專利名稱：新的α－氨基酸磺酰基化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的α-氨基酸磺?；衔?、其制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為二肽基-肽酶(DPP IV)抑制劑的應(yīng)用。
文獻(xiàn)中業(yè)已公開了DPP-IV抑制劑，特別是專利申請(qǐng)EP 0 490 379中和雜志《Adv.Exp.Med.Biol》1997，421，157-160中的酰胺類化合物，以及專利申請(qǐng)DE 19826972中的氨基甲酸酯。
二肽基-肽酶IV是膜絲氨酸蛋白酶，其存在于多種人體組織中并且涉及多種病變—業(yè)已證實(shí)DPP IV可引起GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)的失活。GLP-1是胰腺中胰島素分泌的一種重要刺激物，其對(duì)血液中葡萄糖的水平具有直接的有益作用。所以DPP IV的抑制作用在葡萄糖不耐性和與高血糖有關(guān)疾病如非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)或肥胖的治療中意味著一條非常有希望的途徑。
—另外還證實(shí)DPP IV參與免疫反應(yīng)。通過與抗原CD26同義的T-CD4+淋巴細(xì)胞表達(dá)，其在移植排異的機(jī)制中發(fā)揮重要作用(Transplantation 1997，63(10)，1495-500)。
通過更加有選擇地抑制免疫反應(yīng)，DPP IV的抑制作用在移植患者的移植排異的預(yù)防中代表著一條非常有前景的途徑。
—此外還證實(shí)，肺的內(nèi)皮DPP IV通過結(jié)合癌細(xì)胞的纖連蛋白可以加速那些細(xì)胞的轉(zhuǎn)移(J.iol Chem.1998，273(37)，24207-24215)。
所以DPP IV抑制劑適用于癌癥的治療和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的預(yù)防。
—DPP IV在T-CD4+淋巴細(xì)胞被HIV-1的感染中起重要作用(res.Virol.1997，148(4)，255-266)。通過防止病毒滲透到細(xì)胞內(nèi)部，DPP-IV抑制劑尤其有希望用來預(yù)防HIV-1病毒的傳播。另外業(yè)已證實(shí)DPP IV引起趨化因子如因子SDF1-α和SDF-1β的失活，其趨化性和抗病毒活性業(yè)已公知(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95(11)，6331-6336)。
—DPP IV據(jù)稱在牙周炎的發(fā)病機(jī)理起重要作用(Infect.Immun.2000，68(2)，716-724)。
—最后，已經(jīng)證實(shí)DPP IV可以引起GLP-2的失活，GLP-2是一種促進(jìn)腸道在重大切除術(shù)后復(fù)原的因子(J.Surg.Res.1999，87(1)，130-133)。
所以DPP IV抑制劑在腸道的復(fù)原中非常有效。
更加具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中- 代表任選地被氰基取代的5元含氮雜環(huán)，-R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、脯氨?；?、丙氨?；?、組氨?；滨；虮交滨；滨；?，-Ak代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈或含雜原子亞烷基鏈，-X代表單鍵或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下面的基團(tuán)任選取代的亞苯基鹵素原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，-R2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下面的基團(tuán)取代芳基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基和鹵素原子)、(C3-C10)環(huán)烷基、或NR2aR2b，其中R2a和R2b可以相同或不同，分別代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，與其所連接的氮原子一起構(gòu)成含氮雜環(huán)，
-Y代表-NR3-、 ◆R3代表氫原子或選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和芳基的基團(tuán)，◆R4、R5和R6可以相同或不同，分別代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R4和R6，或R5和R6，與其所連的原子一起構(gòu)成咪唑烷或二氫苯并咪唑環(huán)，涉及其光學(xué)異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
在藥學(xué)可接受的酸中，可以提及但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
含氮雜環(huán)被理解為是指含有1、2或3個(gè)雜原子的飽和5-至7-元單環(huán)基團(tuán)，所述雜原子之一為氮原子，而且其余的雜原子可以存在或不存在并選自氧、氮和硫原子。
優(yōu)選的含氮雜環(huán)是吡咯烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基和吡唑烷基。
含氮原子亞烷基鏈應(yīng)被理解為是指直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，其中一個(gè)-CH2-成員業(yè)已被氧或硫原子代替。
優(yōu)選的式(I)的化合物是那些其中 代表了被氰基任選取代的1-吡咯烷基，或被氰基任選取代的1，3-噻唑烷-3-基。
優(yōu)選的式(I)的化合物是那些其中X代表單鍵的化合物。
優(yōu)選的式(I)的化合物是那些其中對(duì)于 酰胺官能團(tuán)α位的構(gòu)型是(S)。
本發(fā)明的優(yōu)選方面涉及式(I)的化合物，其中R2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基并且Y代表 本發(fā)明的另一優(yōu)選方面涉及式(I)的化合物，其中R2代表(C3-C10)環(huán)烷基并且Y代表-NH-。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，尤其可以提及-(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷，其光學(xué)異構(gòu)體及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽；-(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-環(huán)己烷磺酰胺，其光學(xué)異構(gòu)體及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽；-(2S)-2-氰基-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-鳥氨?；鵠-吡咯烷，其光學(xué)異構(gòu)體及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽；-和(2S)-2-氰基-1-[N6-{(亞氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-賴氨酰基]-吡咯烷，其光學(xué)異構(gòu)體及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
本發(fā)明還涉及一種制備式(I)的化合物的方法，該方法的特征在于式(II)的化合物 其中Ak、X和Y如式(I)定義，R1’代表氨基官能團(tuán)的保護(hù)基，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的脯氨酰基、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的丙氨酰基、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的組氨?；滨；?，或被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的苯基丙氨?；滨；襊2代表氫原子或氨基官能團(tuán)的保護(hù)基；在常規(guī)肽偶聯(lián)的條件下與式(III)的化合物反應(yīng) 其中 如式(I)中定義。必要時(shí)在Y基團(tuán)脫保護(hù)后，生成式(IV)的化合物 其中 、Ak、X、Y和R’1定義如上。其隨后與式(V)的化合物反應(yīng)，R2-SO2-Z1(V)其中R2如式(I)中定義并且Z1代表離去基團(tuán)，如鹵素原子。必要時(shí)在脫保護(hù)后，生成式(I)的化合物。按照常規(guī)純化技術(shù)將其適當(dāng)純化；如果需要，利用常規(guī)分離技術(shù)分離為其光學(xué)異構(gòu)體，而且如果希望轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
式(Ia)的化合物是式(I)化合物的一種具體情況， 其中 R1、Ak、X、R2、R4和R6定義如上。也可以通過下列方法制備，將式(IIa)的化合物(式(II)化合物的一種特定情況)， 其中Ak、X、R4和R6如式(I)定義，并且R1’代表氨基官能團(tuán)的保護(hù)基，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的脯氨酰基、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的丙氨?；?、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的組氨?；滨；?，或被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的苯基丙氨?；滨；?，與式(V)的化合物反應(yīng)R2-SO2-Z1(V)其中R2如式(I)定義并且Z1代表離去基團(tuán)，如鹵素原子。生成式(VII)的化合物 其中R’1、Ak、X、R2、R4和R6定義如上。該化合物隨后在肽偶聯(lián)的常規(guī)條件下與式(III)的化合物反應(yīng) 其中 如式(I)中定義。必要時(shí)在脫保護(hù)后，生成式(Ia)的化合物，該化合物按照常規(guī)純化技術(shù)適當(dāng)純化，如果必要，利用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為其光學(xué)異構(gòu)體，而且如果需要使其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
