專利名稱：新的氨基酸衍生物，其制備方法及含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的新的氨基酸衍生物 和其藥用可接受的鹽，其制備方法及含該化合物的藥物組合物。該化合物是有用的神經(jīng)激肽(速激肽)-拮抗物。
歐洲專利申請(qǐng)EP 394 989和EP 443 132描述具有神經(jīng)激肽拮抗性的肽類。
德國(guó)專利申請(qǐng)P 43 15 437.9描述基本上在R2組分上不同于這些肽類的化合物。本發(fā)明的新的化合物選自在P 43 15 437.9中一般定義的化合物。
在本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中氨基酸所用的簡(jiǎn)稱與例如Europ.J.Biochem.，138，9(1984)中所述的傳統(tǒng)三字編碼相對(duì)應(yīng)。其他簡(jiǎn)稱說(shuō)明如下Boc＝叔丁氧基羰基Bzl＝芐基CDI＝羰基二咪唑DCCI＝二環(huán)己基碳化二亞胺DCH＝二環(huán)己基脲HOBt＝1-羥基苯并三唑Hyp＝(2S，4R)-羥基脯氨酸THF＝四氫呋喃TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸Z＝芐氧基羰基Me＝甲基Ac＝乙?；?br> Et＝乙基DMF＝二甲基甲酰胺DPPA＝二苯基磷酰基疊氮化物PPA＝多磷酸RT＝室溫TBTU＝四氟硼酸苯并三唑基-四甲基-鈾除非后文另有說(shuō)明，氨基酸一詞包括天然和非天然氨基酸，D-式和L-式兩種，特別地α-氨基酸及其異構(gòu)體。
若氨基酸沒有加前綴(如Orn)，這是指L-式氨基酸。若是D-式將會(huì)特別注明。
本發(fā)明涉及式I的新的氨基酸衍生物 或其藥用可接受的鹽，其中R1表示乙烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基乙烯基、雜芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基烷基、未取代或單、二或三甲基取代的雙環(huán)庚基或雙環(huán)庚基烷基、金剛烷基、金剛烷基烷基、十氫化萘、十氫化萘烷基、四氫化萘、四氫化萘烷基、二苯基烷基、二(芳基烷基)氨基烷基或芳基烷基氨基烷基(其中芳基表示苯基、單、雙或三取代的苯基或萘基；苯基的取代基獨(dú)立表示鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基、羥基、硝基、烷基羰基或氰基；雜芳基表示吲哚基、在位置1由烷基或芐基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；及含1至3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)；A表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L纈氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-異亮氨酸(Ile)、D-或L-絲氨酸(Ser)、D-或L-蘇氨酸(Thr)、D-或L-阿洛蘇氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲?；Ｗo(hù)的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氫脯氨酸(ΔPro)、例如3，4二去氫脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羥基脯氨酸(Pro(OH))、例如3-羥基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羥基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基異丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-賴氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-組氨酸(His)、D-或L-鳥氨酸(Om)、D-或L-羥基哌啶子基羧酸例如5-羥基哌啶-2-羧酸、D-或L-巰基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巰基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巰基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)，及其幾何異構(gòu)體，而其所含的任何羧基或胺基可由一般保護(hù)基(例如?；?、氨甲酰基或芳烷基(特別地芐基))保護(hù)；R2表示式II的胺 其中G為氟、氯、溴、甲基、乙基或甲氧基；m表示1、2、3、4或5；Y和Z各自獨(dú)立地代表氫、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、芐氧基[其中苯基為未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基，其各自獨(dú)立地為(C1-5)烷基，優(yōu)選甲基、(C1-5)烷氧基，優(yōu)選甲氧基、二甲基胺、鹵素、三氟甲基、-CN或-OCF3]、-OCF3、鹵素、-CF3、-CN、-CN2NH2、-CONH2、-N-(C1-5烷基)2、-NH-(C1-4)-烷基羰基、-N-(C1-5)-烷基-N-(C1 -4)-烷基羰基、-NH2或NH-(C1-5)-烷基或若Y和Z彼此相鄰地排列，其在一起代表-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-(CH2)4-。
