本發(fā)明涉及一種精制方法，具體涉及一種頭孢洛林酯咪唑鹽的精制方法。屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：頭孢洛林酯，用于治療成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎(cabp)和急性細(xì)菌性皮膚和軟組織感染(absssi)，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)所致感染。其化學(xué)名稱為4-[2-[[(6r,7r)-2-羧酸-7-[[(2z)-2-乙氧基亞氨基-2-[5-磷酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙基]氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶內(nèi)鹽醋酸溶劑化一水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：目前制備頭孢洛林酯主要有以下兩種方法：方法一：中國(guó)專利cn01816095.6公開了以2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(z)-乙氧亞氨基冰醋酸為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)生成2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(z)-乙氧亞氨基乙酰氯，然后與7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二鹽酸化物反應(yīng)生成3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-7β-[2-(5-磷酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(z)-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽，然后過sp-207樹脂柱，得到其羧酸，再與醋酸和水結(jié)晶得到頭孢洛林酯產(chǎn)品，收率22.5％。該制備方法采用過sp-207樹脂柱精制純化頭孢洛林酯二鈉鹽之后再制備頭孢洛林酯，工藝繁瑣，收率較低，生產(chǎn)操作困難。方法二：中國(guó)專利申請(qǐng)cn104718216a中以7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二鹽酸化物為起始原料，與2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(z)-乙氧亞氨基乙酰氯發(fā)生反應(yīng)，再與咪唑發(fā)生反應(yīng)，生成了頭孢洛林酯咪唑鹽，再與醋酸和水結(jié)晶得到頭孢洛林酯產(chǎn)品，所得頭孢洛林酯產(chǎn)品純度為97.6％。其中公開的頭孢洛林酯咪唑鹽是頭孢洛林酯的一種重要的中間體，通過該中間體可一步直接轉(zhuǎn)化為頭孢洛林酯產(chǎn)品，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：頭孢洛林酯咪唑鹽的純度直接影響頭孢洛林酯的純度，高純度的頭孢洛林酯咪唑鹽能夠高效制備高純度的頭孢洛林酯。但是現(xiàn)有文獻(xiàn)中尚未公開頭孢洛林酯咪唑鹽的精制方法，中國(guó)專利申請(qǐng)cn104718216a中使用頭孢洛林酯咪唑鹽粗品制備出頭孢洛林酯純度僅為97.6％，收率為63.9％。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種頭孢洛林酯咪唑鹽的精制方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：一種頭孢洛林酯咪唑鹽的精制方法，具體步驟是：將頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入水和乙腈組成的混合溶劑中，攪拌溶解，之后緩慢滴加無水乙醇，攪拌析晶，然后降溫繼續(xù)析晶，過濾，所得濾餅干燥即得精制品；其中，頭孢洛林酯咪唑鹽粗品、水、乙腈和無水乙醇的質(zhì)量體積比為1g：3ml：3ml：6～7ml，所述頭孢洛林酯咪唑鹽的結(jié)構(gòu)式如下：優(yōu)選的，滴加無水乙醇以及隨后的攪拌析晶過程中控制溫度為15～20℃，該階段的析晶時(shí)間為1～2小時(shí)。優(yōu)選的，降溫析晶的溫度為0～5℃，析晶時(shí)間為2～3小時(shí)。進(jìn)一步優(yōu)選的，降溫析晶為攪拌析晶。優(yōu)選的，過濾后所得濾餅用無水乙醇洗滌，頭孢洛林酯粗品與洗滌用無水乙醇的質(zhì)量體積比為1g：2ml。優(yōu)選的，所述干燥為20℃減壓干燥。利用上述精制方法制備得到的頭孢洛林酯咪唑鹽精制品在制備頭孢洛林酯中的應(yīng)用。本發(fā)明的工作原理：基于對(duì)頭孢洛林酯咪唑鹽的性質(zhì)研究，其易溶于水而幾乎不溶于乙腈、乙醇、異丙醇等有機(jī)溶劑，先用水溶解粗品，結(jié)合滴加有機(jī)溶劑析晶，通過溶劑篩選發(fā)現(xiàn)，采用水/乙腈/無水乙醇體系所得精制品純度較高，并且收率較高，最終確定精制體系為水-乙腈-無水乙醇。將頭孢洛林酯咪唑鹽粗品利用水-乙腈-乙醇體系重結(jié)晶純化，得到高純度的精制品(純度可達(dá)99.4％)，再利用精制品與冰醋酸和水結(jié)晶，從而得到高純度的頭孢洛林酯產(chǎn)品，純度可達(dá)99.4％。粗品經(jīng)精制和反應(yīng)生成頭孢洛林酯產(chǎn)品總收率61.6％，與中國(guó)專利申請(qǐng)cn104718216a中收率相比未有明顯降低。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的精制方法能有效除去頭孢洛林酯咪唑鹽中的雜質(zhì)，從而顯著提高其液相純度和有效成分含量，使頭孢洛林酯咪唑鹽精制品的純度達(dá)到99％以上，在純度提高的前提下，收率未有明顯影響，同時(shí)保證了高純度和高收率。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、收率較高、成本較低，放大生產(chǎn)后無放大效應(yīng)，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。