式(Ib)的化合物是式(I)的化合物的一種具體情況 其中 、R1、Ak、X和R2如式(I)的定義，也可以通過下列方法制備，令式(VIII)的化合物 其中Ak和X如式(I)中定義并且R’1代表氨基保護(hù)基，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的脯氨?；⒈话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的丙氨?；?、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的組氨?；滨；?，或被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的苯基丙氨?；滨；陔呐悸?lián)的常規(guī)條件下與式(III)的化合物反應(yīng) 其中 如式(I)中定義。生成式(IX)的化合物 其中 、R’1、Ak和X如上定義。該化合物與羥胺反應(yīng)生成式(X)的化合物 其中 、R’1、Ak和X定義如上。該化合物隨后還原為式(IVa)的化合物，其是式(IV)化合物的一種特定情況 其中 、R’1、Ak和X定義如上。其隨后與式(V)的化合物反應(yīng)R2-SO2-Z1(V)其中R2如式(I)定義并且Z1代表離去基團(tuán)，如鹵素原子，必要時(shí)在脫保護(hù)后，生成式(Ib)的化合物，該化合物通過常規(guī)純化技術(shù)適當(dāng)純化，如果必要，利用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為其光學(xué)異構(gòu)體，而且如果需要使其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
式(Ic)的化合物是式(I)化合物的一種具體情況 其中 、R’1、Ak、X和R2定義如上。也可以通過下述方法制備，式(IVb)的化合物是式(IV)的化合物的一種具體情況 其中 、Ak和X定義如上并且R’1代表氨基保護(hù)基，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；⒈话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的脯氨?；⒈话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的丙氨?；⒈话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的組氨?；滨；?，或被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的苯基丙氨?；滨；?，與式(XI)的化合物Z2-CH＝N-SO2R2(XI)，其中R2定義如上并且Z2代表離去基團(tuán)，如直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，必要時(shí)在脫保護(hù)后，生成式(Ic)的化合物，該化合物通過常規(guī)純化技術(shù)適當(dāng)純化，如果必要，利用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為其光學(xué)異構(gòu)體，而且如果需要使其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
式(Id)的化合物是式(I)化合物的一種具體情況 其中 、R’1、Ak、X和R2定義如上并且R’3代表選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和芳基的基團(tuán)，也可以通過下述方法制備，式(IVb)的化合物是式(IV)的化合物的一種具體情況 其中 、Ak和X定義如上并且R’1代表氨基保護(hù)基，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；⒈话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的脯氨?；?、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的丙氨酰基、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的組氨?；滨；虮话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的苯基丙氨?；滨；?，在偶氮二甲酸二乙酯的和三苯基膦的存在下與2-硝基苯磺酰氯反應(yīng)生成式(XII)的化合物 其中 、R’1、Ak和X定義如上，其與式(XIII)化合物反應(yīng)，R’3-OH(XIII)，其中R’3定義如上，生成式(XIV)的化合物 其中 、R’1、Ak、X和R’3定義如上，在碳酸銫存在下，其與苯硫醇反應(yīng)，生成式(XV)化合物， 其中 ，R’1，Ak，X和R’3定義如上其隨后與式(V)的化合物反應(yīng)R2-SO2-Z1(V)，其中R2如式(I)中定義并且Z1代表離去基團(tuán)，如鹵素原子，必要時(shí)在脫保護(hù)后，生成式(Id)的化合物，該化合物通過常規(guī)純化技術(shù)適當(dāng)純化，如果必要，利用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為其光學(xué)異構(gòu)體，而且如果需要使其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
式(Ie)的化合物是式(I)化合物的一種具體情況 其中 、R’1、Ak、X和R2定義如上。也可以通過下述方法制備，式(XVI)的化合物 其中Z3代表離去基團(tuán)，例如直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基，與式(V)的化合物反應(yīng)R2-SO2-Z1(V)其中R2如式(I)定義并且Z1代表離去基團(tuán)，如氫原子，生成式(XVII)的化合物 其中R2和Z3定義如上，該化合物與式(IVb)的化合物反應(yīng)，其是式(IV)的化合物的一種具體情況 其中 、Ak和X定義如上并且R’1代表氨基保護(hù)基，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的脯氨?；⒈话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的丙氨?；⒈话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的組氨?；滨；?，或被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的苯基丙氨?；滨；?，必要時(shí)脫在脫保護(hù)后，生成式(Ie)的化合物，該化合物通過常規(guī)純化技術(shù)適當(dāng)純化，如果必要，利用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為其光學(xué)異構(gòu)體，而且如果需要使其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
除了它們是新化合物的事實(shí)以外，本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的依賴性特性。它們具有二肽基-肽酶IV抑制特性，使它們能夠有效治療葡萄糖不耐性和與高血糖有關(guān)的疾病(如II型糖尿病或肥胖)，預(yù)防移植后的移植排異，治療癌癥和癌轉(zhuǎn)移的預(yù)防，治療AIDS和牙周炎，并且也適用于切除術(shù)后的腸道復(fù)原。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式(I)的化合物作為活性成分以及一種或多種惰性、無毒、適當(dāng)賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可以提及適合口服、非腸道(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻給藥的那些藥物組合物，片劑或糖衣丸、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、皮膚用凝膠、可注射制劑、可應(yīng)用混懸液等。
有效劑量可以根據(jù)疾病的本質(zhì)和嚴(yán)重性、給藥途徑和患者的年齡和體重以及任何有關(guān)的治療而改變。該劑量在0.5mg-2g/24小時(shí)內(nèi)變化，可以一次或分多次給藥。
下列實(shí)施例舉例說明但不以任何方式限定本發(fā)明。
所用的起始原料為已知化合物或可以根據(jù)已知制備方法制得。
實(shí)施例中所述的的化合物的結(jié)構(gòu)是按照常規(guī)光譜技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜)測(cè)定。
實(shí)施例1(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-鳥氨酰基]-吡咯烷二鹽酸鹽 步驟A(S)-N2-(芐氧基羰基)-N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-鳥氨酸0℃下，向10mmol的懸浮在丙酮/水80/20的混合物中的(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸內(nèi)加入足夠量的4N氫氧化鈉溶液，使該反應(yīng)混合物的pH在11至11.5之間。攪拌2小時(shí)后，隨后加入甲基磺酰氯在丙酮中的溶液，并且隨后繼續(xù)攪拌3小時(shí)后，用1N鹽酸溶液中和該混合物；隨后蒸發(fā)丙酮，所得的殘余物用乙醚提取并洗滌，干燥，過濾和蒸發(fā)。由此所得的淺黃色油通過色譜在硅膠上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇7/3)得到預(yù)期產(chǎn)物，其為白色糕餅的形式。
