專利名稱：治療肝疾病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，屬于中藥復(fù)方制劑的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肝病是一種常見(jiàn)病，它嚴(yán)重影響著人們的身體健康。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)全球被乙肝病毒(HBV)感染的人大約20億，其中3億為慢性攜帶者。這些患者中25％的病情嚴(yán)重，可最終死于肝硬化和肝癌。亞洲是乙肝地方性高流行區(qū)。在中國(guó)乙肝病毒感染人群占人口的10％之上，約1.2億人攜帶乙型肝炎病毒，每年還有50-100萬(wàn)的新發(fā)病例，數(shù)量相當(dāng)驚人。全國(guó)每年有30萬(wàn)人被肝病奪去生命。由此可見(jiàn)肝炎對(duì)人類健康危害之大，故有人稱“肝炎是威脅全民健康的殺手”；而現(xiàn)有的治肝藥都以西藥為主，在治療肝病的同時(shí)，會(huì)對(duì)人體的其它器官造成損害，特別是對(duì)患有多種疾病的患者，服用西藥治療肝病是不可取的。因此，發(fā)明一種療效確切、安全、方便、幅作用小的用于治療肝病的藥物顯得十分重要。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如本申請(qǐng)人提交的申請(qǐng)?zhí)枮?2134005.6、名稱為“舒肝注射液及其生產(chǎn)工藝”的發(fā)明就是為治療此疾病而開(kāi)發(fā)的，但是，由于注射劑注射時(shí)疼痛，特別對(duì)于長(zhǎng)期用藥的慢性病比較突出，而且劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄，鑒于這些情況，改劑型就成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療肝疾病的中藥制劑及其制備方法；本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片，崩解性好，生物利用度高，特別適合于嬰幼兒、老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的軟膠囊制劑將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問(wèn)題，還可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，可以起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明提供的顆粒口感良好，不需要崩解，吸收快，服用方便。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組份計(jì)算，它是用茵陳提取物4份、梔子提取物3份、黃芩提取物22份、板藍(lán)根提取物5份、靈芝提取物2.5份再加以輔料適量制作成片劑，包括分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片，膠囊劑，包括軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊，糊劑，丸劑、滴丸、糖丸、小丸、微丸、濃縮丸、水丸，糖漿劑，噴霧劑，口服溶液劑，口服混懸劑，口服乳劑，散劑，栓劑，注射劑，凍干粉針劑，浸膏劑，煎膏劑及藥學(xué)上可以接受的劑型。
具體的說(shuō)按照重量組份計(jì)算它是用茵陳提取物4份、梔子提取物3份、黃芩提取物22份、板藍(lán)根提取物5份、靈芝提取物2.5份，加以輔料適量制作成顆粒劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、散劑、粉針劑、微丸劑、凍干粉針劑、滴丸劑或口服液體制劑。
治療肝疾病的中藥制劑的制備方法將茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物和靈芝提取物混合之后加以適當(dāng)輔料，按照常規(guī)方法制備成需要的劑型；其中所述制劑中的板藍(lán)根提取物是這樣制備的取板藍(lán)根，水煎煮兩次，合并濾液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.2后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，密閉靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20，即得；所述制劑中的梔子提取物是這樣制備的取梔子，水煎煮兩次，合并濾液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.2后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，密閉靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，即得；所述制劑中的茵陳提取物是這樣制備的取茵陳，水煎煮兩次，合并濾液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.2后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，即得；所述制劑中的黃芩提取物是這樣制備的取黃芩，水煎煮兩次，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.2后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，即得；所述制劑中的靈芝提取物是這樣制備的取靈芝，水煎煮兩次，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.0，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，即得。
