構(gòu)型。當(dāng)本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中 心，除非另有規(guī)定，它們包括E、Z幾何異構(gòu)體。同樣地，所有的互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā) 明的范圍之內(nèi)。
[0070] 本發(fā)明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明設(shè)想所有的這類 化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、（-)_和（+)_對(duì)對(duì)映體、（R)_和（S)-對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu) 體、（D)_異構(gòu)體、（L)-異構(gòu)體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映 體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外 的不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0071] 可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備光學(xué)活性的（R)_和 (S)-異構(gòu)體以及D和L異構(gòu)體。如果想得到本發(fā)明某化合物的一種對(duì)映體，可以通過不對(duì) 稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對(duì)映體混合物分離，并且輔助 基團(tuán)裂開以提供純的所需對(duì)映異構(gòu)體。或者，當(dāng)分子中含有堿性官能團(tuán)（如氨基）或酸性 官能團(tuán)（如羧基）時(shí)，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后通過本領(lǐng)域 所公知的分步結(jié)晶法或色譜法進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體拆分，然后回收得到純的對(duì)映體。此外，對(duì) 映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定 相，并任選地與化學(xué)衍生法相結(jié)合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
[0072] 本發(fā)明的化合物可以在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氚（ 3H)，碘-125 (125I)或C_14(14C)。 本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0073] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"是指能夠遞送本發(fā)明有效量活性物質(zhì)、不干擾活性物 質(zhì)的生物活性并且對(duì)宿主或者患者無毒副作用的任何制劑或載體介質(zhì)代表性的載體包括 水、油、蔬菜和礦物質(zhì)、膏基、洗劑基質(zhì)、軟膏基質(zhì)等。這些基質(zhì)包括懸浮劑、增粘劑、透皮促 進(jìn)劑等。它們的制劑為化妝品領(lǐng)域或局部藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員所周知。關(guān)于載體的其他信 息，可以參考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy, 21stEd.，Lippincott,Wi 11iams&Wilkins(2005)，該文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用的方式并入本文。
[0074] 術(shù)語"賦形劑"通常是指配制有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質(zhì)。
[0075] 針對(duì)藥物或藥理學(xué)活性劑而言，術(shù)語"有效量"或"治療有效量"是指無毒的但能 達(dá)到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對(duì)于本發(fā)明中的口服劑型，組合物中一種活性物 質(zhì)的"有效量"是指與該組合物中另一種活性物質(zhì)聯(lián)用時(shí)為了達(dá)到預(yù)期效果所需要的用量。 有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個(gè)案中 合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定。
[0076] 術(shù)語"活性成分"、"治療劑"，"活性物質(zhì)"或"活性劑"是指一種化學(xué)實(shí)體，它可以 有效地治療目標(biāo)紊亂、疾病或病癥。
[0077] 術(shù)語"被取代的"是指特定原子上的任意一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基取代，包括重 氫和氫的變體，只要特定原子的價(jià)態(tài)是正常的并且取代后的化合物是穩(wěn)定的。當(dāng)取代基為 酮基（即=〇)時(shí)，意味著兩個(gè)氫原子被取代。酮取代不會(huì)發(fā)生在芳香基上。術(shù)語"任選被 取代的"是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規(guī)定，取代基的種類和數(shù)目在化學(xué)上 可以實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)上可以是任意的。