步驟B(S)-1-[N2-(芐氧基羰基)-N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-鳥酰氨基]-吡咯烷0℃下，向10mmol的溶于二甲基甲酰胺中的上步所得化合物中加入10mmol的N-甲基-嗎啉，隨后在約10分鐘內(nèi)加入10mmol的氯甲酸異丁酯，并且最后在10分鐘內(nèi)加入10mmol的溶于二甲基甲酰胺的吡咯烷。室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)二甲基甲酰胺，隨后向所得的殘余物中加入碳酸氫鈉溶液，進(jìn)而用二氯甲烷提取。此后合并的有機(jī)相依次用10％檸檬酸溶液和水洗滌；隨后將其干燥，過濾和蒸發(fā)。由此得到的黃色油通過色譜在硅膠上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)生成預(yù)期產(chǎn)物，其為白色糕餅的形式。
步驟C(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷將10mmol的溶于乙醇中的上步得到的化合物在10％炭載鈀的存在下、于常溫常壓下氫化6小時(shí)。隨后過濾該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)，加入水后，將其冷凍干燥得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值43.267.5922.9310.50實(shí)測(cè)值43.457.6222.3210.33步驟D(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-鳥氨酰基]-吡咯烷二鹽酸鹽向10mmol的溶于二噁烷中的上步所得化合物內(nèi)加入4N鹽酸的二噁烷溶液。室溫下攪拌24小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，加入水并且將該溶液冷凍干燥，生成預(yù)期的產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％ S％ Cl％計(jì)算值34.926.6718.52 8.4718.74實(shí)測(cè)值34.426.6017.78 8.4619.52實(shí)施例2(R)-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷二鹽酸鹽按照實(shí)施例1所述的方法但用(R)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸代替(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸可以得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值34.926.6618.518.4818.74實(shí)測(cè)值34.466.5217.708.6119.43實(shí)施例3(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-甲磺酰胺鹽酸鹽步驟A(S)-N1-(芐氧基羰基)-N4-(叔丁氧基羰基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺向10mmol的溶于二甲基甲酰胺中的(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸加入10mmol的吡咯烷、10mmol的1-羥基苯并三唑和10mmol的二環(huán)己基碳二亞胺。室溫下攪拌過夜后，過濾出生成的二環(huán)己基脲，此后蒸發(fā)二甲基甲酰胺。由此所得的栗色油通過色譜在硅膠上純化(洗脫劑二氯甲烷/乙醇95/50)，生成預(yù)期產(chǎn)物，其為黃色油的形式。
步驟B(S)-N4-(叔丁氧基羰基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺由上步所得的化合物起始，按照實(shí)施例1的步驟C所述方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(S)-N-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-甲磺酰胺向10mmol的溶于吡啶中的上步所得化合物內(nèi)加入10mmol的溶于二氯甲烷中的甲磺酰氯。室溫下攪拌過夜后，蒸發(fā)溶劑。隨后向所得的殘余物中加入乙酸乙酯，洗滌該溶液，干燥，過濾并蒸發(fā)。所得的油通過色譜在硅膠上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)，得到預(yù)期產(chǎn)物，其為油形式。
步驟D(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-甲磺酰胺鹽酸鹽由上步所得的化合物起始，按照實(shí)施例1的步驟D所述方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值40.067.4014.0210.6911.82實(shí)測(cè)值39.997.7513.959.81 13.15實(shí)施例 4(S)-1-[N6-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-賴氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽步驟A(S)-N5-(叔丁氧基羰基)-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-1，5-己烷二胺由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3的步驟A和B所述方法制得得到該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(S)-1-[N2-(叔丁氧基羰基)-N6-[(氨基)-(叔丁氧基羰基-亞氨基)-甲基}-賴酰氨基]-吡咯烷按照Synthesis 1993，579-582所述方法、通過將上步制得的化合物與1-[(叔丁氧基羰基氨基)-(叔丁氧基羰基亞氨基)-甲基]-1H-吡唑偶聯(lián)，隨后使乙酸部分脫保護(hù)可以制得該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(S)-[N6-{(亞氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-賴氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由上步制得的化合物起始，按照實(shí)施例3的步驟C和D所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值40.507.3619.689.019.96實(shí)測(cè)值40.757.5019.058.6310.1實(shí)施例5(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基]-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3的步驟A至C所述方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值47.638.3615.1511.56實(shí)測(cè)值47.548.3214.2111.19實(shí)施例6(S)-N-{5-[(S)-苯基丙氨酰基-(S)-脯氨?；?氨基]-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由[(S)-N2-(叔丁氧基羰基)-苯基-丙氨?；鵠-(S)-N5-(芐氧基羰基)-賴氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值53.807.2212.555.746.35實(shí)測(cè)值53.777.2812.245.546.56實(shí)施例7(S)-N-{5-[(S)-組氨?；?(S)-脯氨?；?氨基]-(s)-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基}-甲磺酰胺二鹽酸鹽由[(S)-N2-(叔丁氧基羰基)-組氨酰基]-[(S)-脯氨?；鵠-(S)-N5-(芐氧基羰基)-賴氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例8(S)-1-[4-{[(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基]-氨基}-苯基-丙氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽用(S)-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-N2-(芐氧基羰基)-苯基丙氨酸代替(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸，按照實(shí)施例4所述方法得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值46.206.2017.978.209.09實(shí)測(cè)值46.486.3017.737.5310.15實(shí)施例9(S)-N-[2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-3-[(芐氧基羰基)-氨基]-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值35.356.6915.4711.8013.04實(shí)測(cè)值34.666.5614.6011.8414.45實(shí)施例10(S)-N-{4-[2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-4-(甲磺?；被?