本發(fā)明中所述制劑中的分散片是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；按重量比取3～7％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉10～50重量份與上述提取物混勻，用3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、0.5～1％硬脂酸鎂、1～5％微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
所述制劑中的顆粒劑是這樣制備取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；另取10～30重量份的糊精、5～20重量份的白糖，混勻，制粒，干燥，整粒，分裝，即得。
所述制劑中的微丸劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加入10～20重量份淀粉，用濃度為65～85％乙醇和1.2～1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)16～20目篩選丸或者噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)加大成丸，藥粉∶水為1∶1.2～1.5，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35～45r/min，蓋面，選丸，即得。
所述制劑中的軟膠囊劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成細(xì)粉，另取5～10重量份的PEG400、1～5重量份的山梨醇與上述提取物混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2～1.5加入大豆油混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60～90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0～4.0，膠皮厚度0.7～0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥2～5小時(shí)，干燥溫度25±5℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得。
所述制劑中的滴丸劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成細(xì)粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得。
所述制劑中的片劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加入10～30重量份的淀粉、5～15重量份的糊精、按重量比加入3～5％羧甲基淀粉鈉混勻，用濃度為10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉鈉，0.5～1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
所述制劑中的口服液是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加入蒸餾水、按重量比加入2～5％阿司帕坦，滅菌，即得。
所述制劑中的散劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加入5～30重量份的淀粉，混勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
所述制劑中的膠囊劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加5～30重量份的淀粉、5～20重量份的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