本發(fā)明涉及的頭孢洛林酯咪唑鹽粗品均按照專利cn104718216a中的方法制備得到。實(shí)施例1：將5g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入15ml水和15ml乙腈中，攪拌溶解，控溫15℃，將30ml無水乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫15℃，于15℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至0℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用10ml無水乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.1g精制品，質(zhì)量收率82.0％，純度99.4％。實(shí)施例2：將5g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入15ml水和15ml乙腈中，攪拌溶解，控溫15℃，將35ml乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫15℃，于15℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至0℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用10ml乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.1g精制品，質(zhì)量收率82.0％。純度99.2％。實(shí)施例3：將50g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入150ml水和150ml乙腈中，攪拌溶解，控溫20℃， 將300ml無水乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫20℃，于20℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?h左右后，降溫至0℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用100ml乙醇洗，于20℃真空干燥，得到40.0g精制品，質(zhì)量收率80.0％，純度99.4％。將所得40.0g頭孢洛林酯咪唑鹽精制品加入反應(yīng)瓶中，向瓶中加入92ml水和162ml冰醋酸，攪拌溶解，向溶液中加入3.15g活性炭，攪拌5分鐘，過濾除去活性炭，用21ml水洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液，向溶液中加入16.5ml2.5mol/l硫酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，有晶體析出，將溶液冰水浴降溫至0℃繼續(xù)攪拌析晶2小時(shí)，過濾，濾餅用300ml冰醋酸/水(兩者體積比為1：1)洗，用160ml冰醋酸/水(兩者體積比為1：4)洗，用160ml無水乙醇/冰醋酸(兩者體積比為1：1)洗，真空干燥，得到30.8g頭孢洛林酯，以頭孢洛林酯咪唑鹽精制品計(jì)質(zhì)量收率為77.0％，純度99.4％。以頭孢洛林酯咪唑鹽粗品計(jì)質(zhì)量收率為61.6％。本發(fā)明所得頭孢洛林酯精制品與中國(guó)專利申請(qǐng)cn104718216a得到的產(chǎn)品收率和純度數(shù)據(jù)如表1所示，其中的收率為頭孢洛林酯咪唑鹽粗品制備得頭孢洛林酯整個(gè)步驟的總收率，純度為最終獲得頭孢洛林酯的純度。表1.純度和收率比較實(shí)施例3中國(guó)專利申請(qǐng)cn104718216a純度99.4％97.6％收率61.6％63.9％通過表1可以看出，頭孢洛林酯咪唑鹽精制品制備得到的頭孢洛林酯純度較高，為99.4％，而頭孢洛林酯咪唑鹽粗品直接制備得到的頭孢洛林酯產(chǎn)品純度較低，僅為97.6％；精制后總收率與未精制的收率略有下降，但是下降不明顯，一般增加精制步驟后，會(huì)明顯影響產(chǎn)品收率，但是在本發(fā)明中，產(chǎn)品純度的提高并未對(duì)產(chǎn)品收率帶來明顯損失，同時(shí)保證了高收率和高純度。實(shí)施例4：將500g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加1.5l水和1.5l乙腈中，攪拌溶解，控溫20℃，將3.5l無水乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫20℃，于17℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至5℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用1l乙醇洗，于20℃真空干燥，得到410g精制品，收率82.0％。純度99.2％。實(shí)施例5：將5kg頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入15l水和15l乙腈中，攪拌溶解，控溫15℃，將30l無水乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫15℃，于15℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù) 控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至5℃攪拌3小時(shí)左右，過濾，濾餅用10l乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.05kg精制品，收率81.0％。純度99.3％。實(shí)施例6：將50kg頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入150kg水和118.5kg乙腈中，攪拌溶解，控溫18℃，將237kg無水乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫18℃，于18℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至2℃攪拌3小時(shí)左右，過濾，濾餅用79kg乙醇洗，于20℃真空干燥，得到40.6kg精制品，收率81.2％。