-N2-(芐氧基羰基)-苯基丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值48.346.3712.089.2210.19實(shí)測(cè)值48.366.4211.669.0810.06實(shí)施例11(S)-N-{[4-(2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷)-丙基)-苯基]-(亞氨基)-甲基}-甲酰胺鹽酸鹽步驟A(S)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-芐腈由(S)-N2-(叔丁氧基羰基)-4-氰基苯基丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3的步驟A所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(S)-4-[2-[(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-N-羥基-苯甲酰胺(bezenecarboximidamide)向10mmol的溶于乙醇和水的混合物中的化合物內(nèi)加入36mmol的羥胺，隨后加入22mmol的碳酸鉀。該反應(yīng)混合物加熱回流7小時(shí)，恢復(fù)至室溫后，蒸發(fā)溶劑；加入二氯甲烷和水，并且水相用二氯甲烷提取，干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到預(yù)期產(chǎn)物，其為粉末的形式。熔點(diǎn)177℃步驟C(S)-4-[2-[(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-苯甲亞胺酸酰胺(benzenecarboximidamide acetate)向10mmol的溶于乙酸中的上步所得化合物內(nèi)加入15mmol乙酸酐并且隨后加入375mg的10％Pd/C。此后該混合物在室溫和常壓下氫化過夜。過濾出催化劑后，加入甲苯并且通過共沸蒸餾除去乙酸。在乙醚中研制所得的殘余物，生成白色粉末形式的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)182℃步驟D(S)-N-{[4-(2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基)-苯基]-(亞氨基)-甲基}-甲磺酰胺鹽酸鹽沉淀之后，將上步所得的化合物溶于甲基異丁基酮，隨后加入30mmol碳酸鉀和10mmol的甲磺酰氯。此后加熱回流該反應(yīng)混合物2小時(shí)，加入水，用二氯甲烷提取水相，洗滌有機(jī)相，干燥，過濾并隨后干燥。所得的殘余物通過色譜在硅膠上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇97/3)，生成預(yù)期產(chǎn)物。
步驟E(S)-N-{[4-(2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基)-苯基]-(亞氨基)-甲基}-甲磺酰胺鹽酸鹽向上步所得的化合物在乙酸乙酯中的溶液內(nèi)吹入10分鐘的氯化氫氣體，此后蒸發(fā)溶劑。所得的殘余物用乙酸乙酯漂洗，干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例12(S)-1-[2-氨基-4-{[(亞氨基)-(甲磺酰基氨基)-甲基]-氨基}-丁?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽按照實(shí)施例4所述的方法，用(S)-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-[(芐氧基羰基)-氨基]-丁酸代替(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸，可以制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值36.646.7621.369.7810.81實(shí)測(cè)值37.456.8920.779.4110.84實(shí)施例13(S)-N-[3-氨基-4-氧代-4-(1-吡咯烷基)-丁基]-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-4-[(芐氧基羰基)-氨基]-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丁酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值37.827.0514.7011.2212.41實(shí)測(cè)值37.687.2214.3711.2914.08實(shí)施例14(S)-3-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鳥氨?；鵠-1，3-噻唑烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值33.376.1619.4617.829.85實(shí)測(cè)值33.876.3018.7418.0310.34實(shí)施例15(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1，3-噻唑烷-3-基)-戊基]-甲磺酰胺鹽酸鹽用1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值34.016.3413.2220.1811.15實(shí)測(cè)值34.226.7112.5220.0311.34實(shí)施例16(S)-3-[N6-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-賴氨酰基]-1，3-噻唑烷鹽酸鹽用1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照實(shí)施例4所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝338；[M-H]-＝336；[M+Cl]-＝372實(shí)施例17(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值36.196.6812.6619.3210.68實(shí)測(cè)值36.226.6712.2319.3710.95實(shí)施例18(S)-3-[2-氨基-3-{[(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基]-氨基}-丙?；鵠-1，3-噻唑烷鹽酸鹽用(S)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-[(芐氧基羰基)-氨基]-丙酸代替(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸并且用1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照實(shí)施例4所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例19(S)-N-{4-[2-氨基-3-氧代-3-(1，3-噻唑烷-3-基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-3-[(芐氧基羰基)-氨基]-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例20(S)-3-[2-氨基-4-{[(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基]-氨基}-丁?；鵠-1，3-噻唑烷鹽酸鹽用(S)-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-[(芐氧基羰基)-氨基]-丁酸代替(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸并且用1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照實(shí)施例4所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例21(S)-N-[3-氨基-4-氧代-4-(1，3-噻唑烷-3-基)-丁基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-4-[(芐氧基羰基)-氨基]-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丁酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例22(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(乙基磺酰基氨基)-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、乙磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例23(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-乙磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、乙磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％