式I化合物可具有酸性基團(tuán)，基本上羧基或酚羥基和/或堿性基團(tuán)如胍基或胺基。式I化合物因此可以內(nèi)鹽、以與藥用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸或磺酸，或有機(jī)酸(例如馬來(lái)酸、延胡索酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)的鹽或以與藥用堿如堿或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽、氫氧化鋅或銨或有機(jī)胺如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺等的鹽獲得。
在新的氨基酸衍生物中的手性中心各可具R-、S-或R，S-構(gòu)型。
在根據(jù)本發(fā)明的式I化合物中，優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中R1表示乙烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基乙烯基、雜芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳基烷基)氨基烷基或芳基烷基氨基烷基(其中芳基代表苯基、單、雙或三取代的苯基或萘基；苯基的取代基各自獨(dú)立地為鹵素；三鹵甲基、烷氧基、烷基或氰基；雜芳基表示吲哚基、在1-位上被烷基或芐基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；及含1至3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)；A表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-纈氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-異亮氨酸(Ile)、D-或L-絲氨酸(Ser)、D-或L-蘇氨酸(Thr)、D-或L-阿洛蘇氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、D或L-色氨酸(Trp)、N-甲?；Ｗo(hù)的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氫脯氨酸(ΔPro)例如3，4二去氫脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羥基脯氨酸(Pro(OH))例如3-羥基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羥基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))例如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基異丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-賴氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-組氨酸(His)、D-或L-鳥氨酸(Om)、D-或L-羥基哌啶子基羧酸例如5-羥基哌啶-2-羧酸、D-或L-巰基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巰基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巰基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)，及其幾何異構(gòu)體，而在此所含的任何羥基或胺基可由一般保護(hù)基(例如?；奔柞；蚍纪榛?特別地芐基))保護(hù)，特別是那些化合物，其中R1表示芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳基烷基)基烷基(其中芳基表示苯基或單或二取代的苯基；苯基的取代基各自獨(dú)立地為鹵素或烷氧基；雜芳基代表吲哚基、在位置1上由烷基或芐基取代的吲哚基或吡啶基；及含1至3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)；特別地 優(yōu)選地，其中R1為 和/或其中A為氨基酸，其在支鏈上無(wú)或具有1個(gè)極性官能團(tuán)，如-OH、-COOH、-NH2、胍、-CONH2、-SH；特別地其中在A的支鏈上官能團(tuán)為OH，或其中A為Ser、Thr、Trp(For)或Tyr，或其中A為Pro或4-羥基脯氨酸，優(yōu)選地，其中A為具2-S-構(gòu)型的4-羥基脯氨酸，特別地為 在根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物中，其它優(yōu)選的化合物是其中Y和Z各自獨(dú)立地為甲氧基或氫或在一起表示-OCH2O-或Y為氫及Z為氯的化合物。
在根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物中，其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中a.m為1或2，b.G為氯、溴或乙基及c.G為氟及m為5。
特定的氨基酸優(yōu)選為S-構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的試驗(yàn)結(jié)果對(duì)NK1-受體(物質(zhì)P-受體)的受體親和力為克隆的NK1-受體在人成淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞(IM-9)中由測(cè)量125I-標(biāo)記物質(zhì)P的置換來(lái)確定。如此所得的IC50值為實(shí)施例1的化合物0.4nM實(shí)施例6的化合物0.75nM根據(jù)本發(fā)明的化合物是重要的神經(jīng)激肽(速激肽)拮抗物，其特別地具有物質(zhì)P-拮抗作用以及神經(jīng)激肽A或神經(jīng)激肽B-拮抗性質(zhì)。其可用于治療或預(yù)防神經(jīng)激肽調(diào)節(jié)疾病如呼吸疾病，例如哮喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽或痰以及炎性眼疾病如結(jié)膜炎、炎性皮膚疾病如皮膚炎和蕁病疹，其他炎性疾病如多關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎，腸胃疾病如結(jié)腸過(guò)敏和嘔吐以及疼痛如偏頭痛。
