一種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是關(guān)于一種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前國(guó)內(nèi)對(duì)丙肝抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，治愈率 為50%~70%，但干擾素屬于間接作用，容易引起流感樣癥狀、血細(xì)胞減少、精神異常、自身 免疫性疾病、腎臟損害等副作用，部分患者抗藥性大。
[0003] 達(dá)卡他韋（DAKLINZA)是百時(shí)美施貴寶公司發(fā)明的一種最新丙型肝炎病毒(HCV) NS5A抑制劑，與其它抗丙肝藥物(包括索非布韋)聯(lián)用，對(duì)1、2、3、4型丙肝的治愈率為89%~ 100%，適用于索非布韋(Sofosbuvir)使用為慢性HCV基因型3感染的治療。
[0004] TO2008021927、TO2009020825、TO2009020828、W02012048421、US20090068140和 US20100158862等專利報(bào)道了達(dá)卡他韋的制備方法。到目前為止，該藥的合成方法有如下三 種：
[0005] 方法一：以對(duì)溴乙酰溴苯為起始原料，先和叔丁氧羰基-L-脯氨酸(Boc-脯氨酸)發(fā) 生縮合反應(yīng)，然后和醋酸銨進(jìn)行關(guān)環(huán)，再制備成硼酸酯后進(jìn)行偶聯(lián)，最后脫Boc保護(hù)，并與N-(甲氧羰基)-L_纈氨酸(Moc-L-纈氨酸)縮合得到達(dá)卡他韋，經(jīng)過(guò)6步反應(yīng)合成，具體合成路 線如圖1所示。
[0006] 方法二：以對(duì)溴乙酰溴苯為起始原料，先和B〇C-脯氨酸發(fā)生縮合反應(yīng)，然后和醋酸 銨進(jìn)行關(guān)環(huán)，脫掉Boc保護(hù)后再和Moc-L-纈氨酸進(jìn)行縮合，再制備成硼酸酯，最后進(jìn)行偶聯(lián) 得到達(dá)卡他韋，同樣是經(jīng)過(guò)6步反應(yīng)合成，具體合成路線如圖2所示。
[0007] 方法三：以4,4'_二(2-溴乙?；?聯(lián)苯為原料，先和B〇C-脯氨酸發(fā)生縮合反應(yīng)，然 后和醋酸銨進(jìn)行關(guān)環(huán)，再脫Boc保護(hù)，最后和Moc-L-纈氨酸縮合得到達(dá)卡他韋，經(jīng)過(guò)4步反應(yīng) 合成，具體合成路線如圖3所示。
[0008] 以上三種合成方法各有優(yōu)點(diǎn)，然而都存在合成步驟多、合成成本高的缺陷。因此探 索一種合成步驟少、成本低的新合成路線具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本申請(qǐng)的發(fā)明人提供了一種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成方法，以4,4'_二(2-溴 乙?；?聯(lián)苯為原料，先和N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后和醋酸銨 進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，經(jīng)過(guò)2步反應(yīng)合成達(dá)卡他韋，具有反應(yīng)步驟少、合成周期短、合成成本低且應(yīng) 用性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。
[0010] 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成方法。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0012] -種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0013] (A)、以4,4'_二（2-溴乙?；?聯(lián)苯為原料，先和N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨 酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到如式（14)所示的4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰 基)聯(lián)苯：
[0015] (B)、將4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯(lián)苯和醋酸銨進(jìn)行 關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到如式(1)所示的達(dá)卡他偉：
[0017]所述步驟(A)中所用的反應(yīng)溶劑為乙腈。
[0018]所述步驟(A)中所用的反應(yīng)縛酸劑為二異丙基乙胺(DIPEA)。
[0019]所述步驟(A)在溫度為10~50°C的條件下進(jìn)行。
[0020]優(yōu)選的，所述步驟(A)的最佳反應(yīng)溫度為25~30°C。
[0021]所述步驟(B)中所用的反應(yīng)溶劑為甲苯。
[0022]所述步驟(B)中所用的關(guān)環(huán)反應(yīng)試劑為醋酸銨。
[0023]所述步驟(B)在溫度為90~100°C的條件下進(jìn)行。
[0024]-種化合物，其特征在于，具有如式(14)所示的結(jié)構(gòu)式：
[0026]本發(fā)明具有如下有益效果：
