專利名稱：制備雌甾氨基酸酯的中間體化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種制備雌留氨基酸酯的中間體化合物及其合成方 法。
背景技術(shù)：
2-甲氧基雌二醇(2-ME)作為激素類化合物是雌二醇在體內(nèi)的代謝終產(chǎn)物。近幾 年發(fā)現(xiàn)其具有非常廣譜的抗腫瘤活性，美國國家癌癥研究所(NCI)研究2-ME對60種腫瘤 細胞作用結(jié)果顯示，2-ME對絕大多數(shù)腫瘤細胞明顯的抑制作用。研究還表明2-ME與雌激素 受體親和力低，只作用于增值活躍的細胞，而對靜止細胞無作用，因此對正常細胞和組織無 副作用。2-ME作用機制上與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物不同，可以抑制一些新生血管的生長，阻止血管 腫瘤的生長，使其缺少分裂所需的必要的營養(yǎng)而衰亡。但是，2-ME在抗腫瘤方面也有自身的 缺陷，阻礙其在臨床上的廣泛應用，如水溶性差，導致生物利用度低等等。根據(jù)研究2-ME的構(gòu)效關(guān)系可知若在母核A環(huán)及B環(huán)進行結(jié)構(gòu)修飾，將會使其抗 腫瘤活性降低，所以在母核C環(huán)及D環(huán)上的修飾就成為了改善2-ME活性及水溶性的主要研 究方向，其中D環(huán)上的修飾相對而言更具有吸引力。文獻報道，17位羥基被F取代后，其化合 物抗腫瘤活性消失，而當被亞甲基取代后，其化合物保持與2-ME相當?shù)目鼓[瘤活性(Abby Ho等，2006)，因此通過2-ME類似物17位上進行結(jié)構(gòu)修飾，更有希望得到既保持或增強抗腫 瘤活性又增加其水溶性的新的抗腫瘤化合物，從而提高其生物利用度，但如何制備出這種 抗腫瘤化合物未見有報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種制備雌留氨基 酸酯的中間體化合物及其合成方法，可有效解決制備保持或增強抗腫瘤活性，又增加其水 溶性的新的抗腫瘤化合物雌留氨基酸酯制備時中間體化合物的制備問題。本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，該化合物是由氨基酸或小分子肽類和留體母核制成， 所說的雌甾氨基酸酯的中間體化合物的分子結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1. 一種雌留氨基酸酯的中間體化合物，其特征在于，該化合物是由氨基酸或小分子肽 類和留體母核制成，所說的雌留氨基酸酯的中間體化合物的分子結(jié)構(gòu)通式為所說的雌甾氨基酸酯的中間體化合物及甾體母核的結(jié)構(gòu)通式中=R1為N-芐氧羰 基-β -丙氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-丙氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-丙氨酸殘基、N-芐氧羰 基-L-苯丙氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-苯丙氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-亮氨酸殘基、N-芐 氧羰基-D-亮氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-異亮氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-異亮氨酸殘基、 N-芐氧羰基-L-賴氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-賴氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-精氨酸殘基、 N-芐氧羰基-D-精氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-組氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-組氨酸殘基、 N-芐氧羰基-L-天冬氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-天冬氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-半胱氨酸 殘基、N-芐氧羰基-D-半胱氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-纈氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-纈氨酸 殘基、N-芐氧羰基-L-脯氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-脯氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-色氨酸殘 基、N-芐氧羰基-D-色氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-酪氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-酪氨酸殘 基、N-芐氧羰基-L-絲氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-絲氨酸殘基、N-芐氧羰基-L-天冬酰胺 殘基、N-芐氧羰基-D-天冬酰胺殘基、N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺殘基、N-芐氧羰基-D-谷 氨酰胺殘基、N-芐氧羰基-L-蘇氨酸殘基、N-芐氧羰基-D-蘇氨酸殘基中的一種，以上各 