00度反應(yīng)1小時(shí)。質(zhì)譜液相聯(lián)用儀顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液濃縮后得到粗品。粗品用制 備高效液相色譜法純化得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物（18mg，43. 2% )。
[0509] 1HNMR(400MHz，CDC13)ppmδ9. 20 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 18 (d，1H)，8. 03 (s，1H)，7 .98-7. 85 (m, 2H), 7. 20 (s, 1H), 4. 57 (s, 2H), 3. 99 (s, 3H), 3. 50 (s, 3H), 2. 64 (s, 3H), 2. 57 (s, 3H), 1. 23 (s, 2H).
[0510]流程 22:
[0512] 條件：a)LDA，四氫呋喃，-78°C;b)Rh試劑，甲苯，加熱；c)5_溴吡啶-2-胺，醋酸， 110度；d)R硼脂，鈀試劑（四三苯基膦鈀，[1，1'_雙（二苯基膦）二茂鐵]氯化鈀等）， Κ3Ρ04，四氫呋喃，水,加熱。
[0513] 實(shí)施例240
[0514] 2-甲氧基-5-(11-氧代-2, 3, 4, 11-四氫吡喃并[3, 2-d]吡啶并[1，2-a]嘧 啶-8-基）吡啶-3-基）-2, 4-二甲基噻唑-5-磺酰胺
[0515]
[0516] a) 2-重氮基-6-羥基-3-氧代己酸乙酯
[0517]將重氮乙酸乙酯（6. 00g, 52. 59mmol)和四氫呋喃（60mL)置于三頸圓底燒瓶中， 在-78度、氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加二異丙基氨基鋰（5. 63g，52. 59mmol)，-78度攪拌反應(yīng)0. 5 小時(shí)。在-78度、氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加四氫呋喃-2-酮（4. 07g，47. 33mmol)，-78度攪拌反 應(yīng)2小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全，向混合物中加入飽和氯化銨（300mL)，用乙酸乙酯（200mLx3) 萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水（200mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用硅膠色 譜法得到標(biāo)題化合物（4. 00g，38% )。
[0518] 4NMR(400MHz，CDCl3)ppmS1. 34(t，3H)，1. 90-1. 97(m，2H)，3. 00(t，2H)，3. 70(t， 2H), 4. 32 (q, 2H).
[0519] b)3_氧代四氫-2H-吡喃-2-甲酸乙酯
[0520]將2-重氮基-6-羥基-3-氧代己酸乙酯（316.OOmg, 1. 58mmol)，甲苯（40mL)置于 250mL圓底燒瓶中，在80度、氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加醋酸銠二聚物（6. 29mg，14. 22umol)的甲 苯溶液（40mL)，80度攪拌反應(yīng)1小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷卻至室溫，用硅膠柱 色譜法純化得到標(biāo)題化合物（180mg，產(chǎn)率：67% )。
[0521] 蟲NMR(400MHz，CDCl3)ppmS1. 34(t，3H)，1. 94-1. 98(m，2H), 2. 38(t，2H), 3. 95(t， 2H), 4. 33 (q, 2H), 10. 36 (s, 1H).
