苯并萘啶類的新化合物及其組合物和用圖【
技術領域：
】[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥
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，具體地說是提供具有對人間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的裂殖體均有殺滅作用等的苯并萘啶類的新化合物一磷酸咯萘啶結(jié)晶水合物及其組合物的制備和用途。【
背景技術：
】[0002]化學藥物的多晶型在藥物研究中具有重要地位，在藥物學領域，藥物晶型和藥物水合物或藥物溶劑化合物的研究工作已列于國家十二五重大新藥創(chuàng)制科技重大專項的研究范圍?；衔锏娜軇┗衔锇ㄋ衔锖茉缇驮谒幬镏斜容^多的被制備和應用，譬如美國藥典36版、歐洲藥典6.1版和中國藥典2010版收載的抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺常溫在固體狀態(tài)下只以一水合物形式存在，該化合物在40°C左右就開始失去結(jié)晶水，72°C就已失去全部結(jié)晶水。最近二十多年以來，不僅是具有同一個分子式藥物的晶型不斷被發(fā)現(xiàn)，而且具有同一母體但不同分子式藥物溶劑化合物的研究也不斷取得新的進展，甚至調(diào)節(jié)血糖藥物達格列嗪都在被研究以達格列嗪丙二醇水合物為核心的藥物制劑。熱分析方法在材料科學、化學或藥物分析等中具有重要的價值和地位，能單獨用來檢測化合物的多晶型或過程中晶型的變化（李增余，《熱分析》，清華大學出版社，1987年8月第一版）。差熱分析法（DTA)是較為常用的分析方法，它既可用于物質(zhì)的定性鑒別，也可用于定量分析，早在1968年的第二屆國際熱分析會議上，就被Barta等用來鑒定未知化合物。國外許多國家的藥典早已收載差熱分析法，該方法尤其對于具不同晶型的同一化合物的鑒別具有獨特的優(yōu)點。十幾年前，差熱分析法在我國不僅在化工、化學制藥系統(tǒng)就已廣為應用，而且在復雜的中藥鑒別中也開始應用（張漢明，等，珍珠粉及其偽品的差熱分析研究，中成藥，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示掃描（DSC)可完成藥物純度評估、鑒別、多晶態(tài)分析等多項研究（朱兵，劉繼濤.DSC在藥物分析中的應用，流程工業(yè)，2008,15:64-66)，（林克江，陳衛(wèi)，尤啟冬.差示掃描量熱法檢測那格列奈多晶型，藥學學報，2002,37(1):46-49)。而藥物的多晶型并非在罕見或昂貴的溶劑中才能制備，通過常用的溶劑、溫度、時間等或其它細微的改變能出乎意料的獲得化合物的多晶型（杜青，平其能.鹽酸丁螺環(huán)酮的多晶型研究，中國藥科大學學報，2000,31(2):102-104)。在熱分析領域，TG-DTA或TG-DSC的聯(lián)用更是給化合物的分析帶來更多的便利。[0003]許多文獻報道抗瘧劑磺胺多辛、乙胺嘧啶、阿奇霉素、克林霉素、克林霉素磷酸酯、伯喹或伯氨喹、萘酚喹、哌喹、奎寧、氯喹、硝喹、羥基氯喹、奎尼丁、阿莫地喹、甲氟喹、本芴醇、米林霉素、阿托伐醌、鹵泛群、青蒿素、二氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚、蒿醚林酸及青蒿琥酯、咯萘啶等的單獨給藥或聯(lián)合給藥所表現(xiàn)出來的協(xié)同增強抗瘧疾作用[例如，參考文獻：1、ChenC.DevelopmentofantimalarialdrugsandtheirapplicationinChina:ahistoricalreview.InfectDisPoverty.2014Mar20；3(1):9.doi:10.1186/2049-9957-3-9.2,HenrichPP,0'BrienC,SaenzFE,CremersS,KyleDE,FidockDA.Evidenceforpyronaridineasahighlyeffectivepartnerdrugfortreatmentofartemisinin-resistantmalariainarodentmodel.AntimicrobAgentsChemother.[0004]2014;58(1):183-95.doi:10.1128/AAC.01466-13.Epub20130ct21.3、LiuDQ，LinSG,FengXP,etal.[Studyontreatmentofmulti-drugresistantfalciparummalariabyusingacombinationofdihydroartemisininandpyronaridine].ZhongguoJiShengChongXueYuJiShengChongBingZaZhi.2002;20(4):193-6.