所述制劑中的凍干粉針劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；茵陳提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；梔子提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；黃芩提取物加入鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，保溫一定時(shí)間，冷卻，靜置，濾液沉淀，加適量水混懸，加40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾，濾液加鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，加熱保溫一定時(shí)間，濾取沉淀，用乙醇適量洗滌后，干燥，檢測(cè)合格品交配料用；板藍(lán)根提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹蚝?，加濃氨水調(diào)PH值至8，冷藏一定時(shí)間后，過(guò)濾，濾液加熱除氨，加注射用水適量，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7，115℃滅菌45分鐘，放冷，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；靈芝提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；加入乳糖10～30重量份，甘露醇5～50重量份，甘油5～20重量份混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2～7，過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
本發(fā)明提供的一種治療肝疾病的中藥制劑主要由茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物組成。茵陳為菊科植物茵陳蒿Artemisia capillaris Thumb的地上部分，具有清濕熱，退黃疸等多種藥理作用，其提取物中的茵陳多肽具有顯著的肝保護(hù)作用；梔子能減輕四氯化碳、半乳糖胺引起的肝損害，具有保肝作用，常用于治療肝膽濕熱郁結(jié)所致的發(fā)黃，例如急性黃疸型肝炎、傳染性肝炎；黃芩含多種黃酮類衍生物，其中主要有黃芩甙(baicalin)4.0～5.2％、漢黃芩甙(wogonoside)、千層紙素A葡萄糖醛酸苷、黃芩素、漢黃芩素。黃芩苷是中藥黃芩的主要成分之一，為黃酮類化合物，具有酚羥基結(jié)構(gòu)，黃芩苷可抑制白三烯(LTs)合成，對(duì)肝細(xì)胞的異常凋亡也具有明顯的抑制作用，具有較強(qiáng)的抗氧化，清除羥自由基，超氧自由基，烷自由基的功能，同時(shí)在清熱，解毒，抗炎等方面具有顯著的作用，同時(shí)黃芩苷能顯著增加肝組織，血清中SOD，GSH值，進(jìn)一步提高組織的抗氧化能力，通過(guò)抑制自由基的產(chǎn)生，降低CCL4，D-GalN對(duì)小鼠肝組織的損傷作用，降低了生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生，增強(qiáng)生物膜的穩(wěn)定性，從而降低血清中ALT，AST及MDA值，并使的血清組織中SOD及GHS值升高；板藍(lán)根具有清熱解毒，涼血利咽的功效，對(duì)于急性傳染性肝炎，起到一定預(yù)防和治療功效，它可促進(jìn)肝細(xì)胞功能的恢復(fù)；靈芝具有對(duì)受損的肝臟有一定的保護(hù)作用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物制劑劑型豐富，產(chǎn)品適合許多患者的需要，滿足了醫(yī)患雙方的要求；制備方法科學(xué)合理，能夠直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。其中本發(fā)明的微丸崩解性好，生物利用度高，刺激性小，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的藥物分散片劑型，服用方式較多，可以吞服、含服和吮吸服用，遠(yuǎn)比其它口服固體制劑應(yīng)用方便，同時(shí)，該藥品遇水可在3分鐘內(nèi)迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問(wèn)題；本發(fā)明的軟膠囊劑是將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問(wèn)題，還可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明提供的顆粒劑，口感良好，同時(shí)吸收快，生物利用度高；本發(fā)明的片劑，其成型較好，而且崩解性好，生物利用度高。
本申請(qǐng)人在研制顆粒劑的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，顆粒劑以溶液狀態(tài)進(jìn)入體內(nèi)，與口服固體制劑相比，減少了體內(nèi)崩解過(guò)程，有利于本產(chǎn)品的吸收，大大縮短了起效時(shí)間，本專利發(fā)明人擬通過(guò)添加矯味劑和優(yōu)選輔料種類，以高效甜味劑作為矯味劑，使整體輔料用量大幅度減少。