本發(fā)明因此亦涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物作為姑息劑和含這些化合物的醫(yī)藥制劑的用途。其優(yōu)選用于人體。根據(jù)本發(fā)明的化合物可由靜脈內(nèi)、皮下，肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入或經(jīng)皮途徑，在需要時(shí)藉離子電滲療法或借助于自文獻(xiàn)所知的增強(qiáng)劑，及由口服途徑給藥。
對(duì)腸胃外給藥，式I的化合物或其在生理上可接受的鹽，可與慣用的物質(zhì)如溶化劑、乳化劑或其它賦形劑，放入溶液、懸浮液或乳化液。溶劑實(shí)例包括水、生理鹽水或醇類，例如乙醇、丙二醇或甘油，糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液或多種溶劑的混合液。
此外，該化合物可由聚內(nèi)交酯、聚乙交酯聚羥基丁酸的移植物或由鼻內(nèi)途徑給藥。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可由一般已知的氨基酸和肽化學(xué)方法制備。
組分R1-COOH、氨基酸H-A-OH和胺H-R2連結(jié)在一起。羧酸R1-COOH可先與適當(dāng)保護(hù)形式的H-A-OH偶合然后與胺H-R2在保護(hù)基裂解后縮合，或適當(dāng)保護(hù)的氨基酸H-A-OH可先與H-R2反應(yīng)及此產(chǎn)物在去保護(hù)后與R1-COOH偶合。
根據(jù)本發(fā)明的胺H-R2的堿性結(jié)構(gòu)可使用本質(zhì)上已知的方法獲得，例如根據(jù)A.L.Davis等人，J.Med，Chem，18，752(1975)或H.Merz，DE 38 23 576(CA.114 (21)，207 052 m)。此制備可由下示的反應(yīng)流程概述。芐基R′通過(guò)與NaH和BrR′、CIR′或IR′的反應(yīng)插入式XI化合物中。此反應(yīng)可在未使用或使用在外向環(huán)N上保護(hù)基(Sch)下進(jìn)行。
合適的保護(hù)基(Sch)為堿穩(wěn)定的保護(hù)基如Boc基團(tuán)。
為制備式XI的化合物，式X的化合物經(jīng)還原及環(huán)化(例如類似于A.L.Davis等人(J，Med.Chem.9，826(1 966))所述使用鈀黑的方法。
化合物X可自相應(yīng)取代1-硝基芐基醇(VII)經(jīng)中間物VIII和IX制備(由與例如SOCl2的鹵化和然后與二乙基乙酰氨丙二酸酯根據(jù)J.Med.Chem.9，828(1966)的反應(yīng))。
為制備式XII的化合物，也可能一般使用HalR′，特別是CIR′，替代BrR′。
實(shí)施例1和2( *R/S)
A.起始化合物的制備 1a的制備10.7克6-硝基藜蘆醇懸浮于20毫升無(wú)水SOCl2和2.7毫升無(wú)水吡啶中，加熱至沸騰然后在半小時(shí)內(nèi)逐滴加入4毫升硫酰氯和2毫升CH2Cl2的混合液?；旌弦喝缓笤倩亓?小時(shí)，冷卻然后反應(yīng)液攪拌入20克冰和20克水的混合液。有機(jī)層用水和NaHCO3溶液徹底清洗、Na2SO4干燥及使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)?？傻冒底厣蜖畹?1.4克1a(產(chǎn)率98％)。1b的制備11.2克的1a與10.5克二乙基乙酰胺丙二酸酯如在J.Med.Chem.9，828(1966)中所述進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色結(jié)晶狀的16.2克1b(產(chǎn)率81％)。Mp.176-178℃。1c的制備使用A.L.Davis(J.Med.Chem.9，828，(1966))的方法，16克的1b以120毫升濃鹽酸水解，以得到最初地1c.HCl其然后以氨轉(zhuǎn)變成游離氨基酸1c，可得綠色結(jié)晶狀的7.4克(產(chǎn)率71％)。Mp.約207℃(分解)。1d的制備5.4克1c使用0.6克鈀黑如A.L.Davis等人(J.Med.Chem.9，828(1966))所述進(jìn)行氫化。生成的氨基化合物與68毫升乙醇和12毫升濃鹽酸一起在攪拌下再回流半小時(shí)。在冷卻后，加入26毫升乙醚，混合液經(jīng)抽氣過(guò)濾及沉淀以冰冷乙醇和乙醚清洗及在80℃下干燥?？傻玫疑腆w狀的3.3克1d.HCl(產(chǎn)率63％)。Mp.約296℃(分解)。
B.12.9克(±)-3-氨基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮溶于125毫升二噁烷和125毫升水的混合液中，加入12克(Boc)2O及攪拌入2.9克碳酸鈉。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，沉淀經(jīng)抽氣過(guò)濾，以水清洗及干燥；依此法可得12.3克(±)-3-Boc-氨基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮。Mp.155-157℃。
