一種利奧西呱中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種利奧西呱中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奧西呱（riociguat)是用于治療肺動(dòng)脈高壓（pulmonaryhypertension，PH)藥 物，主要針對(duì)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronicthrom-boembolicpulmonary hypertension,CTEPH)和肺動(dòng)脈高壓（pulmonaryarterialhypertension，PAH)，其化學(xué) 名稱(chēng)為:N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氟苯基）甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]_ 5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0003]已公開(kāi)的利奧西呱的合成方法中，大都經(jīng)過(guò)中間體2-[ 1-(2-氟芐基)-1Η-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺(化合物IV)來(lái)合成利奧西呱。
[0004]以1-(2-氟芐基)-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽上的兩個(gè)氮原子作 為雙親核試劑，與苯基偶氮丙二腈，在甲醇鈉作堿的條件下直接合成嘧啶環(huán)得到中間體3， 中間體3用鈀碳或雷尼鎳做催化劑加氫還原得到三胺中間體4,（參見(jiàn)CN1665811A; US7173037B2)，其合成路線(xiàn)如下所示。
[0005] 但是，根據(jù)上述合成路線(xiàn)在實(shí)際合成過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該合成方法存在以下問(wèn)題:第二 步過(guò)程中需要在高壓下催化加氫，危險(xiǎn)系數(shù)高，工業(yè)化生產(chǎn)中需要專(zhuān)用的高壓反應(yīng)設(shè)備，不 利于工業(yè)化大生產(chǎn)，同時(shí)，該步反應(yīng)產(chǎn)品收率低，含量低，雜質(zhì)多，某些雜質(zhì)容易帶到最終產(chǎn) 品，導(dǎo)致最終產(chǎn)品新增雜質(zhì)多，純化困難;使得該步驟成為限制利奧西呱工業(yè)化大生產(chǎn)的主 要因素。
[0006]因此，開(kāi)發(fā)一種常壓下催化加氫，簡(jiǎn)單高效的制備出高純度中間體IV的合成工藝， 成為研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)之一。為進(jìn)一步制備利奧西呱提供高純度的中間體，從而進(jìn)一步擴(kuò)大 利奧西呱的工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，降低生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的反應(yīng)條件苛刻，收率低、雜質(zhì)多的技術(shù)問(wèn)題，發(fā)明人進(jìn)行 了大量的研究，從而完成了本發(fā)明。
[0008]本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，具體而言，涉及一種利奧西呱中間體的合成方法， 包括以下步驟： a、首先將1-(2-氟芐基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽即化合物I、苯丙偶氮 丙二腈即化合物Π和強(qiáng)堿加入到反應(yīng)瓶中，然后加入DMF，升溫至100~120°C反應(yīng)10~15h，降 至10~30°C，經(jīng)后處理得到化合物ΙΠ即2-[1-(2_氟芐基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)苯基二氮烯基]4，6-嘧啶二胺，（該化合物ΙΠ詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)W02003095451A1); 所述的化合物I、化合物Π和強(qiáng)堿的摩爾比為1:1~1.2:1~2;所述的化合物I與溶劑二者 之間加入量的比例為lg:5~10ml; 該步驟的化學(xué)反應(yīng)式如下：
b、將步驟a所得化合物ΙΠ、氯化銨和鐵粉加入到反應(yīng)瓶中，然后加入乙醇/水混合溶液， 加熱至回流反應(yīng)6~10h，降至10~30°C，經(jīng)處理后得到2-[1-(2_氟芐基)-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺即化合物IV; 所述的化合物m、氯化銨和鐵粉的摩爾比為1:1~1.5:0.7~1.0;所述的乙醇/水混合溶 液中乙醇與水的比例為6:4;所述的化合物ΙΠ與乙醇/水混合溶液加入量為1g: 10~15ml; 該步驟的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0009]根據(jù)上述的一種利奧西呱中間體的合成方法，步驟a中所述的強(qiáng)堿為甲醇鈉、乙醇 鈉、氫化鈉中的一種。
[0010] 根據(jù)上述的一種利奧西呱中間體的合成方法，步驟a中所述的反應(yīng)后的反應(yīng)液經(jīng) 后處理得到化合物m，處理的具體操作為:反應(yīng)液過(guò)濾，得固體，用無(wú)水乙醇打漿洗滌固體 10~20min，過(guò)濾得固體，再重復(fù)上述洗滌步驟2次后得固體，將其置于80~90 °C干燥箱中干 燥4~6h，得化合物m。
[con]根據(jù)上述的一種利奧西呱中間體的合成方法，步驟b中所述的回流反應(yīng)的溫度為 75~85°C〇
[0012]根據(jù)上述的一種利奧西呱中間體的合成方法，步驟b中所述的反應(yīng)后的反應(yīng)液經(jīng) 后處理得到化合物IV，處理的具體操作為:反應(yīng)完畢后，過(guò)濾，濾液進(jìn)行減壓蒸餾至無(wú)液體 蒸出，真空度:0.08~0.095MPa，溫度:60~70 °C，向剩余物中加入水?dāng)嚢?0~30min，過(guò)濾， 濾餅置于80~90 °C干燥箱中干燥4~6h，得化合物IV; 所述的減壓蒸除溶劑后的剩余物與水的加入量的比例為1g: 2~3ml。
[0013]本發(fā)明的積極有益效果。
[0014]1.以1_(2-氟芐基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽為起始原料，通過(guò)常壓 催化加氫制備利奧西呱關(guān)鍵中間體2-[1-(2_氟芐基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]_4,5， 6-嘧啶三胺，避免了高壓催化加氫反應(yīng)，降低了工藝對(duì)設(shè)備的要求，極大簡(jiǎn)化工藝操作，提 高反應(yīng)收率，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 2.常壓反應(yīng)，提高工業(yè)化生產(chǎn)安全性，使用安全性更高的醇類(lèi)作為溶劑，避免使用 毒性大的吡啶等溶劑，減少對(duì)操作員工的危害，對(duì)環(huán)境無(wú)污染，使本工藝更符合綠色環(huán)保理 念。
[0016] 3.工藝所用催化劑安全易得，成本遠(yuǎn)低于鈀碳或雷尼鎳等催化劑，可有效降低利 奧西呱的生產(chǎn)成本。
[0017] 4.本合成工藝所制利奧西呱中間體2-[1-(2_氟芐基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]_4,5,6_嘧啶三胺純度可達(dá)99%以上，可直接用于合成利奧西呱的后續(xù)步驟，有效避免了 雜質(zhì)引入到利奧西呱成品中，提高利奧西呱成品質(zhì)量。
[0018] 四、【附圖說(shuō)明】： 圖1本發(fā)明實(shí)施例1所得2-[ 1_( 2-氟芐基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧 啶三胺的有關(guān)物質(zhì)圖譜； 圖2本發(fā)明實(shí)施例1所得2-[1-(2_氟芐基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]_4,5,6_嘧 啶三胺的H-NMR圖譜。
[0019] 五、【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員 進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保 護(hù)范圍。
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