[0005]4、BukirwaH，UnnikrishnanB，KramerCV,etal.ArtesunatepluspyronaridinefortreatinguncomplicatedPlasmodiumfalciparummalaria.CochraneDatabaseSystRev.2014Mar4;3:CD006404.doi:10.1002/14651858.CD006404.pub2.[0006]5、KayentaoK，DoumboOK,PenaliLK，etal.Pyronaridine-artesunategranulesversusartemether-lumefantrinecrushedtabletsinchildrenwithPlasmodiumfalciparummalaria:arandomizedcontrolledtrial.MalarJ.20120ct31;11:364.doi:10.1186/1475-2875-11-364.[0007]6、CroftSL，DuparcS，Arbe-BarnesSJ，etal.Reviewofpyronaridineanti-malarialpropertiesandproductcharacteristics.MalarJ.2012Aug9；11:270.doi:10.1186/1475-2875-11-270.[0008]7λRueangweerayutR,PhyoAP,UthaisinC，etal；Pyronaridine-ArtesunateStudyTeam.Pyronaridine-artesunateversusmefloquineplusartesunateformalaria.NEnglJMed.2012Apr5；366(14):1298-309.doi:10.1056/NEJMoal007125.[0009]8、KurthF,BelardS，BasraA，RamharterM.Pyronaridine:anew'old'drugonthevergeofenteringtheantimalarialarmamentarium.ExpertRevAntiInfectTher.2011Apr；9(4):393-6.doi:10.1586/eri.11.17.[0010]9、KurthF，BelardS，BasraA，RamharterM.Pyronaridine-artesunatecombinationtherapyforthetreatmentofmalaria.CurrOpinInfectDis.2011Dec；24(6):564-9.doi:10.1097/QC0.0b013e32834cabdb.[0011]10、RamharterM，KurthF，SchreierAC，etal.Fixed-dosepyronaridine-artesunatecombinationfortreatmentofuncomplicatedfalciparummalariainpediatricpatientsinGabon.JInfectDis.2008Sep15；198(6):911-9.doi:10.1086/591096.[0012]11λVivasL,RattrayL,StewartL，etal.Anti-malarialefficacyofpyronaridineandartesunateincombinationinvitroandinvivo.ActaTrop.2008Mar；105(3):222-8.doi:10.1016/j.actatropica.2007.12.005.Epub2007Dec23.[0013]12、DavisTM,KarunajeewaHA，IlettKF.Artemisinin-basedcombinationtherapiesforuncomplicatedmalaria.MedJAust.2005Feb21;182(4):181-5.[0014]13、RingwaldP，EboumbouEC,BickiiJ，BascoIXInvitroactivitiesofpyronaridine,aloneandincombinationwithotherantimalarialdrugs,againstPlasmodiumfalciparum.AntimicrobAgentsChemother.1999Jun；43(6):1525-7.[0015]14、ChenC，ZhengX.Developmentofthenewantimalarialdrugpyronaridine:areview.BiomedEnvironSci.1992Jun；5(2):149-60.