種殘基均為其對應的N-芐氧羰基氨基酸去掉羧基上的羥基后的結(jié)構(gòu)；或者R1為Cbz-R，其 中Cbz為芐氧羰基，R為由β -丙氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、 L-賴氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-纈氨酸L-色氨酸、L-酪氨 酸、L-絲氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-蘇氨酸中的2-4個組成的小分子肽類的殘基， 此肽類殘基為其對應的小分子肽去掉羧基上的羥基及伯胺上的一個H后的基團，且伯胺去 掉H后與Cbz中的羰基以酰胺鍵相連接；&為1 6個碳原子的直連或支鏈的烷基或含有1 2個雜原子的1 6個碳原子的 直連或支鏈的烷基，雜原子為N，0，S中的一種或兩種，且&基團中不含有羥基、羧基、氨基 中的任一個基團；民為H或10個碳以內(nèi)的碳氫化合物或含有1 2個雜原子的10個碳以 內(nèi)的碳氫化合物，其中雜原子為N，0，S中的一種或兩種，且民基團中不含有羥基、羧基、氨 基中的任一個基團。
2.權(quán)利要求1所述的制備雌留氨基酸酯的中間體化合物的合成方法，其特征在于，制 備步驟是(1)、在_5°C 15°C，將氨基酸或小分子肽類溶解于質(zhì)量濃度為8% -10%的氫氧化 所說的留體母核的分子結(jié)構(gòu)通式為鈉水溶液或者碳酸氫鈉飽和溶液中，每Iml的質(zhì)量濃度為8 %-10 %的氫氧化鈉水溶液溶解 2. 5mmol的氨基酸或小分子肽類或者每Iml碳酸氫鈉飽和溶液中溶解0. 2mmol氨基酸或小 分子肽類，得溶解液，邊攪拌邊用氨基酸或小分子肽類摩爾數(shù)的1-1. 5倍量的氯甲酸芐酯 以1滴/3-10秒的速度滴加到溶解液中進行反應，若將氨基酸或小分子肽類溶解于質(zhì)量濃 度為8% -10%的氫氧化鈉水溶液中時，在溶解液中需滴加氫氧化鈉水溶液保持PH = 8 9，滴完，置于10°C -30°C下，攪拌反應至用茚三酮為顯色劑顯色至無紫色，或做薄層檢測， 薄層檢測的目的在于，測定溶液是否反應完全，只有反應完全后，才可進行下一步的操作， 以下同，測得溶液完全反應后，再每次用反應溶液體積0. 5-1. 3倍量的乙醚洗滌3次，棄去 乙醚，得水相，水相用質(zhì)量濃度為30% -40%的濃鹽酸調(diào)PH為1-3，出現(xiàn)乳白色固體，對出現(xiàn) 乳白色固體后的液體每次用與乙醚同量的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用每次與 乙醚同量的蒸餾水洗滌2次、飽和食鹽水洗滌1次，再以無水硫酸鎂干燥6- 小時，抽濾， 濾液減壓濃縮，用體積比為1 2-5的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶劑為流動相，過層析 柱純化或過柱色譜純化，得化合物甲；0)、在10-30°〇，將摩爾比為1-1.2 1的化合物甲和甾體母核的混合物溶解于反應溶 劑中，每IOOml反應溶劑中溶解2mm0l-5mm0l留體母核，邊攪拌邊先后加入縮合劑1，3_ 二 環(huán)己基碳二亞胺和催化劑4- 二甲氨基吡啶，留體母核和1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比 為1 1-1.5 ;4-二甲氨基吡啶和1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比為1 30-100，攪拌反 應IOmin后，補加上述縮合劑1，3-二環(huán)己基碳二亞胺量的0. 4-0. 8倍量的另備的縮合劑1， 3-二環(huán)己基碳二亞胺，以使留體母核完全反應，攪拌10-20小時，做薄層檢測，過濾，濾液減 壓濃縮，用體積比為1 2-5的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液為流動相過柱色譜純化， 或用乙酸乙酯溶解，過濾，棄去固體，濾液減壓濃縮，用甲醇或無水乙醇重結(jié)晶純化，純化后 即得雌留氨基酸酯的中間體化合物，其分子結(jié)構(gòu)通式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備雌留氨基酸酯的中間體化合物的合成方法，其特征在 于，(1)、在-5°C，將IOmmol的β -丙氨酸溶解于4. Oml質(zhì)量濃度為10 %的氫氧化鈉水溶液中，得溶解液，邊攪拌邊用Hmmol的氯甲酸芐酯以1滴/4秒的速度滴加到溶解液中進行 反應，并滴加質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液保持PH為8，滴完，置于10°C下，攪拌反應 15小時，用茚三酮為顯色劑顯色無紫色，再用5ml/次的乙醚洗滌3次，棄去乙醚，得水相， 水相用質(zhì)量濃度為30%的濃鹽酸調(diào)PH至3，出現(xiàn)乳白色固體，對出現(xiàn)乳白色固體后的液體 用5ml/次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次的蒸餾水洗滌2次、5ml的飽 和食鹽水洗滌1次，再用無水硫酸鎂干燥10小時，抽濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，以 體積比為1 3的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶劑為流動相，過層析柱純化，得白色固體 N-芐氧羰基-β-丙氨酸；O)、在10°C，將3. 2mmol的N-芐氧羰基-β -丙氨酸和3. Ommol的2-甲氧基-3-芐 氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶于75ml 二氯甲烷中，邊攪拌邊先后加入3. Ommol縮 合劑1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和0. 