計(jì)算值42.107.7113.3910.2211.30實(shí)測(cè)值42.317.7812.479.80 11.18實(shí)施例24(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(丙基磺酰基氨基)-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、丙磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例25(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-丙磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、1-丙磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值43.96 7.9912.829.7810.81實(shí)測(cè)值43.91 7.9712.449.6611.64實(shí)施例26(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(丁基磺?；被?-甲基}-鳥氨酰基]-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、丁磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例27(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-丁磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、丁磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％ N％ S％Cl％計(jì)算值45.678.2512.299.38 10.37實(shí)測(cè)值45.75 8.17 12.00 9.04 10.68實(shí)施例28(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(環(huán)丙基磺?；被?-甲基}-鳥氨酰基]-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、環(huán)丙烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例29(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-環(huán)丙烷-磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、環(huán)丙烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值44.237.4212.909.84 10.88實(shí)測(cè)值44.067.8312.6210.0610.67實(shí)施例30(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(環(huán)丁基磺?；被?-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、環(huán)丁烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例31(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-環(huán)丁烷-磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、環(huán)丁烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％ H％N％ S％Cl％計(jì)算值45.947.7112.36 9.43 10.43實(shí)測(cè)值47.087.8211.95 9.29 10.73實(shí)施例32(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(環(huán)戊基磺?；被?-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、環(huán)戊烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例33(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-環(huán)戊烷-磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、環(huán)戊烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值47.517.9711.879.0610.02實(shí)測(cè)值47.087.9811.418.959.96實(shí)施例34(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(環(huán)己基磺酰基氨基)-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例35(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-環(huán)己烷-磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值48.978.2211.428.719.64實(shí)測(cè)值48.688.2611.208.349.44實(shí)施例36(S)-1-[3-{2-[((亞氨基)-(甲磺?；被?-甲基)-氨基]-乙氧基}-丙氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-3-(-{[氨基-(亞氨基)-甲基]-氨基}-乙氧基)-N-(芐氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例37(S)-N-{2-[2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙氧基]-乙基}-甲磺酰胺鹽酸鹽步驟A(S)-1-{3-[2-((芐氧基羰基)-氨基)-乙氧基]-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酰基}-吡咯烷由(S)-3-(2-{[芐氧基羰基]-氨基}-乙氧基)-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3的步驟A所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(S)-1-{3-[2-(氨基)-乙氧基]-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨?；鶀-吡咯烷10mmol的上步制備的化合物用5g的甲酸銨和0.7g存在于乙醇中的10％Pd/C在回流下處理4小時(shí)30分鐘；隨后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫且過濾。蒸發(fā)濾液，并且由此所得的殘余物通過色譜在硅膠上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/1)，生成預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(S)-1-{2-[2-氨基3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙氧基]-乙基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由上步所得的化合物和甲磺酰氯起始，按照實(shí)施例3的步驟C和D得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例38(S)-1-[3-{2-{((亞氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基)-氨基]-乙硫基}-丙氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由(S)-3-(2-{[氨基-(亞氨基)-甲基]-氨基}-乙硫基)-N-(芐氧基-羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例1所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例39(S)-1-{2-[2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙硫基]-乙基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-3-(2-{[芐氧基羰基]-氨基}-乙硫基)-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例37所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值36.196.6812.6619.3210.68實(shí)測(cè)值36.176.7312.1918.9010.82實(shí)施例40(S)-3-[3-{2-[((亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基)-氨基]-乙氧基}-丙氨?；鵠-1，3-噻唑烷鹽酸鹽由(S)-3-(2-{[氨基-(亞氨基)-甲基]-氨基}-乙氧基)-N-(芐氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例36所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例41(S)-N-{2-[2-氨基-3-氧代-3-(1，3-噻唑烷-3-基)丙氧基]-乙基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-3-(2-{[芐氧基羰基]-氨基}-乙氧基)-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例37所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例42(S)-3-[3-{2-[((亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基)-氨基]-乙硫基}-丙氨?；鵠-1，3-噻唑烷鹽酸鹽由(S)-3-(2-{[氨基-(亞氨基)-甲基]-氨基}-乙硫基)-N-(芐氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例36所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例43(S)-N-{2-[2-氨基-3-氧代-3-(1，3-噻唑烷-3-基)丙硫基]-乙基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-3-(2-{[芐氧基羰基]-氨基}-乙硫基)-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例37所述的方法制備得到該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例44(2S)-2-氰基-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-鳥氨?