本申請(qǐng)人在研制分散片時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥典規(guī)定分散片必須在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，對(duì)混懸性、生物利用度、分散均勻度等也有較高要求。微丸的直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高。
本申請(qǐng)人在研制滴丸的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，常用的基質(zhì)聚乙二醇類是酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(zhì)(熔點(diǎn)為46～51℃)，對(duì)難溶性藥物的溶解度不佳，我們加入S-40改變聚乙二醇類本身不具有親酯結(jié)構(gòu)和表面活性的性質(zhì)，有利于藥物的吸收，但是如果S-40的用量過(guò)高，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品引濕性增強(qiáng)。
本申請(qǐng)人在研制凍干粉針劑的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中藥液冷凍干燥后的外觀不好，故本申請(qǐng)人通過(guò)在藥液中加入賦形劑來(lái)解決這現(xiàn)象，通過(guò)篩選，發(fā)現(xiàn)以乳糖和甘露醇作賦形劑制得的凍干制品顏色均勻，體積不變，外形較好。
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究(1)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了崩解性差，溶出緩慢的缺點(diǎn)，本申請(qǐng)人制得的分散片在19℃-21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。
①輔料篩選處方 羧甲基淀粉鈉 聚乙烯吡咯烷酮 崩解時(shí)間/s外加 內(nèi)加的乙醇溶液(％)1 1/5 2/5 1 5.12 2/5 3/5 3 2.13 3/5 2/5 4 2.8
4 4/5 1/5 5 2.85 5/5 0 8 3.46 0 5/5 10 4.9②崩解時(shí)限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑取6片，觀察通過(guò)篩網(wǎng)的情況。通過(guò)率高則崩解性好，更宜人體吸收。
崩解時(shí)限(s)組別 1 2 3 4 5 6本發(fā)明片劑1批121313111113本發(fā)明片劑2批141113101112本發(fā)明片劑3批119 10111312結(jié)果表明，內(nèi)加3/5的羧甲基淀粉鈉與混合粉混合均勻，3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余2/5羧甲基淀粉鈉加于制好的粒子中，壓片，得到的分散片產(chǎn)品易于崩解。
(2)丸劑成型工藝研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高，本申請(qǐng)人在研制本發(fā)明產(chǎn)品微丸時(shí)，采用本申請(qǐng)人篩選得到的微丸制造技術(shù)和輔料使得產(chǎn)品易于崩解，生物利用度高，性質(zhì)良好。
1、擠出—滾圓法制丸制軟材取混合粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達(dá)到手握成團(tuán)，捏之能散，備用。研究重點(diǎn)乙醇濃度和大豆油用量對(duì)制丸影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表。
乙醇濃度考察

大豆油用量考察


結(jié)果可見(jiàn)，采用65～85％乙醇、1.2～1.5％大豆油為黏合劑制粒較理想，否則很難成型。
制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)16～20目篩選丸。
2、泛制法制丸由于水的濕潤(rùn)作用和包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)的擠壓使藥粉粘合成丸。泛制成丸時(shí)，噴水快而加藥粉速度慢，則延長(zhǎng)成丸的時(shí)間致其粘合緊密，使干燥后堅(jiān)硬，不利于水分的滲入而影響溶散和藥物的吸收利用。

結(jié)果表明，包衣鍋轉(zhuǎn)速選用35～45r/min為最佳值。
(3)軟膠囊劑成型工藝研究軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩(wěn)定成分的穩(wěn)定性；所以膠囊的穩(wěn)定性及成型工藝是十分關(guān)鍵的技術(shù)。
A.輔料種類及用量選擇①分散介質(zhì)(或稱基質(zhì))選擇在填充物料與基質(zhì)能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質(zhì)用量。通過(guò)多次試驗(yàn)，確定藥物量(g)∶基質(zhì)量(g)＝1∶1.2～1.5為宜，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表。
基質(zhì)用量考察