[0522] c) 8-溴-3, 4-二氫吡喃并[3, 2-D]吡啶并[1，2-a]嘧啶 11 (2H)-酮
[0523] 將3-氧代四氫-2H-吡喃-2-甲酸乙酯（90mg，0.53mmol)，2-氨基-5-溴吡啶 (90. 44mg, 0. 53mmol)溶解在乙酸（2mL)中?；旌衔镌?10度反應(yīng)5小時(shí)。液相質(zhì)譜顯示反 應(yīng)完全。將反應(yīng)液濃縮后得到粗品。粗品用制備薄層層析法純化得到標(biāo)題產(chǎn)物（25mg，產(chǎn) 率：17% )。
[0524] d) 2-甲氧基-5-(11-氧代-2, 3, 4, 11-四氫吡喃并[3, 2-d]吡啶并[1，2-a]嘧 啶-8-基）吡啶-3-基）-2, 4-二甲基噻唑-5-磺酰胺
[0525] 向8-溴-3,4-二氫吡喃并[3, 2-D]吡啶并[1，2-a]嘧啶11 (2H)-酮 (15.OOmg, 0· 054mmol)四氫呋喃（4mL)和水（lmL)的溶液中加入[5_[(2, 4-二甲 基噻唑-5-基）磺酰基]-6-甲氧基-3-吡啶基]硼酸（18. 31mg，0· 054mmol)， K3P04(33.98mg，0. 16mmol)，[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]氯化鈀（3.48mg，0.0054mmol)， 混合物在80度反應(yīng)5小時(shí)。液相質(zhì)譜顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液過濾濃縮后得到粗品。粗 品用制備高效液相色譜法純化得到標(biāo)題產(chǎn)物（12. 00mg，產(chǎn)率：27% )。
[0526]4NMR(400MHz，CDC13)ppmδ2. 14-2. 20 (m，2H)，2. 45 (s，3H)，2. 61 (s，3H)，2. 91 (t， 2H),3. 85 (s, 3H),4. 30 (t, 2H),7. 58 (dd, 1H),7. 91 (dd, 1H),8. 06 (d, 1H),8. 30 (d, 1H),8. 96 ( d, 1H).
[0527] 流程 23 :
[0528]
[0529] 條件：a)溴乙酸甲酯，氫氧化鉀，碳酸鉀，二氯甲燒，40度；b) 1-叔丁氧 基-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基-甲烷二胺，甲苯，加熱；c) 5-溴吡啶-2-胺，醋酸，110度；d)R硼脂， 鈀試劑（四三苯基膦把，[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]氯化鈀等），Κ3Ρ04,四氫呋喃，水， 加熱。
[0530] 實(shí)施例241
[0531] 2,4-二氟-氮-(2-甲氧基-5-(3-嗎啉基-4-氧代-紐-吡啶并[1，2-3]嘧 啶-7-基）吡啶-3-基）苯磺酰胺
[0532]
[0533] a)甲基2-嗎啉代乙酸酯
[0534]將嗎啡啉（2. 00g, 22.9mmol),溴乙酸甲酯（4.80g, 31.4mmol),氫氧化鉀 (1. 33g, 23. 6mmol)，碳酸鉀（3. 30g, 23.9mmol)和二氯甲烷（50mL)置于 100mL圓底燒瓶中， 室溫下攪拌12小時(shí)，然后在40度下攪拌6小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷卻至室溫， 用飽和食鹽水（10mLx3)水洗，用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，殘漁用硅膠柱色譜法（石油 醚/乙酸乙酯，1/3)純化得到標(biāo)題化合物（2. 80g，77% )
[0535] lHNMR(400MHz，CDCl3)ppmS2.56-2.59(m，4H)，3.22(s，2H)，3.73(s，3H)，3.74-3. 76 (m, 4H).
[0536] b) 7-甲基（E) -3-(二甲基氨基）-2-嗎啉代-丙-2-烯酸甲酯
[0537] 將甲基2-嗎啉代乙酸酯（1.80g，11.3mmol)，l-叔丁氧基-Ν,Ν,Ν'，Ν'-四甲基-甲 烷二胺（2. 36g，13. 6mmol)和甲苯（50mL)置于100mL圓底燒瓶中，120度攪拌反應(yīng)10小時(shí)。 TLC顯示反應(yīng)完全，將反應(yīng)液濃縮得到標(biāo)題化合物（2. 08g，86% )，無需純化，直接用于下一 步反應(yīng)。
[0538] c) 7-溴-3-嗎啉代-2, 3-二氫吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
[0539] 將7-甲基（E)-3-(二甲基氨基）-2-嗎啉代-丙-2-烯酸甲酯（300mg，1.40mmol)， 5-溴-2-氨基吡啶（484mg，2. 80mmol)和醋酸（5mL)置于10mL圓底燒瓶中，加熱回流4小 時(shí)。質(zhì)譜液相聯(lián)用儀顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)液濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法（石油醚/乙酸 乙酯，5/1~1/1)純化得到標(biāo)題化合物（80mg，18% )。
[0540] lHNMR(400MHz，CD30D)ppmS3.23-3.25(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，7.52(d，lH)，7. 77-7. 80 (m, 1H), 8. 02 (s, 1H), 9. 09 (s, 1H).
