專利名稱：氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體涉及一種氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
氯法拉濱；英文名稱=Clofarabinetj是美國FDA批準核苷酸類似物。可用于治療兒童抵抗性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細胞性白血病(ALL)。氯法拉濱是近10年來第1個批準用于治療兒童ALL的新藥。現(xiàn)有技術(shù)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2006，37 (8):508_510，公開了一種氯法拉濱的合成方法，見圖2 ；此后化工時刊2010，24 (8) :36-38，也公開了一種氯法拉濱的合成方法，見圖3。以上兩種合成方法的缺陷在于第一步反應(yīng)使用二氯甲烷作為溶劑時，通入無水氣體HCl或HBr進行鹵化，但無水氣體HCl和HBr均難溶于二氯甲烷，需要循環(huán)通氣，反應(yīng)操作繁瑣，無法定量和控制反應(yīng)進程，反應(yīng)難以控制；另這些氣體對設(shè)備腐蝕嚴重。在氟化反應(yīng)過程中，上述兩種方法都需要分兩步反應(yīng)完成，試劑磺酰氯的腐蝕性極強，而且有較大毒性的，反應(yīng)需要絕對無水操作，操作難度大。所報道的總收率分別約為5 9Γ10%，這些工藝不適合工業(yè)化生產(chǎn)。。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的制備方法，該方法使反應(yīng)操作更加簡便，反應(yīng)易于控制，縮短反應(yīng)時間，降低了工業(yè)化生產(chǎn)的成本，提高了反應(yīng)的收率，使其更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實施的
一種氯法拉濱的合成方法包括以下步驟，見圖1
1)化合物I在二氯甲烷中與強路易斯酸發(fā)生重排反應(yīng)，再經(jīng)水解，生成化合物II；
2)化合物II在甲苯和三乙胺中與氟化劑進行氟化反應(yīng)，生成化合物III；
3)化合物III與溴化氫進行溴化反應(yīng)，生成化合物IV；
4)化合物IV與2-氯腺嘌呤，ROM發(fā)生縮合反應(yīng)，生成化合物V；
5)化合物V與氫氧化鋰反應(yīng)，制備成所述的氯法拉濱；
所述步驟1)中的化合物I的R1、R2為苯甲?；蛞阴；?，所述步驟2)中的氟化劑和三乙胺的用量摩爾比為1:廣2，最佳為1:2，所述步驟4)中的ROM中的R為C1 C4的烷基， M 為 K、Na、Li ο所述步驟1)中使用的強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼中的任意一種，其用量與原料的用量摩爾比為1:1，重排反應(yīng)溫度為-20 40 °C，反應(yīng)時間為1-20小時。所述步驟1)中的水解反應(yīng)的溫度為(Γ 2 0°C，反應(yīng)時間為3 8小時。所述步驟2)中的氟化劑為全氟丁基磺酰氟一三乙胺三氟化氫，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氫的用量比為1 廣3，所述步驟2)的反應(yīng)溫度為3(T60°C，反應(yīng)時間1(Γ40小時。所述步驟3)的化合物III與溴化氫的用量比范圍為1 廣5，反應(yīng)溫度為1(T50°C，反應(yīng)時間為20-40小時。所述步驟4)化合物IV與2-氯腺嘌的摩爾比為1:1，化合物IV與R OM的用量比為1:廣5 ；所述縮合反應(yīng)溫度為1(T70°C，反應(yīng)時間為20-30小時。所述合成方法產(chǎn)生具有式II化學(xué)結(jié)構(gòu)的中間體，其中R1、R2為苯甲?；蛞阴；?。中間體II制備方法的步驟包括化合物I在二氯甲烷中與強路易斯酸發(fā)生重排反應(yīng)，再經(jīng)水解，生成中間體II ；所述強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼，所述重排反應(yīng)溫度為-20 40 °C，反應(yīng)時間為1-20小時；所述水解反應(yīng)的溫度為(Γ 2 0°C，反應(yīng)時間為3 8小時。