純度99.3％。對(duì)比例1將5g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入15ml水中，攪拌溶解，控溫15℃，將45ml乙腈緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫15℃，于15℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至0℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用10ml乙腈洗，于20℃真空干燥，得到3.1g精制品，質(zhì)量收率62.0％，純度99.5％。對(duì)比例2將5g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入15ml水中，攪拌溶解，控溫15℃，將45ml乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫15℃，于15℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至0℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用10ml乙醇洗，于20℃真空干燥，得到3.9g精制品，質(zhì)量收率78.0％，純度98.8％。對(duì)比例3將5g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入15ml水中，攪拌溶解，控溫15℃，將45ml異丙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫15℃，滴加過程中溶液中有油狀物產(chǎn)生，隨著滴加異丙醇，油狀物增多成團(tuán)，未能析出晶體。通過不同溶劑體系精制的純度和收率情況見表2。表2.不同溶劑體系的精制效果比較對(duì)比例1對(duì)比例2對(duì)比例3實(shí)施例1精制溶劑水/乙腈水/乙醇水/異丙醇水/乙腈/無水乙醇純度99.5％98.8％/99.4％收率62.0％78.0％/82.0％從表2中可以看出，雖然水/乙腈體系(對(duì)比例1)所得精制品純度較高，但是收率較低，而水/乙醇體系(對(duì)比例2)所得精制品純度較低，使用水/異丙醇體系(對(duì)比例3)未能析出晶體，只得到油狀物，使用水/乙腈/乙醇體系(實(shí)施例1)所得精制品純度較高，并且收率較高，最終確定精制體系為水/乙腈/乙醇。對(duì)比例4將5g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入15ml水和15ml乙腈中，攪拌溶解，控溫15℃，將25ml乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫15℃，于15℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至0℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用10ml乙醇洗，于20℃真空干燥，得到3.1g精制品，質(zhì)量收率62.0％。純度99.2％。對(duì)比例5將5g頭孢洛林酯咪唑鹽粗品加入15ml水和15ml乙腈中，攪拌溶解，控溫15℃，將40ml乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫15℃，于15℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至0℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用10ml乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.0g精制品，質(zhì)量收率80.0％。純度98.8％。采用質(zhì)量體積比頭孢洛林酯咪唑鹽粗品：水：乙腈＝1g：3ml：3ml溶解頭孢洛林酯咪唑鹽粗品，滴加不同體積的乙醇進(jìn)行重結(jié)晶精制，不同溶劑比例精制的純度和收率情況見表3。表3.不同溶劑比例的精制效果比較根據(jù)數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)，采用質(zhì)量體積比咪唑鹽粗品：乙醇＝1：6和1：7時(shí)，得到精制品的收率和純度均較高，確定精制質(zhì)量體積比為咪唑鹽粗品：乙醇＝1：6～7。對(duì)比例6將5g頭孢洛林酯粗品加入15ml水和15ml乙腈中，攪拌溶解，控溫10℃，將30ml乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫10℃，于10℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至0～5℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用10ml乙醇洗，于20℃真空干燥，得到4.0g精制品，質(zhì)量收率80.0％。純度98.7％。對(duì)比例7將5g頭孢洛林酯粗品加入15ml水和15ml乙腈中，攪拌溶解，控溫25℃，將30ml乙醇緩慢滴加入反應(yīng)液中，過程控溫25℃，于25℃繼續(xù)攪拌直至析出大量固體，繼續(xù)控溫?cái)嚢?小時(shí)左右后，降溫至0～5℃攪拌2小時(shí)左右，過濾，濾餅用10ml乙醇洗，于20℃真空干燥，得到3.7g精制品，質(zhì)量收率74％。純度98.1％。表4示出了在不同溫度下精制的純度和收率情況。表4.不同溫度的精制效果比較例子對(duì)比例6對(duì)比例7實(shí)施例1實(shí)施例3精制溫度10℃25℃15℃20℃純度98.7％98.1％99.4％99.4％收率80.0％74.0％82.0％80.0％采用10℃(對(duì)比例6)和25℃(對(duì)比例7)進(jìn)行精制實(shí)驗(yàn)，所得精制品的純度較低，而采用15℃(實(shí)施例1)和20℃(實(shí)施例3)進(jìn)行精制實(shí)驗(yàn)，所得精制品的純度較高，確定精制溫度為15～20℃。上述雖然對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但并非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。當(dāng)前第1頁12