[0541] d) 2, 4-氟-N-(2-甲氧基-5-(3-嗎啉基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧 啶-7-基）吡啶-3-基）苯磺酰胺
[0542] 將 7-溴-3-嗎啉代-2, 3-二氫吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（50mg，0. 160mmol)， 2, 4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧硼戊環(huán)-2-基）-3-吡啶基] 苯磺酰胺（68mg，0. 160mmol)，磷酸鉀（68mg，0.320mmol)，四氫呋喃（lmL)和水（0·lmL)置 于10mL圓底燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入1，Γ-雙（二-叔-丁基膦）二茂鐵二氯化鈀 (l〇mg)。反應(yīng)在70度下攪拌2個(gè)小時(shí)。質(zhì)譜液相聯(lián)用儀顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)液濃縮，殘 渣用制備高效液相色譜法純化得到標(biāo)題產(chǎn)物（20mg，24% )。
[0543]1HNMR(400MHz，DMS0-d6)ppmδ3. 16-3. 25 (m，4H)，3. 69 (s，3H)，3. 75-3. 83 (m，4H)， 7. 17-7. 27 (m, 1H), 7. 55-7. 13 (m, 1H), 7. 70 (d, 1H), 7. 78-7. 80 (m, 1H), 7. 98 (s, 1H), 8. 03 (s, 1H), 8. 44 (s, 1H), 8. 98 (s, 1H).
[0544] 實(shí)驗(yàn)例體外細(xì)胞活性測試
[0545] 實(shí)驗(yàn)步驟和方法：
[0546] 1.將MCF-7細(xì)胞以每孔2. 5X104個(gè)的密度種進(jìn)96孔板中（使用的培養(yǎng)液需為含 10%FBS的完整培養(yǎng)液）。
[0547] 2.第二天將孔中的培養(yǎng)液抽走，將某一個(gè)濃度（初步篩選）或一系列濃度（IC5。測 試）的化合物溶解在不含血清的培養(yǎng)液中，加入96孔板培養(yǎng)細(xì)胞2小時(shí)。
[0548] 3.把胰島素溶解在不含血清的培養(yǎng)液中，加入細(xì)胞培養(yǎng)30分鐘，胰島素終濃度為 10微克/_升。
[0549] 4.等待反應(yīng)時(shí)，按如下方法準(zhǔn)備裂解液：
[0550] a)增強(qiáng)液（EnhancerSolution)需要提前從冰箱里取出融化。
[0551] b)將增強(qiáng)液（EnhancerSolution)用 5X的裂解緩沖液（LysisBuffer)稀釋 10 倍，制備成濃縮裂解液。
[0552] c)將濃縮裂解液用雙蒸水稀釋5倍，制成裂解液。
[0553] 5.將孔內(nèi)的培養(yǎng)液吸凈，并用PBS迅速的潤洗一次。
[0554] 6.每個(gè)孔加入150微升新鮮制備的裂解液，然后室溫震蕩10分鐘。
[0555] 7.確認(rèn)所有細(xì)胞都已脫落后，將裂解液同細(xì)胞碎片一起轉(zhuǎn)移到1. 5毫升管內(nèi)。
[0556] 8.渦旋幾次，使裂解液和細(xì)胞完全混合，然后將混合液在4°C用12000g離心10分 鐘。
[0557] 9.計(jì)算出需要的ELISA-one微板條的數(shù)目。把多出的微板條從框架上取下，放回 儲(chǔ)存袋中密封好。使用微板條之前，先用200微升雙蒸水潤洗一下每個(gè)孔，以除去上面的防 腐劑。
[0558] 10.往每個(gè)孔中加入50微升的抗體混合液。（抗體混合液是通過將媒介抗體試劑 和酶標(biāo)抗體試劑等比例混合而成，注意制備抗體混合液時(shí)不要渦旋）
[0559] 11.向ELISA-One微板的每個(gè)孔中加入25微升細(xì)胞裂解產(chǎn)物。用粘性封口膜蓋住 微板，室溫下在微板震蕩儀上孵育1小時(shí)。
[0560] 12.每個(gè)孔用150微升IX清洗緩沖液洗3次。最后一次洗完后，將孔內(nèi)的清洗緩 沖液抽凈。如果需要，可讓IX清洗緩沖液在微板中停留最長30分鐘，以留出時(shí)間準(zhǔn)備底物 混合液。
[0561] 13.底物混合液應(yīng)隨用隨配。向每個(gè)孔內(nèi)加入100微升底物混合液，然后用錫箔紙 封住微板，室溫下在微板震蕩儀上孵育10分鐘。
[0562] 14.向每個(gè)孔內(nèi)加入10微升終止液，然后在微板震蕩儀上稍微（5-10秒）混勻一 下。