[0027]本發(fā)明提供的一種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成方法，以4,4'_二（2-溴乙?；?聯(lián)苯為原料，先和N-(甲氧幾基)_L_繳氨酰-L-腫氨酸發(fā)生縮合反應(yīng)，制備得到的4，4' -二 (N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙?；?聯(lián)苯再和醋酸銨進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，經(jīng)過(guò)2步反 應(yīng)合成達(dá)卡他韋，具有反應(yīng)和分離純化步驟少、合成周期短和生產(chǎn)成本低的特點(diǎn)，具有大規(guī) 模工業(yè)應(yīng)用的廣闊前景。
【附圖說(shuō)明】
[0028]圖1為一現(xiàn)有的達(dá)卡他韋的合成路線圖。
[0029]圖2為另一現(xiàn)有的達(dá)卡他韋的合成路線圖。
[0030]圖3為另一現(xiàn)有的達(dá)卡他韋的合成路線圖。
[0031]圖4為本發(fā)明的達(dá)卡他韋新的合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032]以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明本 發(fā)明而非用于限制本發(fā)明的范圍。
[0033]實(shí)施例1、4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙?；?聯(lián)苯(14)的合成[0034] 50〇11^的三口瓶中加入4,4'-二（2-溴乙?；┞?lián)苯（2(^，5〇111111〇1)、^(甲氧羰基）- L-結(jié)I氨酰-L-脯氨酸（29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反應(yīng)液為懸浮液，然后冷卻至10°C，控 制溫度在10~20°C范圍滴加反應(yīng)縛酸劑二異丙基乙胺(DIPEA)(3.7g，105mmOl)，滴加完畢 后，控制溫度在25~30°C范圍攪拌3~5小時(shí)，縮合反應(yīng)完畢。
[0035]將反應(yīng)溶液減壓濃縮至干，并用甲苯溶液（200mL)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液 (1OOmL)洗滌兩次，濃縮甲苯溶液得到油狀泡沫固體(37.5g)，收率96 %。
[0036]實(shí)施例2、4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙?；?聯(lián)苯(14)的合成 [0037] 50〇11^的三口瓶中加入4,4'-二（2-溴乙?；┞?lián)苯（2(^，5〇111111〇1)、^(甲氧羰基）- L-結(jié)|氨酰-L-脯氨酸（29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反應(yīng)液為懸浮液，然后升溫至40°C，控 制溫度在40~50°C范圍滴加反應(yīng)縛酸劑二異丙基乙胺(DIPEA)(13.7g，105mmOl)，滴加完畢 后，控制溫度在40~50°C范圍攪拌1~2小時(shí)，縮合反應(yīng)完畢。
[0038]將反應(yīng)溶液減壓濃縮至干，并用甲苯溶液（200mL)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液 (1OOmL)洗滌兩次，濃縮甲苯溶液得到油狀泡沫固體(35.1g)，收率90 %。
[0039]實(shí)施例3、4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯(lián)苯(14)的合成
[0040] 500mL的三口瓶中加入4，4 ' -二(2-溴乙酰基)聯(lián)苯(20g，50mmo1)、N-(甲氧羰基)- L-結(jié)I氨酰-L-脯氨酸（29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反應(yīng)液為懸浮液，然后冷卻至10°C，控 制溫度在10~15°C范圍滴加反應(yīng)縛酸劑二異丙基乙胺DIPEA(13.7g，105mmol)，滴加完畢， 控制溫度在10~15°C范圍攪拌8~10小時(shí)，縮合反應(yīng)完畢。
[0041 ]將反應(yīng)溶液減壓濃縮至干，并用甲苯溶液（200mL)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液 (1OOmL)洗滌兩次，濃縮甲苯溶液得到油狀泡沫固體(36.2g)，收率93 %。
[0042]實(shí)施例4、4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯(lián)苯(14)的合成 [0043] 50〇11^的三口瓶中加入4,4'-二（2-溴乙?；┞?lián)苯（2(^，5〇111111〇1)、^(甲氧羰基）- L-結(jié)I氨酰-L-脯氨酸（29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反應(yīng)液為懸浮液，然后冷卻至15°C，控 制溫度在15~25°C范圍滴加反應(yīng)縛酸劑二異丙基乙胺DIPEA(13.7g，105mmol)，滴加完畢， 控制溫度在10~15°C范圍攪拌6~8小時(shí)，縮合反應(yīng)完畢。
[0044]將反應(yīng)溶液減壓濃縮至干，并用甲苯溶液（200mL)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液 (100mL)洗滌兩次，濃縮甲苯溶液得到油狀泡沫固體(36.6g)，收率94%。
[0045]實(shí)施例5、達(dá)卡他韋的合成
[0046] 50OmL的三口瓶中加入實(shí)施例卜4所制備的酯（14) (31 . 2g，4Ommo1)、乙酸銨 (30.8g，400mmol)和甲苯(300mL)，將反應(yīng)體系加熱到90~100°C，反應(yīng)10~18小時(shí)，反應(yīng)完 畢后冷卻至40~50°C。
