二苯并氮雜卓二酮類抗腫瘤化合物及其制備方法
【專利說明】二苯并氮雜卓二酮類抗腫瘤化合物及其制備方法
[0001]技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類具有抗腫瘤活性的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的化 合物，具體涉及帶有1，3,4_惡二唑結(jié)構(gòu)的二苯并氮雜卓二酮類抗腫瘤化合物，以及生產(chǎn)該 類化合物的方法。
【背景技術(shù)】 [0002] :腫瘤嚴(yán)重威脅人類生命健康，其中惡性腫瘤已經(jīng)超過了心血管疾病成 為導(dǎo)致人類死亡的第一殺手。隨著我國人口老齡化的進(jìn)程，加之城市人口比例逐年增高，城 鎮(zhèn)工業(yè)生產(chǎn)迅速發(fā)展，環(huán)境污染日益嚴(yán)重，以及吸煙等不良生活習(xí)慣的存在，將導(dǎo)致惡性腫 瘤的發(fā)生率逐年增加。我國最為常見和危害性嚴(yán)重的腫瘤為肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大 腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病及淋巴瘤等。在臨床上，對(duì)于腫瘤的治療仍然是以藥物 治療為主。迄今為止已有大量抗腫瘤藥物被開發(fā)并應(yīng)用于臨床，雖具有明顯的抗腫瘤效果， 但因它們存在著選擇性差，毒副作用強(qiáng)等缺點(diǎn)，所以能夠發(fā)現(xiàn)高效率、低毒性、靶向性強(qiáng)的 廣譜抗腫瘤藥物成為當(dāng)前腫瘤治療研究的熱門方向。
[0003]大量實(shí)驗(yàn)證明以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)為抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)能顯著抑制腫瘤 細(xì)胞的增長。與正常細(xì)胞不同，Τορο在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出不受其他因素影響的高水平表達(dá)， 因此抑制腫瘤細(xì)胞Topo的活性就能起到遏制腫瘤細(xì)胞快速增殖，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞的作 用。米托蒽醌、比生群等以蒽醌母核為基礎(chǔ)衍生的Topo抑制劑已應(yīng)用于臨床治療，表現(xiàn)出明 顯的抗腫瘤效果。有研究表明柑橘屬類植物中的吖啶及吖啶酮類化合物可以很好的抑制腫 瘤的生長，其抗腫瘤的作用是通過抑制Topo活性實(shí)現(xiàn)的。
[0004]本發(fā)明根據(jù)兩類Topo抑制劑結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，應(yīng)用藥物分子設(shè)計(jì)的方法，將二者拼合 出一類以二苯并氮雜卓二酮為母核的化合物，該結(jié)構(gòu)具有二者的結(jié)構(gòu)特征，以此希望具有 更高的抗腫瘤活性以及更低的毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005]發(fā)明目的：本發(fā)明的目的在于克服已有抗腫瘤藥物的不足之處，提供一類含有1， 3，4_惡二唑結(jié)構(gòu)的二苯并氮雜卓二酮類抗腫瘤化合物及其合成方法。該類化合物結(jié)構(gòu)簡 單，容易合成，并且生物活性測試顯示良好結(jié)果。
[0006]技術(shù)方案：
[0007]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0008] -種二苯并氮雜卓二酮類抗腫瘤化合物，其特征在于:該化合物為通式I、通式Π、 通式m、通式iv所示的化合物，通式如下：
[0010] 其中：
[0011]η為0-3的整數(shù)；
[0012] 各X獨(dú)立為C或者Ν;
[0013] 各R1獨(dú)立為Η或者CH3;
[0014] 各R2獨(dú)立為!1、？、(：1、8^1-5個(gè)碳原子的烷氧基、炔丙氧基、芐氧基、硝基、氰基、乙 酰氨基。
[0015] 所述的二苯并氮雜卓二酮類抗腫瘤化合物，其特征在于:所述通式I、通式Π的化 合物選自下述任意一種：
[0016] 4-( 5-苯基-1，3，4-惡二唑-2-基）-5Η-二苯并[b，e]氮雜-6，1卜二酮；
[0017] 2-甲基-4-( 5-苯基-1，3，4-惡二唑-2-基）-5Η-二苯并[b，e]氮雜-6，1卜二酮；
[0018]4-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-惡二唑-2-基)-5Η_ 二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮；
[0019]4-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-惡二唑-2-基)-2_ 甲基-5H-二苯并[b，e]氮雜-6,11-二 酮；
[0020] 4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-惡二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮；
[0021] 2-甲基-4-(5-(吡啶-2-基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮雜-6，11_ 二 酮；
[0022] 4-(5-(3，5-二溴-4-甲氧基苯基)_1，3，4-惡二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮雜-6， 11-二酮；
[0023]4-(5-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-1,3,4-惡二唑-2-基)-2_ 甲基-5H-二苯并[b，e] 氮雜-6,11-二酮；
[0024]4-(5-(3-溴-4-甲氧基苯基）-1，3,4_ 惡二唑-2-基）-2_ 甲基-5H-二苯并[b，e]氮 雜-6，11_ 二酮；