②膠囊殼配方篩選按下表配料比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65±5℃水浴溶化，自動(dòng)攪拌化膠，同時(shí)抽真空，真空度0.04～0.095Mpa左右，經(jīng)2～4小時(shí)后保溫放置1～2小時(shí)，過(guò)濾膠液，取一部分膠液測(cè)定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評(píng)價(jià)，將各指針的考察結(jié)果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，結(jié)果見(jiàn)表。
膠皮配料篩選結(jié)果配方粘度柔軟性 柔軟性 彈性韌性 特點(diǎn) 綜合評(píng)價(jià)〔mpa·s〕1.明膠∶甘油∶水3.62 -- + 脆，硬 差〔100g∶35g∶100g〕2.明膠∶甘油∶水3.32 +++ +++韌、成膜性 很好〔100g∶45g∶100g〕3.明膠∶甘油∶水3.59 +++ + 彈性好 一般〔100g∶55g∶100g〕4.明膠∶甘油∶水3.73 ++ ++ + 彈性好，粘度大 很好〔100g∶45g∶80g〕5.明膠∶甘油∶水3.11 +++ + - 太軟差〔100g∶45g∶120g〕6.明膠∶甘油∶山梨醇∶水3.43 -+ ++ 韌較好〔100g∶35g∶5g∶100g〕7.明膠∶甘油∶山梨醇∶水3.46 ++ + 刺穿性能好 很好〔100g∶35g∶10g∶100g〕8.明膠∶甘油∶山梨醇∶水3.52 ++ + + 韌 較好〔100g∶45g∶5g∶100g〕9.明膠∶甘油∶山梨醇∶水3.47 ++ ++ - 軟 一般〔100g∶45g∶10g∶100g〕10.明膠∶甘油∶山梨醇∶水 3.62 ++ ++ 韌 較好〔100g∶25g∶10g∶100g〕11.明膠∶甘油∶山梨醇∶水 3.57 +++ + 刺穿性能好 很好〔100g∶35g∶20g∶100g〕12.明膠∶甘油∶山梨醇∶水 3.36 ++ ++ + 0.5mm以下〔100g∶55g∶5g∶90g〕 膠皮易拉斷 較好13.明膠∶甘油∶山梨醇∶水 膠液太稠，無(wú)法化膠〔84g∶28g∶28g∶20g〕14.明膠∶阿拉伯膠∶甘油∶水 3.57 -- + 顏色偏灰差〔100g∶25g∶35g∶100g〕15.明膠∶阿拉伯膠∶甘油∶水 3.51 -+ + 脆 差〔85g∶15g∶45g∶100g〕16.明膠∶阿拉伯膠∶甘油∶山梨醇∶水3.39 ++ ++ 0.2～0.8mm膠皮〔85g∶15g∶60g∶10g∶60g〕 撕裂強(qiáng)度大 很好
17.明膠∶阿拉伯膠∶山梨醇∶甘油∶水 3.68 + -- 脆 差〔50g∶150g∶10g∶60g∶55g〕18.明膠∶阿拉伯膠∶甘油∶山梨醇∶水 3.52 + ++ 脆 顏色偏灰一般〔85g∶15g∶45g∶10g∶110g〕19.明膠∶阿拉伯膠∶甘油∶山梨醇∶水 3.38 + ++ 0.85mm以下〔85g∶15g∶60g∶10g∶90g〕 膠皮彈性差 一般20.明膠∶阿拉伯膠∶甘油∶山梨醇∶水 3.35 + -+ 顏色偏灰 一般〔100g∶25g∶45g∶5g∶100g〕經(jīng)以上篩選，綜合評(píng)價(jià)，考慮到填充物料的特點(diǎn)，選擇配方2即明膠100∶甘油45∶水100。
③遮光劑選擇透明膠囊殼易致不穩(wěn)定，故需加入一定量的遮光劑。經(jīng)考察選擇二氧化鈦(鈦白粉)作遮光劑可達(dá)到有效的遮光效果，且質(zhì)量穩(wěn)定，不與膠漿及填充物料發(fā)生化學(xué)變化。其用量經(jīng)考察以明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2為宜，且對(duì)膠皮質(zhì)量影響不大，結(jié)果見(jiàn)表。
遮光劑用量選擇用量比例膠皮透明度 膠漿粘度(Mpa·S) 綜合評(píng)價(jià)明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦半透明 3.12 用量不夠(100g∶45g∶100g∶0.5g)明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦半透明 3.19 用量不夠(100g∶45g∶100g∶1g)明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦半透明 3.36 好(100g∶45g∶100g∶2g)明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦不透明 3.52 粘度較大(100g∶45g∶100g∶3g)膠囊殼配方中加入遮光劑后質(zhì)量更為穩(wěn)定。
B.成型工藝條件考察①碎粒度考察將混合粉粉碎，分別過(guò)60目、80目、100目、120目篩，按混合粉∶基質(zhì)＝1∶1.2經(jīng)膠體磨磨勻，觀察混勻情況，結(jié)果見(jiàn)表。
碎粒度考察粒度 60目 80目 100目 120目混勻情況 不能混勻，高速離心 能混勻，高速離心 能混勻，高速離心 能混勻，高速離心〔10000/min〕〔10000/min〕 〔10000/min〕 〔10000/min〕30min分層 30min不分層30min不分層 30min不分層由上表可見(jiàn)，粉碎過(guò)80目，就能混勻，因此選擇粉碎目數(shù)為80目。