；鵠-吡咯烷二鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、甲磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽起始，按照實(shí)施例1所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例45N-[(4S)-4-氨基-5-氧代-5-((2S)-2-氰基-1-吡咯烷基)-戊基]-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、甲磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽起始，按照實(shí)施例3所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝289；[M-H]-＝287；[M+Cl]-＝322實(shí)施例46(4R)-2-氰基-3-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-(S)-鳥氨?；鵠-1，3-噻唑烷鹽酸鹽由(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸、甲磺酰氯和(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷鹽酸鹽起始，按照實(shí)施例1所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例47N-[(4S)-4-氨基-5-氧代-5-((4R)-4-氰基-1，3-噻唑烷-3-基)-戊基]-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、甲磺酰氯和(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例48(S)-N-({[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-氨基}-亞甲基)-甲磺酰胺鹽酸鹽步驟A(S)-N4-(芐氧基羰基)-N1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺由(S)-N2-(芐氧基羰基)-N5-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3的步驟A所述的方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(S)-N4-(芐氧基羰基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺鹽酸鹽由上步所得的化合物起始，按照實(shí)施例3的步驟D所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(S)-N-({[4-[(芐氧基羰基)-氨基]-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-氨基}-亞甲基-甲磺酰胺向10mmol的溶于甲醇中的上步制備的化合物加入10mmol的溶于甲醇中的氫氧化鉀。室溫下攪拌30分鐘后，過濾出生成的沉淀，隨后向?yàn)V液中加入10mmol的N-(乙氧基-亞甲基)-甲磺酰胺。室溫下攪拌15小時(shí)后，蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，所得的殘余物通過色譜在硅膠上純化9洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/3/0.3)，生成預(yù)期產(chǎn)物。步驟D(S)-N-({[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-氨基}-亞甲基)-甲磺酰胺由上步制備的化合物起始，按照實(shí)施例1的步驟C和D所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值40.427.0917.149.81 10.85實(shí)測(cè)值39.997.3816.6210.2710.25實(shí)施例49(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-N2-甲基-鳥氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽步驟A(S)-[N5-{(氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-N2-甲基-鳥氨?；鵠-吡咯烷按照實(shí)施例1的步驟A和B所述方法，用(S)-N2-甲基-精氨酸代替(S)-N2-(芐氧基羰基)-精氨酸制備該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(S)-[N5-{(氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-N2-甲基-鳥氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽由上步制備的化合物起始，按照實(shí)施例1的步驟D所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例50(S)-N-[5-氨基-1-亞氨基-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基]-甲磺酰胺鹽酸鹽用(S)-N2-(叔丁氧基-羰基)-5-氰基正纈氨酸代替(S)-N2-(叔丁氧基羰基)-4-氰基苯基丙氨酸，按照實(shí)施例11所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例51(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-丙磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、2-丙磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值43.967.9912.829.7810.81實(shí)測(cè)值43.968.0612.429.7011.30實(shí)施例52(S)-1-[2-氨基-3-{[亞氨基]-(甲基磺?；被?-甲基]-氨基}-丙?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽用(S)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-[(芐氧基羰基)-氨基]-丙酸代替(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸，按照實(shí)施例4所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析
C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值34.456.4222.3210.2211.30實(shí)測(cè)值34.516.4221.3510.0912.30實(shí)施例53(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-(環(huán)己基)-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、(環(huán)己基)-甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值50.318.4411.008.399.28實(shí)測(cè)值50.708.4410.678.209.60實(shí)施例54N-[(5S)-5-氨基-6-氧代-6-{(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基-己基]-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、甲磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值42.536.8416.539.4610.46實(shí)測(cè)值42.826.6816.029.8911.37實(shí)施例55(2S)-2-氰基-1-[N6-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-(S)-賴氨酰基]-吡咯烷鹽酸鹽用(S)-2-氰基吡咯烷鹽酸鹽代替吡咯烷，按照實(shí)施例4所述方法得到該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值40.996.6222.068.429.31
實(shí)測(cè)值40.706.7120.918.4910.30實(shí)施例56(S)-1-[N6-{(亞氨基)-(甲磺?；被?-甲基}-賴氨?；鵠-吡唑烷二鹽酸鹽用1-(芐氧基羰基)-吡唑烷代替吡咯烷，按照實(shí)施例4所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝321；[M+Cl]-＝355；[M-H]-＝319實(shí)施例57(4R)-4-氰基-3-[N6-{(亞氨基)-(甲磺?；被?-甲基}-(S)-賴氨?；鵠-1，3-噻唑烷鹽酸鹽用(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照實(shí)施例4所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝363；[M+Na]+＝385；[M+K]+＝401實(shí)施例58N-{(5S)-5-氨基-6-氧代-6-[(4R)-4-氰基-1，3-噻唑烷-3-基]-己基}-甲磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、甲磺酰氯和(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝321實(shí)施例59(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-環(huán)己烷酰胺鹽酸鹽由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值45.047.5610.5016.038.86實(shí)測(cè)值45.367.3710.2216.699.39實(shí)施例60(S)-3-[N6-{(亞氨基)-(環(huán)己基磺酰基氨基)-甲基}-賴氨?