所述合成方法產(chǎn)生具有式III化學(xué)結(jié)構(gòu)的中間體，其中R1、R2為苯甲?；蛞阴；?。中間體III制備方法的步驟包括化合物II在甲苯中與氟化劑進行氟化反應(yīng)，生成中間體III ；所述氟化劑為全氟丁基磺酰氟一三乙胺·三(氟化氫)，全氟丁基磺酰氟和三乙胺 三(氟化氫)的用量比為1 :1 3，最佳為1:2，所述氟化劑與三乙胺的用量比為1:1 2，最佳為1:2，氟化反應(yīng)的溫度為3(T60°C，反應(yīng)時間10 40小時。本發(fā)明的優(yōu)點為使用可溶于二氯甲烷的強路易斯酸作為重排試劑，并聯(lián)合使用PBSF和Et3N · 3HF作為氟化試劑，加入適量的K3N,可在近中性條件下進行氟化反應(yīng)。 PBSF為工業(yè)化電解產(chǎn)品，價格低廉，對水較穩(wěn)定，無需嚴格無水操作，對設(shè)備沒有腐蝕性，使 ffi(Bennua-Skalmowski. B. ； Vorbrueggen, H. Tetrahedron Letters. 1995, 36, 2611) ；Et3N · 3HF作為一個氟離子源，其對玻璃僅有微弱的腐蝕性和微弱的酸性，使用很安全(Yin J. ； Zarkowsky, D. S. ； Thomas, D. W. ； Zhao, Μ. Μ. ； Huffman, Μ. A . Organic Letters. 2004, 6, 1465 ；Zhao, Xueqing et al. Synlett. 2009，779-783)，并讓反應(yīng)總收率提高至18. 3%。


圖1為本發(fā)明的反應(yīng)流程圖。圖2為中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2006，37 (8) =508-510公開的一種氯法拉濱的合成方法；
圖3為化工時刊2010，24 (8) :36-38也公開的一種氯法拉濱的合成方法。
具體實施例方式一種氯法拉濱的合成方法包括以下步驟
1)化合物I在二氯甲烷中與強路易斯酸發(fā)生重排反應(yīng)，再經(jīng)水解，生成化合物II ；
2)化合物II在甲苯中與氟化劑和三乙胺進行氟化反應(yīng)，生成化合物III；
3)化合物III與溴化氫進行溴化反應(yīng)，生成化合物IV；4)化合物IV與2-氯腺嘌呤，ROM發(fā)生縮合反應(yīng)，生成化合物V；
5)化合物V與氫氧化鋰反應(yīng)，制備成所述的氯法拉濱；
所述步驟1)中的化合物I的R1、R2為苯甲?；蛞阴；?，所述步驟2)中的氟化劑和三乙胺的用量摩爾比為1:廣2，最佳為1:2，所述步驟4)中的ROM中的R為C1 C4的烷基， M為K、Na、Li，優(yōu)選叔丁醇鋰。所述步驟1)中使用的強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼，優(yōu)選四氯化鈦，其用量與原料的用量比為1 1，重排反應(yīng)溫度為-20 40 V，優(yōu)選0°C，反應(yīng)時間為1 20小時，優(yōu)選1小時。所述步驟1)中的水解反應(yīng)的溫度為0 2 0°C，優(yōu)選0°C，反應(yīng)時間為3 8小時， 優(yōu)選4小時。所述步驟2)中的氟化劑為全氟丁基磺酰氟一三乙胺.三(氟化氫)，全氟丁基磺酰氟和三乙胺.三(氟化氫)的用量比為1:1 3，所述步驟2)的反應(yīng)溫度為30 60°C， 優(yōu)選50°C，反應(yīng)時間20-40小時。所述步驟3)的化合物III與溴化氫的用量比范圍為1 廣5，反應(yīng)溫度為1(T50°C，優(yōu)選2 O — 3 O °C，反應(yīng)時間為20-40小時。所述步驟4)化合物IV與2-氯腺嘌的摩爾比為1 :1，化合物IV與R OM的用量比為1:廣5 ；所述縮合反應(yīng)溫度為1(T70°C，優(yōu)選4 0 - 5 0 °C，反應(yīng)時間為20-30小時。實施例1 化合物II的制備
在冰水浴中，將30 g化合物I，投入1000 mL反應(yīng)瓶中，加入250 mL 二氯甲烷，磁力攪拌，使其溶解。11.7 g四氯化鈦于0 ° C下在40分鐘內(nèi)緩慢滴加完畢，并繼續(xù)攪拌 20 min0升溫至15°C，加入100 mL蒸餾水，于該溫下繼續(xù)攪拌6小時，分去水相，水相用20 mL 二氯甲烷提取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉將溶液PH調(diào)至7，有機相無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓蒸去溶劑，真空干燥，加入甲醇400 mL加熱至回流，并使固體完全溶解，緩慢冷卻至室溫，再放入冰箱冷藏中結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得白色固體18. 1 g，總收率63. 7% 實施例2 化合物II的制備