09mmol催化劑4-二甲氨基吡啶，攪拌反應lOmin，補 加1.5mm0l縮合劑1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，以使2-甲氧基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三 烯-17 β -醇完全反應，攪拌10小時，做薄層檢測，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，用 體積比為1 3的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液為流動相過柱色譜純化，得雌留氨基 酸酯的中間體化合物2-甲氧基-3-芐氧基-17 β -羥基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-芐氧 羰基)-β-丙氨酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備雌留氨基酸酯的中間體化合物的合成方法，其特征在 于，(1)、在_3°C，將IOmmol的L-苯丙氨酸溶解于4. Oml質(zhì)量濃度為9%的氫氧化鈉水溶液 中，得溶解液，邊攪拌邊用Hmmol的氯甲酸芐酯以1滴/5秒的速度滴加到溶解液中進行反 應，并滴加質(zhì)量濃度為9%的氫氧化鈉水溶液保持PH為8，滴完，置于15°C下，攪拌反應15 小時，做薄層檢測，測得溶液完全反應后，再用5ml/次的乙醚洗滌3次，棄去乙醚，得水相， 水相用質(zhì)量濃度為35%的濃鹽酸調(diào)PH至2，出現(xiàn)乳白色固體，對出現(xiàn)乳白色固體后的液體 用5ml/次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次的蒸餾水洗滌2次、5ml的飽和 食鹽水洗滌1次，再以無水硫酸鎂干燥15小時，抽濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，以體 積比為1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶劑為流動相，過柱色譜純化，得N-芐氧羰 基-L-苯丙氨酸；(2)、在15°C，將3. 2謹ol的N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸和3. (tomol的16 α -乙基-2-甲 氧基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶于75ml 二氯甲烷中，邊攪拌邊先后加入 3. Ommol縮合劑1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺和0. 09mmol催化劑4- 二甲氨基吡啶，攪拌反應 lOmin，補加1.8mm0l縮合劑1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，以使16 α -乙基-2-甲氧基_3_芐氧 基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇完全反應，攪拌15小時，做薄層檢測，過濾，濾液減壓濃 縮，得到淡黃色油狀物，用體積比為1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液為流動相過 柱色譜純化，得雌留氨基酸酯的中間體化合物16 α乙基-2-甲氧基-3-芐氧基-17β_羥 基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-芐氧羰基)-L-苯丙氨酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備雌留氨基酸酯的中間體化合物的合成方法，其特征在 于，(1)、在2°C，將IOmmol的L-亮氨酸溶解于4. Oml質(zhì)量濃度為8%的氫氧化鈉水溶液中， 得溶解液，邊攪拌邊用Hmmol的氯甲酸芐酯以1滴/6秒的速度滴加到溶解液中進行反應， 并滴加質(zhì)量濃度為8%的氫氧化鈉水溶液保持PH為9，滴完，置于20°C下，攪拌反應15小 時，用茚三酮為顯色劑顯色無紫色，再用5ml/次的乙醚洗滌3次，棄去乙醚，得水相，水相用質(zhì)量濃度為37%的濃鹽酸調(diào)PH至1，出現(xiàn)乳白色固體，對出現(xiàn)乳白色固體后的液體用5ml/ 次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次的蒸餾水洗滌2次、5ml的飽和食鹽水 洗滌1次，再以無水硫酸鎂干燥18小時，抽濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，以體積比為 1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶劑為流動相，過柱色譜純化，得N-芐氧羰基-L-亮氨酸；(2)、在20°C，將3. 2謹ol的N-芐氧羰基-L-亮氨酸和3. (toimol的16 α - (N，N- 二甲基) 氨甲基-2-甲氧基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶于75ml氯仿中，邊攪拌邊 先后加入3. Ommol縮合劑1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺和0. 