[0025] 4-(5-(苯氧基甲基)_1，3，4-惡二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮雜-6，11-二酮；
[0026] 2-甲基-4-(5-(苯氧基甲基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮；
[0027]N-(4_( (5-(6，11-二氧代-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-4-基)_1，3，4-惡二唑 吡啶-2-基）甲氧基)苯基）乙酰胺；
[0028] 2-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-4-基)-1，3,4_ 惡 二唑吡啶-2-基）甲氧基)芐腈；
[0029] 2-甲基-4-( 5_( (2，4，6-三溴苯氧基）甲基）-1，3，4-惡二唑-2-基）-5H二苯并[b，e] 氮雜-6,11-二酮。
[0030] 所述通式m、通式iv的化合物選自下述任意一種：
[0031 ] N_( (5-(6，11-二氧代-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-4-基)_1，3，4-惡二唑-2- 基）甲基)苯甲酰胺；
[0032] N_( (5-(2-甲基-6，11_ 二氧代-6，11_ 二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-4-基)-1，3,4_ 惡 二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0033] 2-氯-N_( (5-(6，11-二氧代-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-4-基)_1，3，4-惡二 唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0034] 2-氯-N-((5_(2-甲基 _6，11-二氧代-6，11-二氫-5!1-二苯并[13,6]氮雜-4-基)-1， 3，4-惡二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0035] 3，5-二溴-N_( (5-(6，11-二氧代-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-4-基)_1，3，4-惡二唑-2-基）甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
[0036] 3，5-二溴-4-甲氧基-N_( (5-(2-甲基-6，11-二氧代-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e] 氮雜-4-基)-1，3，4_惡二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0037] 4-(芐氧基)-3,5-二溴-N-((5-(6，11-二氧代- 6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-4-基)-l，3,4-惡二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0038] 4_(芐氧基)-3,5-二溴-N-((5_(2-甲基 _6，11-二氧代-6，11-二氫-5!1二苯并[13,6] 氮雜-4-基)-1，3，4_惡二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0039] (E)-4_(5-苯乙烯基 _1，3,4-惡二唑-2-基)-5!1-二苯并[13,6]氮雜-6，11-二酮；
[0040] (E)-2-甲基-4-(5-苯乙烯基-l，3,4-惡二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮雜-6，ll-二酮；
[0041] (E)-4-(5_(2-甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮雜-6， 11-二酮；
[0042] (E)-4-(5-(2-甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-2_ 甲基-5H-二苯并[b，e] 氮雜-6,11-二酮；
[0043] (E)-4-(5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯乙烯基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-5H-二苯并
[13,6]氮雜-6-，11-二酮；
[0044] (E)-2-甲基-4-(5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基）苯乙烯基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-5H 二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮；
[0045] (E)-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮 雜-6,11-二酮；
[0046] (E)-2-甲基-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_惡二唑-2-基)-5H-二苯并 [b，e]氮雜-6,11-二酮；
[0047] (E)-4-(5_(3-硝基苯乙烯基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮；
[0048] (E)-2-甲基-4-(5-(3-硝基苯乙烯基)-1，3,4-惡二唑-2-基)-5!1-二苯并[13,6]氮 雜-6,11-二酮；
[0049] (E)-4-(5_(5-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_ 惡二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮 雜-6,