在冰水浴中，將45 g化合物I，投入1000 mL反應(yīng)瓶中，加入400 mL 二氯甲烷，磁力攪拌，使其溶解。17.5 g四氯化鈦于-20 ° C下在80分鐘內(nèi)緩慢滴加完畢，并繼續(xù)攪拌 40 min0升溫至0°C，加入150 mL蒸餾水，于該溫下繼續(xù)攪拌8小時，分去水相，水相用30 mL 二氯甲烷提取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉將溶液PH調(diào)至7，有機相無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓蒸去溶劑，真空干燥，加入甲醇600 mL加熱至回流，并使固體完全溶解，緩慢冷卻至室溫，再放入冰箱冷藏中結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得白色固體25. 4 g，總收率58. 9% 實施例3 化合物II的制備
在冰水浴中，將60 g化合物I，投入2000 mL反應(yīng)瓶中，加入500 mL 二氯甲烷，磁力攪拌，使其溶解。23.4 g四氯化鈦于40 ° C下在20分鐘內(nèi)緩慢滴加完畢，并繼續(xù)攪拌 10 Hiin0升溫至20°C，加入200 mL蒸餾水，于該溫下繼續(xù)攪拌3小時，分去水相，水相用40 mL 二氯甲烷提取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉將溶液pH調(diào)至7，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，真空干燥，加入甲醇800 mL加熱至回流，并使固體完全溶解，緩慢冷卻至室溫，再放入冰箱冷藏中結(jié)晶，抽濾，真空干燥，得白色固體30. 9 g，總收率54. 3% 實施例4 化合物III的制備
將18. 1 g化合物IV置于1000 mL反應(yīng)瓶中，加入300 mL甲苯溶解，再加入11. 9 g PBSF，6.32 g三乙胺.三(氟化氫)和7.91 g三乙胺置于反應(yīng)瓶中，加入200 mL甲苯攪拌使其混合均勻，置于50 °C水浴中，在5小時內(nèi)將此溶液緩慢加入反應(yīng)瓶中，持續(xù)反應(yīng)15 小時。加入300 mL蒸餾水，攪拌2小時，分出有機相，水相用20 mL甲苯洗滌，合并有機相， 并用飽和碳酸氫鈉溶液20 mL將pH調(diào)至7。分出有機相，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，真空干燥，得到黃色油狀物15. 7 g，收率86. 2%。實施例5 化合物III的制備
將27. 5 g化合物IV置于2000 mL反應(yīng)瓶中，加入450 mL甲苯溶解，再加入17. 9 g PBSF，9.48 g三乙胺.三(氟化氫)和11. 9 g三乙胺置于反應(yīng)瓶中，加入300 mL甲苯攪拌使其混合均勻，置于30 ！水浴中，在3小時內(nèi)將此溶液緩慢加入反應(yīng)瓶中，持續(xù)反應(yīng)7小時。加入450 mL蒸餾水，攪拌2小時，分出有機相，水相用30 mL甲苯洗滌，合并有機相，并用飽和碳酸氫鈉溶液30 mL將pH調(diào)至7。分出有機相，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑， 真空干燥，得到黃色油狀物22. 8 g，收率83.3%。實施例6 化合物III的制備
將36. 2 g化合物IV置于2000 mL反應(yīng)瓶中，加入600 mL甲苯溶解，再加入23. 8 g PBSF, 12. 6 g三乙胺.三(氟化氫)和15. 9 g三乙胺置于反應(yīng)瓶中，加入400 mL甲苯攪拌使其混合均勻，置于60 °C水浴中，在8小時內(nèi)將此溶液緩慢加入反應(yīng)瓶中，持續(xù)反應(yīng)32 小時。加入600 mL蒸餾水，攪拌2小時，分出有機相，水相用40 mL甲苯洗滌，合并有機相， 并用飽和碳酸氫鈉溶液40 mL將pH調(diào)至7。分出有機相，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，真空干燥，得到黃色油狀物29. 6g，收率81.實施例7 化合物IV的制備