[0047] 將反應(yīng)后的體系減壓濃縮至120mL左右，加入乙酸乙酯（500mL)，并用飽和氯化鈉 溶液(200mL)洗滌三次，過(guò)濾，將所得的濾液減壓濃縮至干。加入乙醇（200mL)，升高溫度至 50°C，并滴加濃度為2mol/L的HC1-乙醇溶液(50mL)，在50°C保溫2~3小時(shí)，然后冷卻到10~ 20°C，再攪拌2~3小時(shí)，過(guò)濾，得到土黃色的達(dá)卡他韋粗品。
[0048] 將達(dá)卡他韋粗品加入甲醇(300mL)中溶解，再加入活性炭(2g)，在50°C保溫1~2小 時(shí)，過(guò)濾，將所得濾液減壓濃縮至60~80mL，再加熱至50°C，然后加入丙酮（100mL)，并在50 °〇溫度條件下保溫2~3小時(shí)，然后冷卻至15~25°C，再攪拌1~2小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到白色 的固體達(dá)卡他韋（23.7g)，收率73 %。產(chǎn)物核磁共振結(jié)果:七匪以400MHz，DMS0-d6): 8.02 (d， J= 8.34Hz,4H) ,7.97(s,2H) ,7.86(d,J= 8.34Hz, 4H) ,6.75(s,2H), 5.27(t,J= 6.44Hz, 2H),4.17(tJ= 6.95Hz,2H),3.97-4.11(m,2H),3.74-3.90(m,2H),3.57(s,6H),2.32-2.46 (m,2H),2.09-2.31(m,6H),1.91-2.07(m,2H),0.88(d,J= 6.57Hz,6H),0.79(d,J= 6.32Hz, 6H);恪點(diǎn)為266~267°C(分解）。
[0049]以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只作為范例，本發(fā)明并不限制 于以上描述的具體實(shí)施例。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對(duì)該實(shí)用進(jìn)行的等同修改和替 代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修 改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (A) 、以4,4'_二(2-溴乙?；?聯(lián)苯為原料，先和N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸進(jìn) 行縮合反應(yīng)，得到如式（14)所示的4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙?；?聯(lián)苯：(B) 、將4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙?；?聯(lián)苯和醋酸銨進(jìn)行關(guān)環(huán) 反應(yīng)，得到如式(1)所示的達(dá)卡他偉：2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)中所用的反應(yīng)溶劑為乙腈。3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)中所用的反應(yīng)縛酸劑為二 異丙基乙胺(DIPEA)。4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)在溫度為10~50°C的條件 下進(jìn)行。5. 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)的最佳反應(yīng)溫度為25~30 〇C。6. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(B)中所用的反應(yīng)溶劑為甲苯。7. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(B)中所用的關(guān)環(huán)反應(yīng)試劑為 醋酸銨。8. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(B)在溫度為90~100°C的條件 下進(jìn)行。9. 一種化合物，其特征在于，具有如式(14)所示的結(jié)構(gòu)式：
【專利摘要】本發(fā)明提供一種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成方法，以4,4’-二(2-溴乙?；?聯(lián)苯為原料，先和N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸發(fā)生縮合反應(yīng)，得到4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯(lián)苯，再和醋酸銨進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，通過(guò)2步反應(yīng)合成抗丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制劑達(dá)卡他韋。本發(fā)明的一種抗丙肝新藥達(dá)卡他韋新的合成方法，具有反應(yīng)和分離純化步驟少、合成周期短和生產(chǎn)成本低的特點(diǎn)，具有大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的廣闊前景。
【IPC分類】C07D403/14, C07K5/062
【公開(kāi)號(hào)】CN105461701
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510927002
【發(fā)明人】周盛峰, 馮志勇
【申請(qǐng)人】上海步越化工科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2015年12月14日