[0563] 15.裝配好相應(yīng)的ELISA-One濾鏡組，讀出熒光信號(hào)強(qiáng)度。
[0564] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1:
[0565] 表1體外細(xì)胞活性測試結(jié)果
[0566]



















[0586]注：A彡 50nM;50nM<B彡ΙΟΟηΜ;100nM<C彡 250nM;250nM<D;NT表示未測。
[0587]結(jié)論：本發(fā)明化合物對mT0R/PI3K抑制作用顯著。
[0588] 實(shí)驗(yàn)例體外酶活性測試
[0589] 1. ΡΙ3Κ(ρ110 α)激酶測試實(shí)驗(yàn)步驟和方法：
[0590] 1)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>[0591] 評價(jià)受試樣品對ΡΙ3Κ(ρ110 α)激酶活性在分子水平的抑制。
[0592] 2)實(shí)驗(yàn)方法
[0593]PI3KHTRFAssay
[0594] a)主要儀器
[0595]多標(biāo)記微孔板檢測儀PerkinElmer Envision2104Multilabel Reader。
[0596] b)主要試劑
[0597] PI3_KinaseHTRFAssay (384wel1s)購 自Upstate (Mi11ipore)公司； PI3K (pi 10 α)激酶為自制酶。
[0598] c)實(shí)驗(yàn)步驟
[0599]按照激酶PI3-KinaseHTRFAssay中所提供的說明書準(zhǔn)備好各溶液。激酶反應(yīng) 在白色384孔板（Proxiplate-384plus)中進(jìn)行，分別向加酶和不加酶的兩個(gè)對照孔中加 入0. 5μ1的DMS0(濃度與待測化合物最高濃度DMS0含量相一致），再向各待測孔中加入 0. 5μ1的一系列各濃度的待測化合物。向加酶的對照孔以及待測的各孔中加入激酶反應(yīng)液 (10μΜ底物PIP2,0. 5ngΡΙ3Κ(ρ110α))，向未加酶的對照孔中僅加入工作反應(yīng)液（?ομΜ底 物ΡΙΡ2)，最后加入5μΜATP工作反應(yīng)液激活該反應(yīng)。在室溫反應(yīng)30min后向各孔中加入 終止液以終止激酶反應(yīng)。充分混合后向各孔中加入檢測液，充分混合，用封口膜封閉后放到 暗處孵育過夜后檢測。檢測儀所設(shè)定的條件如下表所示。
[0600] 表2.多標(biāo)記微孔板檢測儀設(shè)定條件
[0601]
[0602]HTRF(均相時(shí)間分辨熒光）數(shù)值按照下面的公式進(jìn)行計(jì)算：
[0603] HTRF Radio = Emission at665nm/Emission at620nmX 10000
[0604] 相對抑制率（％ )=(測試孔的HTRF值-加酶的對照孔的HTRF值）八不加酶的 對照孔的HTRF值-加酶的對照孔的HTRF值）X100
[0605] 相對抑制率對濃度作圖通過GraphPad軟件計(jì)算后得到IC50值。
[0606] 2. mTOR激酶測試實(shí)驗(yàn)步驟和方法：
[0607] 1)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>[0608] 評價(jià)受試樣品mTOR激酶活性在分子水平的抑制。
[0609] 2)實(shí)驗(yàn)方法
[0610] mTOR Kinase Assay
[0611]a)主要儀器
[0612]多標(biāo)記微孔板檢測儀PerkinElmer Envision2104Multilabel Reader。
[0613]b)主要試劑
[0614] mTOR Kinase Assay (384wells)購自PerkinElmer公司；mTOR激酶為自制酶。
[0615]c)實(shí)驗(yàn)步驟
[0616] 按照mTORKinaseAssay中所提供的說明書準(zhǔn)備好各種緩沖液。激酶反應(yīng)在 白色384孔板（Proxiplate-384plus)中進(jìn)行，分別向加酶和不加酶的兩個(gè)對照孔中 加入2. 5μ1的DMS0(濃度與待測化合物最高濃度DMS0含量相一致），再向各待測孔 中加入2. 5μ1的一系列各濃度的待測化合物。向加酶的對照孔及待測的各孔中加入 ULight-4E-BPl(Thr37/46)P印tide/ATPmix(ATP終濃度為 100μΜ)和 5μ1mTOR激酶，充 分混合后，用封口膜封閉孵育2h。隨后加入5μ1StopSolution,孵育5min后，加入5μ1 DetectionMix(Eu-anti-phosph〇-4E_BPl(Thr37/46)Antibody終濃度為 2ηΜ)，孵育lh后進(jìn) 行檢測。檢測儀所設(shè)定的條件如下表所示。