將15. 7 g化合物III置于500 mL反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷200 mL，室溫攪拌至完全溶解。加入20 mL 40%氫溴酸，56 mL乙酸，40°C攪拌25小時。加入冷水，并用飽和碳酸氫鈉將PH調(diào)至7，水相用30 mL 二氯甲烷提取。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑。得微黃色油狀物12. 3 g，收率86. 7%。實施例8 化合物IV的制備
將23. 6 g化合物III置于1000 mL反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷300 mL，室溫攪拌至完全溶解。加入30 mL 40%氫溴酸，84 mL乙酸，10°C攪拌40小時。加入冷水，并用飽和碳酸氫鈉將PH調(diào)至7，水相用45 mL 二氯甲烷提取。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑。得微黃色油狀物17. 8 g，收率83. m。實施例9 化合物IV的制備
將31. 4 g化合物III置于1000 mL反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷400 mL，室溫攪拌至完全溶解。加入40 mL 40%氫溴酸，112 mL乙酸，50°C攪拌20小時。加入冷水，并用飽和碳酸氫鈉將PH調(diào)至7，水相用60 mL 二氯甲烷提取。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑。得微黃色油狀物22. 3 g，收率78. 6%。實施例10 化合物V的制備
0.25 g鋰加入15 mL叔丁醇中，待溶液澄清后加入二氯腺嘌呤4. 96 g，加入50 mL乙腈，1.20 g氫化鈣，攪拌溶解，水浴加熱至50 °C，繼續(xù)攪拌1小時。待自然冷卻至室溫后， 加入12. 3 g化合物IV的二氯甲烷溶液50 mL，水浴加熱至50°C，反應(yīng)20小時。冷卻至室溫后，加入100 mL 二氯甲烷，繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾，濾液用稀鹽酸洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃的固體。加入15 mL乙酸乙酯與75 mL石油醚，加熱攪拌至溶解。置于冰箱冷藏中過夜結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙酸乙酯石油醚=1:5，洗滌三次， 真空干燥，得淡黃色粉末狀固體6. 93 g，收率46. 5%。實施例11 氯法拉濱的制備
于反應(yīng)瓶中加入6. 93 g化合物V，加入200 mL乙腈，加入6 g氫氧化鋰，35 °C水浴加熱，攪拌反應(yīng)4小時，冷卻至室溫后，用醋酸將pH調(diào)至7，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，加入甲醇 200 mL，加熱至回流，自然冷卻至室溫后放入冰箱冷藏中結(jié)晶，晶體抽濾，用少量甲醇洗滌， 真空干燥。得白色粉末3. 38 g，收率82.3%。對目標產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)鑒定，其1H NMR(DMS0-d6) δ :8. 25 (d，lH, H_8)，7· 72 (2 H, NH2), 6. 33 CddjH-I'), 5. 92 (d，1Η，0Η-3，)，5. 18-5. 29 (dt，lH，H-2，)，5.07 (t，lH，0H—5，)，4.43 (dm, 1H, H_3，)，3.83 (m, 1H, H_4，)，3. 59—3. 70 (m，2H，H-5，)。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。
權(quán)利要求