[0078] 當(dāng)任何變量（例如R)在化合物的組成或結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其在每一種情況 下的定義都是獨(dú)立的。因此，例如，如果一個(gè)基團(tuán)被0-2個(gè)R所取代，則所述基團(tuán)可以任選 地至多被兩個(gè)R所取代，并且每種情況下的R都有獨(dú)立的選項(xiàng)。此外，取代基和/或其變體 的組合只有在這樣的組合會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。
[0079] 當(dāng)一個(gè)取代基的鍵可以交叉連接到一個(gè)環(huán)上的兩個(gè)原子時(shí)，這種取代基可以與這 個(gè)環(huán)上的任意原子相鍵合。當(dāng)所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個(gè)原子連接到化學(xué)結(jié) 構(gòu)通式中包括但未具體提及的化合物時(shí)，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基 和/或其變體的組合只有在這樣的組合會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。
[0080] 烷基和雜烷基原子團(tuán)（包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、亞雜烷基、雜烯基、 炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán)）的取代基一般被稱為"烷基 取代基"，它們可以選自但不限于下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)：-R'、-〇R'、= 〇、=NR'、= N-OR，、-NR，R"、-SR，、鹵素、-SiR，R，，R，，，、0C(0)R，、-C(0)R，、-C02R，、-C0NR，R"、-0C(0) NR，R"、-NR"C(0)R，、NR，C(0)NR"R"，、-NR"C(0)2R，、-NR""，-C(NR，R"R，"）=NR""、 NR，，"C(NR，R"）=NR，，，、-S(0)R，、-S(0)2R，、-S(0)2NR，R，，、NR，，S02R，、-CN、-N02、-N3、-CH(Ph)2 和氟代（Ci-Q)烷基，取代基的數(shù)目為0~（2m' +1)，其中m'是這類原子團(tuán)中碳原子的總 數(shù)。R'、R"、R"'、R""和R""'各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未 被取代的芳基（例如被1~3個(gè)鹵素取代芳基）、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代 烷氧基基團(tuán)或芳烷基。當(dāng)本發(fā)明的化合物包括一個(gè)以上的R基團(tuán)時(shí)，例如，每一個(gè)R基團(tuán)是 獨(dú)立地加以選擇的，如同當(dāng)存在一個(gè)以上的R'、R"、R"'、R""和R""'基團(tuán)時(shí)的每個(gè)這些基 團(tuán)。當(dāng)R'和R"附著于同一個(gè)氮原子時(shí)，它們可與該氮原子結(jié)合形成5-，6_或7-元環(huán)。例 如，-NR'R"意在包括但不僅限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據(jù)上述關(guān)于取代基的討論 中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，術(shù)語"烷基"意在包括碳原子鍵合于非氫基團(tuán)所構(gòu)成的基團(tuán)， 如鹵代烷基（例如-CF3、-CH2CF3)和?；ɡ?C(0)CH3、-C(0)CF3、-C(0)CH20CH3 等）。
[0081] 與烷基原子團(tuán)所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統(tǒng)稱為"芳基取 代基"，選自例如-R'、-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素，-SiR'R"R"'、0C(0)R'、-C(0)R，、-C02R，、-C0NR，R"、-0C(0)NR，R"、-NR，，C(0)R，、NR，C(0)NR，，R，，，、-NR，，C(0)2R，、-NR -C(NR, ) = NR,,,,C(NR,R^) =NR,?\ -S(0)R\ -S(0)2R\ -S(0)2NR, NR"S02R'、-CN、-N02、-N3、-CH(Ph)2、氟（C「C4)烷氧基和氟（C「C4)烷基等，取代基的數(shù)量 為〇到芳香環(huán)上開放化合價(jià)的總數(shù)之間；其中R'、R"、R"'、R""和R""'獨(dú)立地優(yōu)選自氫、被 取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代 或未被取代的雜芳基。當(dāng)本發(fā)明的化合物包括一個(gè)以上的R基團(tuán)時(shí)，例如，每個(gè)R基團(tuán)是獨(dú) 立地加以選擇的，如同當(dāng)存在一個(gè)以上R'、R"、R"'、R""和R""'基團(tuán)時(shí)的每個(gè)這些基團(tuán)。 [0082] 芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可以任選地被通式 為-T-C(0)-(CRR'）q-U_的取代基所取代，其中T和U獨(dú)立地選自-NR-、-0_、 CRR'-或單鍵，q是0到3的整數(shù)。作為替代選擇，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩 個(gè)取代基可以任選地被通式為_A(CH2)rB-的取代基所取代，其中A和B獨(dú)立的選 自-CRR' -、-0-、-NR-、-S-、-S(0)-、S(0)2-、-S(0)2NR' -或單鍵，r是 1 ~4 的整數(shù)。任選 地，由此形成的新環(huán)上的一個(gè)單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰 原子上的兩個(gè)取代基可以任選地被通式為-A(CH2)rB-的取代基所取代，其中s和d分別 獨(dú)立的選自0~3的整數(shù)，乂是-0-、-冊(cè)'、-3-、-3(0)