[0617]表3.多標(biāo)記微孔板檢測儀設(shè)定條件
[0618]
[0619] HTRF(均相時(shí)間分辨熒光）數(shù)值按照下面的公式進(jìn)行計(jì)算：
[0620] HTRF Radio = Emission at665nm/Emission at 615nmX 10000
[0621] 相對抑制率（％) = {1-(測試孔的HTRF值-加酶的對照孔的HTRF值V(加酶的 對照孔的HTRF值-不加酶的對照孔的HTRF值）}X 100%
[0622] 相對抑制率對濃度作圖通過GraphPad軟件計(jì)算后得到IC50值。
[0623] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4:
[0624] 表4體外酶活性測試結(jié)果
[0627]注：A彡ΙηΜ ;1ηΜ〈Β彡10nM ;10nM〈C彡50nM ;50nM〈D彡ΙΟΟηΜ。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式α)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，可將結(jié)構(gòu)單71替換為Ε選自任選被R3取代的Ci 6烷基、C3 i。環(huán)烴基或雜環(huán)烴基； L 和 Q 中，一個(gè)選自-C(R3) (R3)-、-C( = 0)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C( = NRa)-、-S(= 0) 2N (Ra)->~S ( = 0) N (Ra)->-〇->-S->~C ( = 0)〇->-C( = 0)->-C( = S)->-S( = 0)->-S(= 0) 2-或-N (Ra) C ( = 0) N (Ra)-，另一個(gè)選自單鍵或-c (R3) (R3)-; A、T分別獨(dú)立地選自N或C (R3); X、Y、Z中的0或1個(gè)選自N，其余選自C(R3); B 選自 _C(R3) (R3)-、-C( = 0)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C( = NRa)-、-S( = 0)2N(Ra)-、-S( = 0) N (Ra) -、-〇-、-S-、-C ( = 0) 0、-C ( = 0) -、-C ( = S) ? ( = 0) ? ( = 0) 2-或-N (Ra) C (= 〇) N(Ra)-;雜原子或雜原子團(tuán)分別獨(dú)立地選自-c ( = 0) N(Ra)-、-N(Ra)-、_c ( = NRa)-、_s (= 0) 2N (Ra)->~S ( = 0) N (Ra)->-〇->-S->~C ( = 0)〇->-C( = 0)->-C( = S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Ra)C( = 0)N(Ra)_ ; 1?分別獨(dú)立地選自0、1、2或3 ; & 3分別選自H、F、Cl、Br、I、CN、0Ra、N(Rb) 〇U、任選被Rd取代的Q 3烷基、〇1選自單鍵、-(：〇〇〇〇-、-(：( = 〇0〇〇-、4〇〇-、-(：(=冊3)-、-5(= 0) 2N (Ra)->~S ( = 0) N (Ra)->-〇->-S->~C ( = 0)〇->-C( = 0)->-C( = S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Ra)C( = 0)N(Ra)_ ; D2 選自 _C(Ra) (Ra)_; n 選自 1、2、3、4、5 或 6 ; Ra、Rb、R。分別獨(dú)立地選自H、任選Rd取代的Q 6烷基或C3 6環(huán)烷基； I選自Η、任選Rd取代的G 6烷基或烷氧基、任選Rd取代的C3 6環(huán)烷基或環(huán)烷氧基； Rd 選自 F、Cl、Br、I、CN、OH、CHO、C00H、CH3、CF3、CH30、CH 3CH20, Rd 的數(shù)目選自 0、1、2 或 3 ； 任選地，任意兩個(gè)&之間、同一個(gè)D2中的Ra與Ra之間、兩個(gè)D 2之間、或Ra與一個(gè)D2之 間共同連接到同一碳原子或氧原子上形成一個(gè)或兩個(gè)3、4、5或6元碳環(huán)或氧雜環(huán)，其中氧 原子的數(shù)目為1或2。