09mmol催化劑4- 二甲氨基吡啶， 攪拌反應lOmin，補加2. Immol縮合劑1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺，以使16 α-(N, N- 二甲基) 氨甲基-2-甲氧基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇完全反應，攪拌10小時，做 薄層檢測，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，再用乙酸乙酯溶解，過濾，棄去固體，濾液 減壓濃縮，得到淡黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得雌留氨基酸酯的中間體化合物16 α-(N， N- 二甲基)氨甲基-2-甲氧基-3-芐氧基-17 β -羥基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-芐氧 羰基)-L-亮氨酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備雌留氨基酸酯的中間體化合物的合成方法，其特征在 于，(1)、在6°C，將IOmmol的L-賴氨酸溶解于4. Oml質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液中， 得溶解液，邊攪拌邊用Hmmol的氯甲酸芐酯以1滴/7秒的速度滴加到溶解液中進行反應， 并滴加質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液保持PH為8，滴完，置于23°C下，攪拌反應15小 時，用茚三酮為顯色劑顯色無紫色，再用5ml/次的乙醚洗滌3次，棄去乙醚，得水相，水相用 質(zhì)量濃度為30%的濃鹽酸調(diào)PH至3，出現(xiàn)乳白色固體，對出現(xiàn)乳白色固體后的液體用5ml/ 次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次的蒸餾水洗滌2次、5ml的飽和食鹽水 洗滌1次，再以無水硫酸鎂干燥20小時，抽濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，以體積比為 1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶劑為流動相，過柱色譜純化，得N，N ‘-二芐氧羰 基-L-賴氨酸；O)、在23°C，將1.6mmol的N，N ‘_ 二芐氧羰基-L-賴氨酸和1. 5mmol的2-甲氧 基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶于35ml氯仿中，邊攪拌邊先后加入1. 5mmol 縮合劑1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺和0. 045mmol催化劑4- 二甲氨基吡啶，攪拌反應lOmin，補 加1. 05mmol縮合劑1，3- 二環(huán)己基碳二亞胺，以使2-甲氧基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三 烯-17 β -醇完全反應，攪拌15小時，做薄層檢測，基本反應完全，過濾，濾液減壓濃縮，得到 淡黃色油狀物，用體積比為1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液為流動相過柱色譜 純化，得雌留氨基酸酯的中間體化合物2-甲氧基-3-芐氧基-17 β -羥基-1，3，5 (10)-雌 三烯-17-(Ν，Ν ‘_ 二芐氧碳基)-L-賴氨酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備雌留氨基酸酯的中間體化合物的合成方法，其特征在 于，(1)、在8°C，將IOmmol的N- β -丙氨酰-L-組氨酸(L-肌肽)溶解于4. Oml質(zhì)量濃度 為10%的氫氧化鈉水溶液中，得溶解液，邊攪拌邊用Hmmol的氯甲酸芐酯以1滴/8秒的 速度滴加到溶解液中進行反應，并滴加質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液保持PH為8，滴 完，置于25°C下，攪拌反應12小時，用茚三酮為顯色劑顯色無紫色，再用7ml/次乙醚洗滌3 次，棄去乙醚，得水相，水相用質(zhì)量濃度為30%的濃鹽酸調(diào)PH至3，出現(xiàn)乳白色固體，對出現(xiàn) 乳白色固體后的液體用7ml/次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用7ml/次的蒸餾水洗滌2次、7ml的飽和食鹽水洗滌1次，再以無水硫酸鎂干燥22小時，抽濾，濾液減壓濃縮， 得淡黃色油狀物，以體積比為1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶劑為流動相，過層析 柱純化，得無水透明油狀物N-芐氧羰基-β -丙氨酰-L-組氨酸；(2)、在25°C，將3. 2mmol的N-芐氧羰基- β -丙氨酰-L-組氨酸和3. Ommol的2-甲 氧基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶解于75ml無水乙腈中，邊攪拌邊先后加 入3. Ommol縮合劑1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和0. 