用于肝臟疾病的d型氨基酸化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供包含D型氨基酸的化合物、組合物及用于治療肝臟疾病和病癥(包括HCV感染)的方法。在某些實(shí)施方案中，公開(kāi)了核苷衍生物的化合物及組合物，它們可被單獨(dú)施用或與其他抗病毒劑組合施用。
【專利說(shuō)明】用于肝臟疾病的D型氨基酸化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供用于治療肝臟疾病和病癥的化合物、方法及藥物組合物，該肝臟疾病 和病癥包括需要治療的宿主的諸如C型肝炎病毒感染等病毒感染。在某些實(shí)施方案中，本 發(fā)明提供在治療例如人的HCV感染上展現(xiàn)優(yōu)越療效及生物利用度的連接到治療性核苷類 似物的D型氨基酸。

【背景技術(shù)】
[0002] C型肝炎病毒（HCV)是全世界慢性肝病的主要病因（Boyer，N. et al.，J. Ifepatol. 32:98-112, 2000)。HCV造成緩慢生長(zhǎng)性病毒感染，且是肝硬化及肝細(xì)胞癌的主要 原因 （Di Besceglie，A.M.and Bacon，B.R.，Scientific American，Oct. :80-85，（1999); Boyer, N. et al.，J. Hepatol. 32:98-112, 2000)。預(yù)估有約一億三千萬(wàn)至一億七千萬(wàn)慢性C 型肝炎病毒感染的人，每年約有350, 000人死于與C型肝炎相關(guān)的肝臟疾病Ofepatitis C Fact Sheet, World Health Organization Fact Sheet No. 164, June 2011)。由慢性 C 型 肝炎感染導(dǎo)致的肝硬化在美國(guó)每年造成8, 000至12, 000人死亡，且HCV感染是肝臟移植的 主要適應(yīng)癥。
[0003] 在約75%的病例中，HCV感染變成慢性，其中許多患者最初是無(wú)癥狀的。HCV 感染的首發(fā)癥狀通常是慢性肝病的那些癥狀。約20% -30%的慢性肝炎患者因 HCV而 發(fā)展成肝硬化，盡管這可能需要幾十年的時(shí)間。由于HCV而引起的肝硬化的發(fā)展也會(huì) 增加肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)（The Merck Manual Online, Chronic Hepatitis, available at www. merckmanuals. com/professional/hepatic_and_biIiary_disorders/hepatitis/ chronic_hepatitis. html, last revision February 2007)〇
[0004] 由于HCV感染在全世界已達(dá)流行程度，且對(duì)受感染的患者造成悲慘影響，因此強(qiáng) 烈需要提供治療C型肝炎且對(duì)宿主毒性低的新的有效藥物制劑。另外，由于其他黃病毒科 病毒感染的威脅俱增，仍然強(qiáng)烈需要提供新穎有效且對(duì)宿主毒性低的藥物制劑。因此，持續(xù) 需要對(duì)黃病毒感染及HCV感染的有效治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供可用于治療肝臟疾病和病癥，例如用于治療諸如HCV感染等黃病毒感 染的化合物。所述化合物包含連接到治療性部分的D型氨基酸。在某些實(shí)施方案中，所述 D型氨基酸的化合物在治療例如需要治療的人的肝臟疾病和病癥上展現(xiàn)了活性物種的高組 織水平、優(yōu)越療效或生物利用度或三者兼?zhèn)?。所述化合物中的一些在某種程度上是基于以 下的發(fā)現(xiàn)：當(dāng)將所述化合物施用到對(duì)象時(shí)，與D型氨基酸連接的某些治療性部分的活性組 分能夠在肝細(xì)胞中有利地累積。
[0006] 在某些實(shí)施方案中，此處提供的化合物可用于預(yù)防和治療黃病毒感染及諸如抗黃 病毒抗體陽(yáng)性及黃病毒陽(yáng)性狀況等其他相關(guān)狀況、由HCV造成的慢性肝發(fā)炎、肝硬化、纖維 化、急性肝炎、暴發(fā)性肝炎、慢性持續(xù)性肝炎及疲倦。這些化合物或制劑亦可被預(yù)防性使用， 以在抗黃病毒抗體或黃病毒抗原陽(yáng)性的個(gè)體或曾暴露于黃病毒的個(gè)體中預(yù)防或阻礙臨床 疾病的進(jìn)展。在特定實(shí)施方案中，該黃病毒是C型肝炎。在某些實(shí)施方案中，該化合物用于 治療經(jīng)由RNA依賴性RNA聚合酶復(fù)制的任意病毒。
[0007] 本發(fā)明還提供一種用于治療宿主（包括人）的黃病毒感染的方法，該方法包括施 用有效量的此處所提供的化合物，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，單獨(dú)施用或與另一抗 黃病毒劑組合或交替施用。
[0008] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有式（2001)的化合物：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 具有式（2001)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或多晶型物，其中： 喊基是核喊基； A是S或O; W是S或O; X是D型氨基酸殘基或其酯； Y是氫、-OR1、-SR1、或-NR1R2; Rbl是烷基、環(huán)烷基、-H、疊氮基、氰基或鹵素； Rb2是-0!1、-(：1、4、-!1、疊氮基、氰基、氨基或烷氧基；或替代性地，1^1和1^ 2連同它們所 連接的碳原子一起形成三元碳環(huán)或雜環(huán)； f是-H或-0H，或替代性地，Y和R^會(huì)合而形成六元雜環(huán)，其中Y和R^-起表示單個(gè)的 二價(jià); #是-11、-F、疊氮基、或聯(lián)烯基；或，替代性地，Rb2和R合而形成亞烷基或取代的亞 燒基； Re是-H或烷基； 各R1獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、取代的烷基或乙內(nèi) 酰脲基烷基；以及 各R2獨(dú)立地是氫或烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R1獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜 芳基、芳基燒基、雜芳基燒基、燒基幾基硫代燒基、燒氧基幾基燒基、芳基燒氧基幾基燒基、 燒基幾基燒氧基（芳基燒基）、（燒氧基幾基）（燒氧基幾基氣基）燒基、環(huán)燒基幾基燒氧 基、燒氧基幾基氣基燒基幾基硫代燒基、輕基燒基幾基硫代燒基、氣基燒基幾基燒氧基幾基 硫代燒基、或乙內(nèi)醜脈基燒基。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式（I):
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式（II):
其中，各Y獨(dú)立地是-OR1、-SR1或-NR1R2; 各Rltl獨(dú)立地是烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或天然存在的氨基酸的側(cè)鏈，而不 是氫；以及 各R11獨(dú)立地是烷基或-H。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Re是H。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R<1是!1。
7. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，RlPRb2形成-CH2-0_。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是D-丙氨酸或其酯。
9. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Rb2是-Cl。
10. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Rb2是-F。
11. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Rb2是-0H。
12. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，W是0。
13. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，W是S。
14. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，且R3是烷基、燒氧 〇 , 基幾基氣基燒基、輕基燒基或氣基燒基幾基燒氧基。
15. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中： 各堿基獨(dú)立地：

或它們的互變異構(gòu)體； 各R4獨(dú)立地是氫、羥基、羥胺、烷基氨基、齒素、巰基、氨基或烷氧基； 各R5獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基；以及 各R6獨(dú)立地是氫、氨基或鹵素。
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R4是烷基氨基。
17. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有以下任一式：
18. 如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下任一式：
19. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的Rp化合物。
20. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的Sp化合物。
21. 包含連接到藥物的D型氨基酸或其酯的化合物。
22. 如權(quán)利要求21所述的化合物，其中，所述藥物是用于治療肝臟疾病或病癥的藥物。
23. 如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，所述肝臟疾病或病癥是肝炎、脂肪性肝病、肝 硬化、肝癌、膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、布-加綜合癥、血色病、威爾遜氏病、吉爾伯特綜 合癥、膽道閉鎖、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、阿拉吉?dú)W綜合癥、或進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積。
24. 如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，所述藥物是用于治療C型肝炎的藥物。
25. 如權(quán)利要求24所述的化合物，其中，所述藥物是干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑 制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進(jìn)入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環(huán)孢素免疫抑制 劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結(jié)合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑或親環(huán)素抑制劑。
26. 如權(quán)利要求21所述的化合物，其中，所述藥物是核苷或核苷酸。
27. 如權(quán)利要求21-26中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物進(jìn)一步包含連接到所述D型 氨基酸或藥物的肝靶向性劑。
28. 藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上 可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
29. 如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中，所述組合物是口服制劑。
30. 用于治療感染C型肝炎病毒的宿主的方法，所述方法包括施用有效治療量的權(quán)利 要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物或組合物。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述宿主是人類。
32. 如權(quán)利要求30-31中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用將實(shí)質(zhì)量的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體指向所述宿主的肝臟。
33. 如權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述化合物或組合物與第二抗病毒 劑組合或交替施用，所述第二抗病毒劑選自由干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋 白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進(jìn)入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環(huán)孢素免疫抑制劑、NS4A拮 抗劑、NS4B-RNA結(jié)合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、親環(huán)素抑制劑和它們的組合所構(gòu)成的組。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述第二抗病毒劑選自由替拉瑞韋、波普瑞韋、 alfacon-Ι干擾素、干擾素a-2b、聚乙二醇化干擾素a-2a、聚乙二醇化干擾素a-2b、利巴 韋林、和它們的組合所構(gòu)成的組。
35. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述第二抗病毒劑選自由替拉瑞韋、波普瑞韋、 alfacon-Ι干擾素、干擾素a-2b、聚乙二醇化干擾素a-2a、聚乙二醇化干擾素a-2b、和它 們的組合所構(gòu)成的組，且進(jìn)一步，其中所述施用沒(méi)有與利巴韋林進(jìn)行組合或交替。
36. 治療肝臟疾病或病癥的方法，所述方法包括對(duì)需要治療的宿主施用包含連接到治 療性部分的D型氨基酸或其酯的化合物。
【文檔編號(hào)】C07H19/20GK104470939SQ201380037657
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月22日
【發(fā)明者】本杰明·亞歷山大·梅斯, 阿利斯泰·詹姆斯·斯圖爾特, 阿德?tīng)枴·穆薩 申請(qǐng)人:埃迪尼克斯醫(yī)藥公司