②填充物料混合實(shí)驗(yàn)室取混合粉粉碎過(guò)80目篩，按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1.2～1.5加入大豆油，用膠體磨混勻，抽真空除氣泡，備用。
③配料化膠考察按前述優(yōu)選的配方即明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2稱量配料，以不同溫度化膠，結(jié)果見(jiàn)表。
化膠溫度考察溫度(℃) 化膠時(shí)間(H) 膠皮質(zhì)量40～50 1～1.5 一般50～60 1.5～2 較好60～70 3～4 好70～80 4～5 好80～90 5～8 較硬由表所示，化膠溫度以60～70℃最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60～90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中。
④壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機(jī)上方，與機(jī)器連接，調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0～4.0，膠皮厚度0.7±0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％。待壓丸機(jī)調(diào)試后調(diào)節(jié)丸內(nèi)容物裝量為300±25mg/粒。壓丸過(guò)程中每隔半小時(shí)測(cè)裝量一次。
⑤干燥定型干燥經(jīng)壓丸機(jī)壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動(dòng)邊吹冷風(fēng)，轉(zhuǎn)動(dòng)定型干燥約2～5小時(shí)。托盤干燥經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風(fēng)干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度25±5℃左右，相對(duì)濕度40％以下的干燥室內(nèi)涼干在24～48小時(shí)，并不斷翻動(dòng)，測(cè)膠囊水分在10％以下即為干燥適宜。干燥注意點(diǎn)干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥經(jīng)考察以兩小時(shí)為宜，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則表面不光滑；干燥溫度經(jīng)考察以25±5℃左右為宜，溫度過(guò)低干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，溫度增高雖可縮短干燥時(shí)間，但易至膠囊表面產(chǎn)生龜裂；干燥相對(duì)濕度經(jīng)考察，應(yīng)低于40％，否則不易干燥；干燥時(shí)間在24～48小時(shí)左右，以控制水分在10％以下即可。
(4)滴丸成型工藝
①基質(zhì)的篩選基質(zhì)與主藥的融合情況比較處方號(hào) 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5 處方6 處方7 處方8藥物(g)10 10 10 10 10 10 10 10聚乙二醇4000(g)30 20 20 20 10 10 - -聚乙二醇6000(g)- - - 20 30 35 40 45S-40 - - 10 10 - - 10 -主藥與基質(zhì)的 主藥能與 主藥能與 主藥能與基質(zhì)融合 主藥與基 主藥能與 主藥能與 主藥能與融合情況 基質(zhì)融合 基質(zhì)融合 體系流動(dòng)性很好質(zhì)融合較差 基質(zhì)融合 基質(zhì)融合 基質(zhì)融合但體系 體系流 但體系 體系流 體系流動(dòng)無(wú)流動(dòng)性 動(dòng)性較好 無(wú)流動(dòng)性動(dòng)性較差 性較好滴丸外觀 - 圓整度差 光滑光滑 - 圓整度差 - 圓整度稍差拖尾 圓整度好圓整度好 拖尾 稍有拖尾滴丸硬度 - 硬度小 硬度較好硬度較好 - - 硬度較好 硬度較好丸重差異 - 20％ 8.0％ 12.5％- - 20％ 20％溶散時(shí)限(min) - 7～8 4～59～10 - - 6～8 6～8結(jié)果表明，復(fù)合基質(zhì)制得的滴丸溶出較快，由于聚乙二醇類基質(zhì)酯化而成，是一種具有表面活性的水溶性基質(zhì)(熔點(diǎn)為46～51℃)，S-40改變了聚乙二醇類本身不具有親酯結(jié)構(gòu)和表面活性的性質(zhì)，改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。
②滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內(nèi)外徑固定為2.0mm～2.0mm。評(píng)價(jià)指標(biāo)丸重合格率按《中華人民共和藥典》2005年版一部質(zhì)量差異要求符合±15％之內(nèi)。