；鵠-1，3-噻唑烷二鹽酸鹽用1，3-噻唑烷代替吡咯烷并用環(huán)己烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照實(shí)施例4所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值40.166.9514.6413.4014.82實(shí)測(cè)值40.667.0014.3513.4815.45實(shí)施例61(2S)-2-氰基-1-[N6-{(亞氨基)-(環(huán)己基磺?；被?-甲基}-(S)-賴氨?；鵠-吡咯烷鹽酸鹽用(S)-2-氰基-吡咯唑烷代替吡咯烷并用環(huán)己烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照實(shí)施例4所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝413實(shí)施例62N-{(5S)-5-氨基-6-氧代-6-[(4R)-4-氰基-1，3-噻唑烷-3-基]-己基}-環(huán)己烷磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值45.226.8813.1815.098.34實(shí)測(cè)值45.416.7512.9415.098.75實(shí)施例63(4R)-4-氰基-3-[N6-{(亞氨基)-(環(huán)己基磺?；被?-甲基}-(S)-賴氨酰基]-1，3-噻唑烷二鹽酸鹽用(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷代替吡咯烷并且用環(huán)己烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照實(shí)施例4所述方法制備該預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝413。實(shí)施例64N-[(5S)-5-氨基-6-氧代-6-{(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基}-己基}-環(huán)己烷磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值50.177.6813.777.888.71實(shí)測(cè)值50.257.7114.077.718.31實(shí)施例65(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基]-環(huán)己烷磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值50.318.4411.008.399.28實(shí)測(cè)值50.448.4410.937.999.31實(shí)施例66(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1，3-噻唑烷-3-基)-戊基]-環(huán)己烷磺酰胺鹽酸鹽用1，3-噻唑烷代替吡咯烷并且用環(huán)己烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值43.577.3110.8916.629.19
實(shí)測(cè)值43.407.3010.5216.649.34實(shí)施例67(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-4-嗎啉-磺酰胺鹽酸鹽用4-嗎啉磺酰氯代替甲磺酰氯，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值42.107.3415.118.659.56實(shí)測(cè)值42.057.3714.498.509.96實(shí)施例68(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-N-甲基-甲磺酰胺鹽酸鹽步驟A(S)-N-[5-叔丁氧基羰基氨基)-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-2-硝基苯磺酰胺由(S)-N6-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-賴氨酸、2-硝基-苯磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照實(shí)施例3的步驟A-C所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(S)-N-[5-叔丁氧基羰基氨基)-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺向10mmol的溶于四氫呋喃中的上步A制得的化合物中加入11.5mmol三苯基膦和16.5mmol的甲醇。隨后令反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入11.5mmol的偶氮二甲酸二乙酯。令該混合物升至室溫。攪拌20小時(shí)后，該混合物水解并提取。所得的產(chǎn)物通過色譜在硅膠上純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯80/20)，生成預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(S)-N1-甲基-N5-叔丁基羰基)-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-1，5-己二胺按照Te.Lett.1997，38(33)，5831-5834所述方法，上步B所得的磺酰胺與苯硫醇在碳酸銫的存在下反應(yīng)可以制得該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟D(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-N-甲基-甲磺酰胺鹽酸鹽由上步所得混合物和甲磺酰氯起始，按照實(shí)施例3的步驟C和D所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值38.196.9912.1518.5410.25實(shí)測(cè)值38.237.1511.6618.7210.43實(shí)施例69(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-(甲基磺?；?-甲磺酰胺鹽酸鹽用(甲基磺酰氯)-甲磺酰氯代替甲磺酰氯，按照實(shí)施例3的方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值34.966.4011.1216.979.38實(shí)測(cè)值35.436.4611.0516.869.59實(shí)施例70(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-(苯基)-甲磺酰胺鹽酸鹽用(苯基)-甲磺酰氯代替甲磺酰氯，按照實(shí)施例3的方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值51.126.9711.188.539.43實(shí)測(cè)值51.007.1110.447.909.26實(shí)施例71(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺鹽酸鹽用2，2，2-三氟乙烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照實(shí)施例3的方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％ Cl％計(jì)算值35.925.7511.428.729.64實(shí)測(cè)值35.436.0711.098.709.37實(shí)施例72(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-磺酰胺鹽酸鹽步驟A(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-N’-(芐氧基羰基)-磺酰胺0℃下，向10mmol的溶于0℃二氯甲烷中的氯磺酰基異氰酸酯滴加10mmol的溶于二氯甲烷中的芐醇，隨后在0℃下攪拌1小時(shí)，加入10mmol的實(shí)施例3的步驟B中制得的化合物，該化合物業(yè)已溶解在二氯甲烷和三乙胺96/4的混合物中。升至室溫后，該反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后分離。洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)，得到該預(yù)期產(chǎn)物。步驟B(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-磺酰胺鹽酸鹽由上步制得的化合物起始，按照實(shí)施例1的步驟C和D所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C％H％ N％S％Cl％計(jì)算值35.947.0418.6310.6611.79實(shí)測(cè)值35.926.9518.1811.0512.35實(shí)施例73(S)-N1-[1-(甲基磺?；?-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺鹽酸鹽步驟A[1-(甲基磺?；?-2-(甲硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑由2-(甲硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑和甲磺酰氯起始，按照實(shí)施例3的步驟C所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(S)-N4-(叔丁氧基羰基)-N1-[1-(甲基磺?；?-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺向10mmol的溶于異丙醇中14.6mmol的上述步驟A所得的化合物。隨后將該反應(yīng)混合物加熱回流48小時(shí)?