1克生成的物質(zhì)溶于15毫升DMF和加入0.13克NaH分散液(60％于油中)。在0.5小時(shí)后，加入0.38毫升2-氯芐基氯溶于5毫升DMF的溶液及生成的混合液在室溫下攪拌5小時(shí)。然后加入200毫升冰冷水及生成的結(jié)晶經(jīng)抽氣過(guò)濾、以水清洗及干燥?？傻?.28克(±)-3-Boc-氨基-1-(2-氯芐基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮。
為裂解Boc基團(tuán)，1.26克的上述化合物與32.5毫升4當(dāng)量濃度HCl于二噁烷和2.3毫升苯甲醚合并并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液在減壓蒸發(fā)下濃縮，殘?jiān)c150毫升乙醚攪拌及生成的結(jié)晶經(jīng)抽氣過(guò)濾、以乙醚清洗及干燥?？傻?.96克(±)-3-氨基-1-(2-氯芐基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮。偶合步驟0.96克生成的化合物與0.72克的(2S，4R)-N-(1-甲基吲哚-3-基羰基)-4-羥基脯氨酸、40毫升DMF、0.8毫升三乙胺(＝TEA)和0.84克四氟硼酸苯并三唑基四甲基鈾(＝TBTU)合并，pH由TEA的添加調(diào)至8.5至9及混合液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液攪拌入400毫升飽和NaHCO3溶液，形成的沉淀經(jīng)抽氣過(guò)濾、以水、乙酸乙酯和乙醚清洗及干燥。可得約1∶1R/S-非對(duì)映異構(gòu)體混合物的0.92克實(shí)施例2的化合物。Mp.166-168℃。[α]D20(DMSO)＝-74.0°。
非對(duì)映異構(gòu)體的拆分所得0.84克非對(duì)映異構(gòu)體混合物與25毫升CH2Cl2和25毫升水合并，搖蕩數(shù)次及在超音波浴中處理和懸浮液在室溫下靜置4天。其經(jīng)過(guò)濾，CH2Cl2相經(jīng)脫水和蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)生純非對(duì)映異構(gòu)體的0.16克實(shí)施例1的化合物。Mp.130-132℃[α]D20(DMSO)＝+12.5°。
可類似地制備的實(shí)施例列表表1
p.d.純非對(duì)映異構(gòu)體實(shí)施例11 實(shí)施例12 化合物的物理參數(shù)實(shí)施例3Mp.100-110℃(分解)；[α]D20(DMSO)＝+13.8°。實(shí)施例4Mp.125-140℃(分解)；[α]D20(DMSO)＝-121.4°。實(shí)施例5Mp.141-146℃(分解)；[α]D20(MeOH)＝-71.0°。實(shí)施例6Mp.128-134℃(分解)；[α]D20(DMSO)＝+0.6°。實(shí)施例7Mp.161-168℃；[α]D20(DMSO)＝-130.4°。實(shí)施例8(G1＝G2＝Cl；G3＝G4＝G5＝H)分離為非對(duì)映異構(gòu)體。實(shí)施例8aMp.212-217℃；[α]D20(DMSO)＝-143.6°。實(shí)施例8bMp.148-152℃；[α]D20(DMSO)＝+21.2°。實(shí)施例10(G1－G5＝F；R/S；Mp.143-153℃；[α]D20(DMSO)＝-77.2°。實(shí)施例13知14(純對(duì)映異構(gòu)體) 實(shí)施例13Mp.186-196℃；[α]D20(DMSO)＝-119.8°。實(shí)施例14Mp.自110℃分解；[α]D20(DMSO)＝+3.6°。實(shí)施例15 Mp.244-255℃；[α]D20(DMSO)＝-46.1°。實(shí)施例16 所用的起始化合物為(±)-3-氨基-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，其制備描述于文獻(xiàn)(T.J.McCord等人，J.Heterocycl.Chem.9，119(1972)；A.L.Davis等人，J.Med，Chem.18，752(1975))中。
11.1克的此化合物溶于125毫升二噁烷和125毫升水、(Boc)2O的混合液并攪拌加入2.9克碳酸鈉。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，沉淀經(jīng)抽氣過(guò)濾、以水清洗和干燥。依此法可得(±)-3-Boc-氨基-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮。0.9克所得化合物溶于15毫升DMF并與0.13克NaH分散液(60％在油中)混合。在0.5小時(shí)后，加入0.38毫升2-氯芐基氯溶于5毫升DMF的溶液并且混合液在室溫下攪拌5小時(shí)。然后加入200毫升冰冷的水，所得的結(jié)晶經(jīng)抽氣過(guò)濾、以水清洗及干燥。依此法可得(±)-3-Boc-氨基-1-(2-氯芐基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮。
1.2克如此所得的化合物與32.5毫升4當(dāng)量濃度HCl于二噁烷和2.3毫升苯甲醚混合及在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液在減壓下蒸發(fā)，殘?jiān)c150毫升乙醚攪拌，所得的結(jié)晶經(jīng)抽氣過(guò)濾，以乙醚清洗和干燥。依此法可得(±)-3-氨基-1-(2-氯芐基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮鹽酸鹽。偶合步驟0.88克所得鹽酸鹽與0.72克的(2S，4R)-N-(1-甲基吲哚-3-基羰基)-4-羥基脯氨酸、40毫升DMF、0.8毫升TEA和0.84克TBTU合并，pH由TEA的添加調(diào)至8.5至9并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液攪拌入400毫升飽和NaHCO3溶液，形成的沉淀經(jīng)抽氣過(guò)濾、以水、乙酸乙酯和乙醚清洗及干燥。依此法可得約1∶1R/S-非對(duì)映異構(gòu)體混合物的實(shí)施例16化合物。