組別 溫度/℃滴距/cm 冷卻液高度/cm 丸重合格率/％1 90 35078.32 90 56089.43 90 86582.04 85 46091.35 80 57095.26 80 85090.07 75 47091.78 70 55089.19 85 66592.2結(jié)果表明，本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm。
(5)凍干粉針劑成型工藝賦型劑的選擇賦形劑名稱 制品外觀葡萄糖+甘氨酸 有起泡和體積膨脹蔗糖 體積縮小乳糖 體積縮小甘露醇 體積縮小肌醇 顏色不均勻海藻糖 顏色不均勻乳糖+甘露醇顏色均勻，體積不變，外型較好結(jié)果表明以乳糖和甘露醇作賦形劑制得的凍干制品顏色均勻，體積不變，外形較好。
(6)顆粒劑成型工藝研究本申請(qǐng)人在研制過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)本產(chǎn)品制成顆粒劑的最大問(wèn)題就是吸濕性強(qiáng)。本產(chǎn)品含有浸膏原粉吸濕性很強(qiáng)，在輔料用量不能過(guò)多的情況下，必須通過(guò)輔料和工藝條件的嚴(yán)格篩選和控制，才能解決這些問(wèn)題。
①輔料種類及其用量考察②吸濕性試驗(yàn) 取浸膏粉兩份，一份加入糊精，混勻，分別置于已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對(duì)濕度為75％條件下測(cè)定其吸濕量，結(jié)果見(jiàn)表。
吸濕性試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)例2藥理實(shí)驗(yàn)研究本發(fā)明對(duì)動(dòng)物急、慢性肝損傷的影響(一)本發(fā)明對(duì)D—半乳糖胺所致小鼠急性肝損傷的影響昆明種小鼠50只，隨機(jī)分為5組分別為對(duì)照組、模型組、聯(lián)苯雙酯0.3g/kg組、本發(fā)明3g/kg和1g/kg組。各給藥組按劑量每日灌胃給藥一次，對(duì)照組和模型組同時(shí)給予等容量的生理鹽水，連續(xù)6日，于給藥第5日上午各組小鼠皮下注射D

alNO.8g/kg(容量0.1mL/10g)，對(duì)照組皮下注射等容量生理鹽水，當(dāng)日下午加強(qiáng)給藥一次，禁食12h后于第6日上午給藥后1h斷頭取血，離心(10,000g×5min)，用賴氏法測(cè)定血清中SG-PT、SGOT活力。
表1 本發(fā)明對(duì)D杇allon所致急性肝損傷小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶的影響(X±SD)

*和** 與模型比較P＜0.05和P＜0.01。
表1結(jié)果表明，小鼠皮下注射D

alN24h后，血清轉(zhuǎn)氨酶活力明顯升高(P＜0.01)，本發(fā)明3g/kg、1g/kg和聯(lián)苯雙酯0.3g/kg組小鼠血清中轉(zhuǎn)氨酶活力顯著低于模型組(P＜0.05)，本發(fā)明兩個(gè)劑量組與聯(lián)苯雙酯組之間均無(wú)顯著差別(P＜0.05)。
(二)本發(fā)明對(duì)正常麻醉大鼠膽汁流量的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所用均為Wistar雄性大鼠，禁食12h后用烏拉坦麻醉(1g/kg)，仰位固定后沿腹正中線切口約2cm，從胃幽門部向下找到十二指腸，并在十二指腸降部腸系膜中找到白色膽管，于膽管下穿一細(xì)線，用眼科剪在膽管上剪一“V”形切口，將長(zhǎng)約5cm直徑約1.5mm的膽汁引流管向肝臟方面插入，立即可見(jiàn)有淡黃綠色膽汁流出，將事先穿刀的細(xì)線扎住膽管，并用一小三角燒瓶收集膽汁，實(shí)驗(yàn)前收集30min膽汁，然后由十二指腸給藥。對(duì)照組注射等容量生理鹽水，收集給藥后0～30′、30～60′、60～90′、90～120′和120～180′時(shí)間內(nèi)的膽汁流量，計(jì)算膽汁流量增長(zhǎng)百分率給藥后膽汁流量-給藥前膽汁流量/給藥前膽汁流量×100％本發(fā)明對(duì)正常麻醉大鼠膽汁流量的影響

***和***藥物與對(duì)照組比較P＜0.05 P＜0.01和P＜0.001△△△和△△△藥物去氫膽酸比較P＜0.05 P＜0.01和P＜0.001上表結(jié)果表明，正常大鼠注射生理鹽水后3小時(shí)內(nèi)膽汁分泌量逐漸減少，本發(fā)明3g/kg組在給藥后30′、60′、90′、120′至180′時(shí)的各個(gè)時(shí)間間隔中的膽汁流量均明顯高于對(duì)照組(P＜0.001和P＜0.01)。1g/kg組大鼠膽汁流量也有一定程度的增加，分別在給藥后90′和120′時(shí)間段內(nèi)的膽汁流量顯著高于對(duì)照組。去氫膽酸在給藥后3小時(shí)內(nèi)膽汁流量均明顯高于對(duì)照組(P＜0.001 P＜0.01和P＜0.05)。
主要藥理學(xué)研究結(jié)果表明，本發(fā)明具有預(yù)防和治療動(dòng)物急、慢性遷延性肝炎的功效，能明顯降低D-CalN引起的小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶增加，降酶作用與0.3g/kg聯(lián)苯雙酯相似，說(shuō)明該復(fù)方中藥對(duì)急慢性肝損傷有較好的保護(hù)作用。本發(fā)明還具有利膽作用，可使正常大鼠膽汁分泌量增加，小劑量(1g/kg)組作用較弱，大劑量(3g/kg)組作用比較顯著，但均弱于去氫膽酸。