09mmol催化劑4- 二甲氨基吡啶，攪拌反 應lOmin，補加1.5mm0l縮合劑1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，以使2-甲氧基-3-芐氧基-1，3， 5(10)-雌三烯-17 β -醇完全反應，攪拌17小時，做薄層檢測，過濾，濾液減壓濃縮，得到淡 黃色油狀物，再用乙酸乙酯溶解，過濾，棄去固體，濾液減壓濃縮，得到淡黃色固體，用甲醇 重結(jié)晶，得雌甾氨基酸酯的中間體化合物2-甲氧基-3-芐氧基-17 β-羥基-1，3，5(10)_雌 三烯-17- (N-芐氧羰基-β -丙氨酰)-L-組氨酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備雌留氨基酸酯的中間體化合物的合成方法，其特征在 于，(1)、在10°C，將IOmmol的D-丙氨酸溶解于4. Oml質(zhì)量濃度為8%的氫氧化鈉水溶液中， 得溶解液，邊攪拌邊用Hmmol的氯甲酸芐酯以1滴/9秒的速度滴加到溶解液中進行反應， 并滴加質(zhì)量濃度為8%的氫氧化鈉水溶液，保持PH為8，滴完，置于下，攪拌反應15小 時，做薄層檢測，測得溶液完全反應后，再用5ml/次的乙醚洗滌3次，棄去乙醚，得水相，水 相用質(zhì)量濃度為30%的濃鹽酸調(diào)PH至3，出現(xiàn)乳白色固體，對出現(xiàn)乳白色固體后的液體用 5ml/次乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次蒸餾水洗滌2次、5ml的飽和食鹽水 洗滌1次，再以無水硫酸鎂干燥12小時，抽濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，以體積比為 1 3的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶劑為流動相，過層析柱純化，得N-芐氧羰基-D-丙 氨酸；(2)、在27°C，將3. 2mmol的N-芐氧羰基-D-丙氨酸和3. Ommol的2-乙氧基-3-芐 氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β醇溶于75ml 二氯甲烷中，邊攪拌邊先后加入3. Ommol縮 合劑1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺和0. 09mmol催化劑4- 二甲氨基吡啶，攪拌反應lOmin，補加 1. 8mmol的縮合劑1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，以使2-乙氧基_3_芐氧基-1，3，5 (10)-雌三 烯-17 β醇完全反應，攪拌18小時，做薄層檢測，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，用 體積比為1 3的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液為流動相過柱色譜純化，得雌留氨基 酸酯的中間體化合物2-乙氧基-3-芐氧基-17 β -羥基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-芐氧 羰基)-D-丙氨酸酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備雌留氨基酸酯的中間體化合物的合成方法，其特征在 于，(1)、0°C下，將IOmmolD-纈氨酸溶于50ml此溫度下的碳酸氫鈉飽和溶液中，得溶解液， 邊攪拌邊用Ilmmol的氯甲酸芐酯以1滴/10秒的速度滴加到溶解液中進行反應，滴完，置 于30°C下，攪拌反應15小時，做薄層檢測，測得溶液完全反應后，再用50ml/次的乙醚洗滌 3次，棄去乙醚，得水相，水相用質(zhì)量濃度為30%的濃鹽酸調(diào)PH至3，出現(xiàn)乳白色固體，對出 現(xiàn)乳白色固體后的液體用50ml/次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用50ml/次的蒸 餾水洗滌2次、50ml的飽和食鹽水洗滌1次，再以無水硫酸鎂干燥7小時，抽濾，濾液減壓濃 縮，得淡黃色油狀物，以體積比為1 3的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶劑為流動相，過 層析柱純化，得N-芐氧羰基-D-纈氨酸；O)、在30°C，將3. 2mmol的N-芐氧羰基-D-纈氨酸和3. Ommol的2-甲氧基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶于75ml 二氯甲烷中，邊攪拌邊先后加入3. Ommol縮 合劑1，3- 二環(huán)己基碳二亞胺和0. 09mmol催化劑4- 二甲氨基吡啶，攪拌反應lOmin，補加 1. 5mmol的縮合劑1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，以使2-甲氧基-3-芐氧基-1，3，5 (10)-雌三 烯17 β-醇完全反應，攪拌10小時，做薄層檢測，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀物，用 體積比為1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液為流動相過柱色譜純化，得雌留氨基 酸酯的中間體化合物2-甲氧基-3-芐氧基-17 β -羥基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-芐氧 羰基)-D-纈氨酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備雌甾氨基酸酯的中間體化合物及其合成方法，有效解決制備保持或增強抗腫瘤活性，又增加其水溶性的新抗腫瘤化合物雌甾氨基酸酯制備時中間體化合物的制備問題，將氨基酸或小分子肽類溶解于氫氧化鈉水溶液或者碳酸氫鈉飽和溶液中，用氯甲酸芐酯滴加，至用茚三酮顯色至無紫色或做薄層檢測，用乙醚洗滌，棄乙醚，水相用鹽酸調(diào)pH，出現(xiàn)乳白色固體，用乙酸乙酯萃取，合并液用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，純化；將化合物甲和甾體母核的混合物溶解于反應溶劑中，加入縮合劑和催化劑，補加另備的縮合劑，做薄層檢測，過濾，濃縮，純化，本發(fā)明方法簡單，操作方便。
文檔編號C07J1/00GK102127137SQ20101058237
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者張崇威, 張振中, 張紅嶺, 張超鋒, 施秀芳, 郭麗芳 申請人:鄭州大學