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，1 A 被私取代的C16烷基或C36環(huán)烷基，R3的數(shù)目選自0、1、2或3,或者E選自 其中，Gp5中的〇、1、2或3個(gè)選自N，其余選自C(R3); G6 選自-C (R3) (R3) -、-C ( = 0) N (R3) -、-N (R3) -、-C ( = NR3) -、-S ( = 0) 2N (R3) -、-S (= 0) N (R3) -、-0-、-S-、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) -、-C ( = S) -、-S ( = 0) -、-S ( = 0) 2-或-N (R3) c( = o)n(r3)-； G7~9中的0、1或2個(gè)選自N，其余選自C(R3); G1Q~16中的0、1、2、3或4個(gè)選自N，其余選自C(R3); G17選自N或者C(R3); G18~22 中的 〇、l、2 或 3 個(gè)選自-C( = 0)N(R3)-、-N(R3)-、-C( = NR3)-、-S(= 0) 2N (R3)->~s ( = 0) N (R3)->-〇->-s->~c ( = 〇)〇->-〇( = 〇)->-〇( = s)->~s( = o)->~s(= 0) 2-或-N (R3) C ( = 0) N (R3)-，其余選自-c (R3) (R3)-; 其余變量如權(quán)利要求1所定義。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，其中，E選自任選被R3取代的甲基、乙基、丙基、?4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ε選 白5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，L和Q中， 一個(gè)選自-S ( = 0) 2NH-、-S ( = 0) 2_、-NH-、-NHC ( = 0) NH-，另一個(gè)選自單鍵、-CH2-。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X、Y、Z中 的 0 或 1 個(gè)選自 N，其余選自 CH、C (CH3)、C (CF3)、CC1、CF。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A、T分別獨(dú) 立地選自 N、CH、C (CH3)、C (CF3)、CC1、CF ;或者，B 選自 NH、N (CH3)或 N (CF3)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，任意兩個(gè)札 之間、同一個(gè)D2中的R a與Ra之間、兩個(gè)D2之間、或Ra與一個(gè)D2之間所成的環(huán)選自環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、1，3-二氧五環(huán)基。9. 根據(jù)權(quán)利要求1~8任意一項(xiàng)所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，其中，& 3選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、 乙氧基、甲氨基、二甲氨基、鹵代甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、氨甲基、氨乙基、氨 丙 基、環(huán) 丙 基、10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自：:?:? :? ;} :? :? y
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類作為mTOR/PI3K抑制劑的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物，具體地，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【IPC分類】A61K31/5377, C07D487/04, C07D491/147, C07D471/04, C07D519/00, A61P35/00, A61K31/519, A61K31/4439
【公開號(hào)】CN105461712
【申請?zhí)枴緾N201410271554
【發(fā)明人】關(guān)慧平, 吳成德, 于濤, 黃磊, 郝冬玲, 高波, 孫繼奎, 施能揚(yáng), 陳曙輝
【申請人】南京明德新藥研發(fā)股份有限公司, 辰欣藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2014年6月17日