；謴?fù)至室溫后，水解并提取，所得的產(chǎn)物通過色譜在硅膠上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇92.5/7.5)，得到該預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(S)-N1-[1-(甲基磺?；?-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺鹽酸鹽由上述步驟制備的化合物起始，按照實(shí)施例1的步驟D所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝332；[M+Cl]-＝366實(shí)施例74N-[(4S)-4-氨基-5-氧代-5-((2S)-2-氰基-1-吡咯烷)-戊基]-環(huán)己烷磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽起始，按照實(shí)施例3所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例75(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-N-甲基-環(huán)己烷磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照實(shí)施例68所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例76N-[(4S)-4-氨基-5-氧代-5-((2S)-2-氰基-1-吡咯烷)-戊基]-N-甲基-環(huán)己烷磺酰胺鹽酸鹽由(S)-N5-(芐氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鳥氨酸、環(huán)己烷磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽起始，按照實(shí)施例68所述方法制得該預(yù)期產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)研究實(shí)施例77二肽基-肽酶IV體外的抑制作用化合物對(duì)DPP IV體外酶促活性的影響評(píng)估如下。由豬腎獲得的酶借助于顯色底物甘氨?；?脯氨?；?對(duì)-硝基苯胺1.4mM進(jìn)行分析，該顯色底物水解釋放出對(duì)硝基苯胺，其在405nm下吸收。在不同濃度的被評(píng)估化合物的存在下，通過評(píng)估吸光度可以測(cè)定酶的活性(大多數(shù)為10-4-10-7M)。所得的數(shù)據(jù)能夠測(cè)定出抑制50％對(duì)照活性的有效劑量(IC50)。本發(fā)明的化合物具有1nM至20μM的IC50。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中- 代表被氰基任選取代的5元含氮雜環(huán)，-R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；⒏滨；?、丙氨酰基、組氨酰基脯氨?；虮交滨；滨；?，-Ak代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈或含雜原子亞烷基鏈，-X代表單鍵或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下面的基團(tuán)任選取代的亞苯基鹵素原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，-R2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下面的基團(tuán)取代芳基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基和鹵素原子，(C3-C10)環(huán)烷基或NR2aR2b，其中R2a和R2b可以相同或不同，分別代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，與其所連接的氮原子一起構(gòu)成含氮雜環(huán)，-Y代表-NR3-、 ◆R3代表氫原子或選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和芳基的基團(tuán)，◆R4、R5和R6可以相同或不同，分別代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R4和R6，或R5和R6，與其所連的原子一起構(gòu)成咪唑烷或二氫苯并咪唑環(huán)，其光學(xué)異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)可接受酸的加成鹽；
2.按照權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中 代表被氰基任選取代的1-吡咯烷基，或被氰基任選取代的1，3-噻唑烷-3-基。
3.按照權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中X代表單鍵。
4.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中 酰胺官能團(tuán)的α位的構(gòu)型為(S)。
5.按照權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中R2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且Y代表基團(tuán)
6.按照權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中R2代表(C3-C10)環(huán)烷基并且Y代表-NH-基團(tuán)。
7.按照權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其是(S)-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-鳥氨?；鵠-吡咯烷，和它的光學(xué)異構(gòu)體及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
8.按照權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其是(S)-N-[4-氨基-5-氧代-(1-吡咯烷基)-戊基}-環(huán)己烷磺酰胺、其光學(xué)異構(gòu)體及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
9.按照權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其是(2S)-2-氰基-1-[N5-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-(S)-鳥氨酰基]-吡咯烷、其光學(xué)異構(gòu)體及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
10.按照權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其是(2S)-2-氰基-[N6-{(亞氨基)-(甲基磺?；被?-甲基}-(S)-賴氨酰基]-吡咯烷、其光學(xué)異構(gòu)體及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
11.按照權(quán)利要求1的式(I)的化合物的制備方法，其特征在于式(II)的化合物 其中Ak、X和Y如式(I)定義，R1’代表氨基官能團(tuán)的保護(hù)基，或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的脯氨酰基、被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的丙氨?；⒈话被倌軋F(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的組氨?；滨；?，或被氨基官能團(tuán)保護(hù)基任選保護(hù)的苯基丙氨?；滨；?，而且P2代表氫原子或氨基官能團(tuán)的保護(hù)基；在常規(guī)肽偶聯(lián)的條件下與式(III)的化合物反應(yīng) 其中 如式(I)中定義。必要時(shí)在Y基團(tuán)脫保護(hù)后，生成式(IV)的化合物 其中 、Ak、X、Y和R’1定義如上。其隨后與式(V)的化合物反應(yīng)，R2-SO2-Z1(V)其中R2如式(I)中定義并且Z1代表離去基團(tuán)，如鹵素原子。必要時(shí)在脫保護(hù)后，生成式(I)的化合物。按照常規(guī)純化技術(shù)將其適當(dāng)純化；如果需要，利用常規(guī)分離技術(shù)分離為其光學(xué)異構(gòu)體，而且如果希望轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受酸的加成鹽。
12.含有權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物作為活性成分以及一種或多種惰性、無毒和藥學(xué)可接受賦形劑的藥物組合物。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其作為二肽基-肽酶IV的抑制劑用于藥物、用于葡萄糖不耐性以及與高血糖有關(guān)疾病如II型糖尿病或肥胖的治療，預(yù)防移植后移植排異，癌癥的治療和癌轉(zhuǎn)移的預(yù)防，AIDS和牙周病的治療，并且也用于切除術(shù)后的腸道復(fù)原。
14.按照權(quán)利要求12的藥物組合物，用作抗糖尿病藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其光學(xué)異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)可接受酸的加成鹽,其制備方法及含有它們的藥物組合物,它們用作二肽基－肽酶(DPPIV)的抑制劑,其中取代基定義見說明書。
文檔編號(hào)C07D233/48GK1377879SQ02108228
公開日2002年11月6日 申請(qǐng)日期2002年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月28日
發(fā)明者G·德南特尤爾, B·波特溫, A·本諾斯特, N·勒文斯, O·諾斯瓊, B·胡森－羅伯特 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室