[0016]15>DuttaGP,PuriSK,AwasthiA,etal.Pyronaridine:aneffectiveantimalarialagainstmultidrug-resistantmalaria.LifeSci.2000Jul7；67(7):759-63.)]。[0017]上述文獻提到了咯萘啶（malaridine)，咯萘啶系苯并萘啶的衍生物，對人間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的裂殖體均有殺滅作用、抗纖維化等作用，具有高效、低毒、與氯喹無交叉抗藥性的優(yōu)異特點，用于治療腦型、兇險型及耐氯喹蟲株所致的惡性瘧，也用于治療間日瘧、矽肺治療、能逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性和具有抗腫瘤作用、具有抗HBV生物學活性和用于抗HBV病毒治療，并有抗竇性心律失常作用。據(jù)文獻報道，咯萘啶的聯(lián)合用藥研究表明咯萘啶一青蒿琥酯或二氫青蒿素等聯(lián)合應用可以得到比使用單一抗瘧藥更好的效果，聯(lián)合應用可延緩瘧原蟲對咯萘啶的抗藥性，而且可以在減少青蒿琥酯等的劑量的條件下達到同樣的完全治愈效果。進一步，磷酸咯萘啶與磺胺多辛、乙胺嘧啶、青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等聯(lián)合給藥獲得較好的協(xié)同抗瘧疾治療效果。目前公開的文獻報道了磷酸咯萘啶（中國藥典2010版二部，MalaridinePhosphate,分子式為：C29H32C1Ν502·4Η3Ρ04,分子量：910.04),以及藥理與臨床應用狀況等，如中文文獻：李娜娜，楊照青，抗瘧藥咯萘啶的研究進展，中國熱帶醫(yī)學，2012,12(2):249-251;屠呦呦，楊嵐.抗瘧新藥復方雙氫青蒿素[中國專利授權公告號：CN1137683C];車立剛黃開國等，兩種咯萘啶復方對抗氯喹惡性瘧的療效觀察，中國寄生蟲病防治雜志，1990第3卷第1期24-26頁；楊純正，齊靜，王彩云，等，咯萘啶在制備抗腫瘤藥物和逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的藥物中的應用[中國專利授權公告號：CN1135977C;孫金琳等，磷酸咯萘啶的抗心律失常作用，中國臨床藥理學雜志，1990年，等]?？┹拎Σ席懺x紅內(nèi)期超微結(jié)構的影響首先見于復合膜腫脹，呈多層螺紋膜變，食物泡融合，色素凝集，這些變化呈進行性加重；隨后線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜腫脹、核糖體致密，染色質(zhì)聚集。藥物作用后4小時，滋養(yǎng)體結(jié)構瓦解。裂殖體受影響稍遲，亦出現(xiàn)線粒體腫脹及色素凝集。磷酸咯萘啶可能通過破壞復合膜的結(jié)構與功能及食物泡的代謝活力而起迅速殺蟲作用。口服后1.4小時血藥濃度達高峰，口服生物利用度約為40%，半衰期T1/2為2-3日，吸收后以肝內(nèi)含量最高，從尿中排泄1-2%。肌注咯萘啶3.8mg/kg后40分鐘，血藥濃度達高峰，肌注生物利用度90%，半衰期為2~3日，吸收后以肝內(nèi)含量最高，從尿中排泄1~2%。用于治療腦型、兇險型及耐氯喹蟲株所致的惡性瘧，也用于治療間日瘧、矽肺、能逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性和抗腫瘤、抗乙型肝炎HBV病毒、抗竇性心律失常等。但到目前為止，國內(nèi)外尚沒有任何公開的文獻報道本發(fā)明的磷酸咯萘啶結(jié)晶水合物及其制備方法和用途?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0018]本發(fā)明所涉及的是抗瘧疾的苯并萘啶類的新的化合物實體一磷酸咯萘啶結(jié)晶水合物，對人間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的裂殖體均有殺滅作用。本發(fā)明獲得的磷酸咯萘啶結(jié)晶水合物，其分子式為C29H32C1N502·4H3P04·H20。令人驚奇的是，含有結(jié)晶水的磷酸咯萘啶的引濕性遠低于磷酸咯萘啶無水物，含有結(jié)晶水的磷酸咯萘啶水合物比磷酸咯萘啶無水物更能穩(wěn)定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而結(jié)晶性的水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。再者，結(jié)晶固體具有高于無定形形當前第1頁1 2 3 4 5