1.一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于所述合成方法包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于所述步驟1)中使用的強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼中的任意一種，其用量與原料的用量摩爾比為1:1，重排反應(yīng)溫度為-20 40 °C，反應(yīng)時間為0.5 2小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于所述步驟1)中的水解反應(yīng)的溫度為(Γ 2 O °C，反應(yīng)時間為3 8小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于所述步驟2)中的氟化劑為全氟丁基磺酰氟一三乙胺三氟化氫，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氫的用量摩爾比為1 :1 3，所述步驟2)的反應(yīng)溫度為3(T60°C，反應(yīng)時間10 40小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于所述步驟3)的化合物III與溴化氫的用量摩爾比范圍為1 :1 5，反應(yīng)溫度為1(T50°C，反應(yīng)時間為20-40小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于所述步驟4)化合物 IV與2-氯腺嘌的摩爾比為1 1，化合物IV與ROM的用量摩爾比為1 1 5 ；所述縮合反應(yīng)溫度為10 70°C，反應(yīng)時間為20-30小時。
7.—種如權(quán)利要求1所述的氯法拉濱的合成方法產(chǎn)生的中間體，其特征在于所述合成方法產(chǎn)生具有式II化學(xué)結(jié)構(gòu)的中間體，其中R1、R2為苯甲?；蛞阴；?br> 8.—種如權(quán)利要求7所述的氯法拉濱的合成方法產(chǎn)生的中間體的制備方法，其特征在于所述制備方法的步驟包括化合物I在二氯甲烷中與強路易斯酸發(fā)生重排反應(yīng)，再經(jīng)水解，生成中間體II ；所述強路易斯酸包括四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼，所述重排反應(yīng)溫度為-20 40 °C，反應(yīng)時間為1 20小時；所述水解反應(yīng)的溫度為(Γ 2 O °C，反應(yīng)時間為3 8小時。
9.一種如權(quán)利要求1所述的氯法拉濱的合成方法產(chǎn)生的中間體，其特征在于所述合成方法產(chǎn)生具有式III化學(xué)結(jié)構(gòu)的中間體，其中R1、R2為苯甲酰基或乙?；?br> 10.一種如權(quán)利要求9所述的氯法拉濱的合成方法產(chǎn)生的中間體的制備方法，其特征在于所述制備方法的步驟包括化合物II在甲苯和三乙胺中與氟化劑進行氟化反應(yīng)，生成中間體III;所述氟化劑為全氟丁基磺酰氟一三乙胺三氟化氫，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氫的用量比為1 :1 3，所述氟化劑與三乙胺的用量比為1: 1 2，氟化反應(yīng)的溫度為3(T60°C，反應(yīng)時間10 40小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯法拉濱的合成方法及其中間體和中間體的制備方法，該方法包括如下步驟1)化合物Ⅰ在二氯甲烷中分別經(jīng)與強路易斯酸和水反應(yīng)生成化合物Ⅱ；2)化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中與聯(lián)合使用PBSF和Et3N·3HF作為氟化試劑，加入適量的Et3N進行氟化反應(yīng)，生成化合物Ⅲ；3)化合物Ⅲ與溴化氫反應(yīng)，生成化合物Ⅳ；4)化合物Ⅳ與2-氯腺嘌呤，ROM發(fā)生縮合反應(yīng)，生成化合物Ⅴ；5)化合物Ⅴ與氫氧化鋰反應(yīng)，制備成所述的氯法拉濱。該方法使用可溶于二氯甲烷的強路易斯酸作為重排試劑，革除了復(fù)雜的通HBr或HCl氣體；氟化反應(yīng)采用的原料價格低廉，對水較穩(wěn)定，無需嚴格無水操作，對設(shè)備沒有腐蝕性，使用安全。制備總收率提高至18.3%。
文檔編號C07H19/19GK102167716SQ201110068418
公開日2011年8月31日 申請日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月22日
發(fā)明者徐燕和 申請人:福州海王福藥制藥有限公司