一種頭孢洛林酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢洛林酯的合成方法。該方法是以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸(式II)為原料，經(jīng)過氨基保護(hù)、鹵代、酰胺縮合、脫保護(hù)、氨基磷?；约芭c羧酸成鹽合成頭孢洛林酯(式I)。本發(fā)明提供的方法反應(yīng)周期短，操作簡便，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種頭孢洛林酯的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種頭孢洛林酯的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]頭抱洛林酯(Ceftaroline Fosamil,商品名為Teflaro),化學(xué)名稱為:(6R,7R) -1-{{21) -2-(乙氧基亞氨基)-2-{[5-(磷酰胺基)-1，2，4_噻二唑-3-基]-乙酰胺基} -3- {[4-(1-甲基-4-吡啶)-1，3-噻唑-2-基]硫代} -8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸醋酸鹽一水化物；英文名稱為:(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(ethoxyimino) ~2~ {[5- (phosphonoamino) -1,2, 4-thiadiazol-3-yl] -acetamido} -3-{[4- (1-methylpyri din-1-1um-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2_carboxylatemonacetate monohydrate ；分子式為:C22H21N8O8PS4.C2H4O2.H2O ;分子量:762.75 ；CAS 登記號:866021-48-9 ;結(jié)構(gòu)式為式 I 所示:
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種合成頭孢洛林酯的中間體化合物式III，其特征在于:所述的化合物為(Z) -2- (5-取代氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸，其結(jié)構(gòu)式如下所示:
其中，R1為三氟乙?；?、三氟丙?；⑷谆酋；?、三氯乙?；⑹宥⊙豸驶?、乙?；妆交酋；蚣谆酋；?。
2.一種頭孢洛林酯的中間體化合物式III的合成方法，其特征在于:采用化合物(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸(式II)為原料與酸/氯化亞砜在三乙胺作用下反應(yīng)得到，其反應(yīng)式如下所示:
其中，酸為三氟乙酸、三氟丙酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、叔丁氧碳酸、乙酸、對甲苯磺酸或甲磺酸況為三氟乙酰基、三氟丙?；⑷谆酋；?、三氯乙?；?、叔丁氧羰基、乙?；?、對甲苯磺酰基或甲磺酰基。
3.一種合成頭孢洛林酯的中間體化合物式IV，其特征在于:所述的化合物為(Z) -2- (5-取代氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰鹵，其結(jié)構(gòu)式如下所示:
其中，R1為三氟乙?；?、三氟丙酰基、三氟甲磺?；⑷纫阴；⑹宥⊙豸驶?、乙?；?、對甲苯磺?；蚣谆酋；?；X為Cl、Br或I。
4.一種頭孢洛林酯的中間體化合物式IV的合成方法，其特征在于:采用化合物式III為原料在甲苯中與鹵代試劑反應(yīng)得到的，其反應(yīng)式如下所示:
其中，鹵代試劑為氯化亞砜或溴化亞砜，R1為三氟乙?；⑷；⑷谆酋；⑷纫阴；⑹宥⊙豸驶?、乙?；?、對甲苯磺?；蚣谆酋；?；x為Cl、Br或I。
5.一種合成頭孢洛林酯的中間體化合物式VI，其特征在于:所述的化合物為(6R，7R) -7- {(2Z) -2-(乙氧基亞氨基)-2- {[5-(取代胺基)-1，2，4-噻二唑-3-基]-乙酰胺基} -3- {[4-(1-甲基-4-吡啶)-1，3-噻唑-2-基]硫代} -8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯，其結(jié)構(gòu)式如下所示:
其中，R1為三氟乙?；?、三氟丙?；⑷谆酋；?、三氯乙?；?、叔丁氧羰基、乙酰基、對甲苯磺?；蚣谆酋；?。
6.一種頭孢洛林酯的中間體化合物式VI的合成方法，其特征在于采用化合物式VI是以化合物式IV為原料與7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸(式V)在三乙胺作用下于四氫呋喃溶劑中反應(yīng)得到的，其反應(yīng)式如下所示:
其中，R1為三氟乙?；?、三氟丙?；⑷谆酋；?、三氯乙?；⑹宥⊙豸驶?、乙?；妆交酋；蚣谆酋；?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于:所述的化合物式IV與式V反應(yīng)的物質(zhì)的量比為1:1~1.5。
8.一種頭孢洛林酯的合成方法，其特征在于:所述的方法是以(Z)-2-(5-氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸(式II)為原料，先與酸/氯化亞砜在三乙胺作用下反應(yīng)得到化合物式III，其次化合物式III與鹵代試劑在甲苯中反應(yīng)得到化合物式IV，化合物式IV再與式V在三乙胺作用下于四氫呋喃中反應(yīng)得到化合物式VI，化合物式VI在堿的作用下脫保護(hù)得到化合物式VII，化合物式VII在乙酸乙酯中與PCl5反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)過水解反應(yīng)得到化合物式VIII，最后化合物式VIII與水、醋酸鈉反應(yīng)，在硫酸與醋酸中成鹽得頭孢洛林酯(式I)，其反應(yīng)路線如下所示:
其中，R1為三氟乙?；⑷；⑷谆酋；?、三氯乙?；⑹宥⊙豸驶⒁阴；?、對甲苯磺?；蚣谆酋；?。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于:合成化合物式VII中所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于:合成化合物式VIII中所述的化合物式VII與PCl5反應(yīng)的物質(zhì)的量比為1:1~2.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于:合成化合物式I中所述的硫酸的物質(zhì)的量濃度為I~2.5M。
【文檔編號】C07D501/06GK104163803SQ201410384251
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年8月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月4日
【發(fā)明者】李龍霞, 黃輝, 包金遠(yuǎn), 蔣玉偉, 張孝清 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司