表2
實(shí)施例17Mp.152-162℃；[α]D20(MeOH)＝-88.6°。實(shí)施例23Mp.158-195℃；[α]D20(DMSO)＝-48.2°。實(shí)施例25Mp.85-100℃；[α]D20(DMSO)＝-54.5°。實(shí)施例27Mp.78-100℃；[α]D20(MeOH)＝-85.2°。實(shí)施例28 醫(yī)藥制劑注射液200毫克活性物質(zhì)*1.2毫克磷酸二氫鉀＝KH2PO40.2毫克磷酸氫二鈉＝NaH2PO4·2H2O(緩沖液)94毫克氯化鈉(等滲)或520毫克葡萄糖4毫克白蛋白(蛋白酶保護(hù))足量氫氧化鈉溶液足量鹽酸以調(diào)節(jié)pH至6足量水以調(diào)制注射用的10毫升溶液注射液200毫克活性物質(zhì)*
94毫克氯化鈉或520毫克葡萄糖4毫克白蛋白足量氫氧化鈉溶液足量鹽酸以調(diào)節(jié)pH至6足量水以調(diào)制注射用的10毫升溶液凍干制劑200毫克活性物質(zhì)*520毫克甘露醇(等滲物質(zhì)/結(jié)構(gòu)成分)4毫克白蛋白冷凍干燥物質(zhì)用的溶劑1注射用的10毫升水冷凍干燥物質(zhì)用的溶劑220毫克聚山梨醇酯_80＝Twen_80(表面活性劑)注射用的10毫升水*活性物質(zhì)根據(jù)本發(fā)明的化合物，例如實(shí)施例1的化合物。
體重67公斤人的劑量1至500毫克
權(quán)利要求
1.一種式I的氨基酸衍生物 或其藥用可接受的鹽，其中R1表示乙烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基乙烯基、雜芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基烷基、未取代或單、二或三甲基取代的雙環(huán)庚基或雙環(huán)庚基烷基、金剛烷基、金剛烷基烷基、十氫化萘、十氫化萘烷基、四氫化萘、四氫化萘烷基、二苯基烷基、二(芳基烷基)氨基烷基或芳基烷基氨基烷基(其中芳基表示苯基、單、二或三取代的苯基或萘基；苯基的取代基各自獨(dú)立表示鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基、羥基、硝基、烷基羰基或氰基；雜芳基表示吲哚基、在位置1上由烷基或芐基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑或或噻吩基；及含1至3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)；A表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L纈氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-異亮氨酸(Ile)、D-或L-絲氨酸(Ser)、D-或L-蘇氨酸(Thr)、D-或L-阿洛蘇氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲?；Ｗo(hù)的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氫脯氨酸(ΔPro)例如3，4二去氫脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羥基脯氨酸(Pro(OH))、例如3-羥基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羥基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))例如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基異丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-賴氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-組氨酸(His)、D-或L-鳥氨酸(Om)、D-或L-羥基哌啶基羧酸例如5-羥基哌啶-2-羧酸、D-或L-巰基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巰基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巰基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)，及其幾何異構(gòu)體，而其所含的任何羥基或胺基可由一般保護(hù)基(例如?；?、氨甲?；蚍纪榛?特別地芳基))保護(hù)；R2表示式II的胺 其中G為氟、氯、溴、甲基、乙基或甲氧基；m表示1、2、3、4或5；Y和Z各自獨(dú)立地代表氫、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、芐氧基[其中苯基為未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基，其各自獨(dú)立地為(C1-5)烷基，優(yōu)選甲基、(C1-5)烷氧基，優(yōu)選甲氧基、二甲基胺、鹵素、三氟甲基、-CN或-OCF3]、-OCF3、鹵素、-CF3、-CN、-CN2NH2、-CONH2、-N-(C1-5烷基)2、-NH-(C1-4)-烷基羰基、-N-(C1-5)-烷基-N-(C1 -4)-烷基羰基、-NH2或NH-(C1-5)-烷基或若Y和Z彼此相鄰地排列，其在一起代表-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-(CH2)4-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示乙烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基乙烯基、雜芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳基烷基)氨基烷基或芳基烷基氨基烷基(其中芳基代表苯基、單、二或三取代的苯基或萘基；苯基的取代基各自獨(dú)立地為鹵素；三氟甲基、烷氧基、烷基或氰基；雜芳基表示吲哚基、在1-位上被烷基或芐基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；及含1至3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)；A表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-纈氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-異亮氨酸(I1e)、D-或L-絲氨酸(Ser)、D-或L-蘇氨酸(Thr)、D-或L-阿洛蘇氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、D或L-色氨酸(Trp)、N-甲?；Ｗo(hù)的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氫脯氨酸(ΔPro)、例如3，4-二去氫脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羥基脯氨酸(Pro(OH))例如3-羥基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羥基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))例如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基異丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-賴氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-組氨酸(His)、D-或L-鳥氨酸(Om)、D-或L-羥基哌啶子基羧酸例如5-羥基哌啶-2-羧酸、D-或L-巰基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巰基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巰基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)，及其幾何異構(gòu)體，而在此所含的任何羥基或胺基可由一般保護(hù)基(例如?；奔柞；蚍纪榛?特別地芐基))保護(hù)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1表示芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳基烷基)氨基烷基(其中芳基表示苯基或單或二取代的苯基；苯基的取代基各自獨(dú)立地為鹵素或烷氧基；雜芳基代表吲哚基、由烷基或芐基在位置1上取代的吲哚基或吡啶基；及含1至3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)；特別地
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1表示
5.權(quán)利要求1至4的任一化合物，其中A是氨基酸，其在支鏈上無(wú)或具有1個(gè)極性官能團(tuán)，如-OH、-COOH、-NH2、胍、-CONH2或-SH。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中在A的支鏈上的官能團(tuán)為-OH。
7.權(quán)利要求1至5的任一化合物，其中A為Ser、Thr、Trp(For)或Tyr。
8.權(quán)利要求1至5的任一化合物，其中A為Pro或4-羥基脯氨酸。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中A為具有2-S-構(gòu)型的4-羥基脯氨酸，特別地為
10.權(quán)利要求1至9的任一化合物，其中Y和Z各自獨(dú)立地表示甲氧基或氫或一起代表-OCH2O-或Y為氫和Z為氯。
11.權(quán)利要求1至9的任一化合物，其中m為1或2。
12.權(quán)利要求1至11的任一化合物，其中G為氯、溴或乙基。
13.權(quán)利要求1至9的任一化合物，其中G為氟及m為5。
14.一種制備權(quán)利要求1至13的任一化合物或其鹽的方法，其特征在于合適的氨基酸、羧酸和氨使用已知的方法逐步縮合并分離如此所得的化合物為游離形式或所要鹽的形式。
15.一種含權(quán)利要求1至13的任一化合物的醫(yī)藥制劑。
16.權(quán)利要求1至13的任一化合物，在治療和預(yù)防神經(jīng)激肽調(diào)節(jié)的疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新氨基酸衍生物和其藥用可接受鹽，及其制法和用途。其中R
文檔編號(hào)C07K5/06GK1142228SQ95191895
公開日1997年2月5日 申請(qǐng)日期1995年3月2日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月3日
發(fā)明者弗朗茲·埃瑟, 格爾德·施諾倫伯格, 霍斯特·多林格, 伯吉特·瓊, 埃里克·伯格, 喬格·斯派克 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司