實(shí)驗(yàn)例3生物利用度比較取SD大鼠，體重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃給藥。給藥劑量為10.5mg/kg，然后于0.25，0.50，0.85，1.35，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0h時(shí)從心臟采血約0.55ml，以肝素抗凝，以6000r/min，離心15min，分離血漿，血漿樣品經(jīng)甲醇沉淀蛋白后，-30？保存血漿，用高效液相色譜-電化學(xué)法測(cè)定血漿中的黃芩苷的濃度。復(fù)溶進(jìn)樣分析。
低速離心機(jī)(北京醫(yī)用儀器廠)，XW-80A旋渦混合器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)。血樣置肝素抗凝管，3000r/min離心5min，分離血漿，置-30℃保存至分析。高效液相色譜配有600泵，996二級(jí)管陣列檢測(cè)器，2010數(shù)據(jù)處理軟件；U6K進(jìn)樣器，M490可變波長(zhǎng)檢測(cè)器及810色譜數(shù)據(jù)處理站組成(Waters，美國(guó))。Hypersil BDS C1色譜柱(46mm×250mm)，流動(dòng)相為甲醇-0.5％冰醋酸(80∶20)，流速為1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為430nm。
大鼠血漿黃芩苷濃度變化(N＝6) 時(shí)間/h血漿黃芩苷濃度/(mg·L-1)本發(fā)明分散片 本發(fā)明滴丸本發(fā)明微丸本發(fā)明軟膠囊 本發(fā)明顆粒本發(fā)明膠囊0 - - - - - -0.252.41±0.232.61±0.242.64±0.232.72±0.382.68±0.231.74±0.280.504.60±1.314.55±0.664.58±1.244.37±1.224.62±1.142.04±0.430.853.31±0.463.42±0.813.37±0.443.50±0.303.23±0.452.02±0.681.352.68±0.772.70±0.562.66±0.672.74±0.562.67±0.572.34±0.352.002.35±0.242.58±0.532.37±0.342.38±0.332.32±0.352.07±0.533.002.07±0.362.23±0.302.15±0.222.05±0.282.18±0.331.71±0.314.001.87±0.381.78±0.271.84±0.371.52±0.221.85±0.301.37±0.14
6.001.41±0.281.48±0.211.43±0.281.47±0.351.33±0.271.24±0.138.001.24±0.251.18±0.131.27±0.301.27±0.231.26±0.241.17±0.25結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品各劑型的生物利用度無(wú)明顯差異，但多種劑型的發(fā)明，更有利于患者對(duì)藥物使用的多選擇性。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1分散片的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；按重量比取3％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉10g與上述提取物混勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、0.5％硬脂酸鎂、1％微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。本品口服，一日3次，每次2片。
本發(fā)明的實(shí)施例2分散片的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；按重量比取7％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉50g與上述提取物混勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、1％的硬脂酸鎂、5％的微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例3分散片的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；按重量比取3％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉50g與上述提取物混勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、0.5％的硬脂酸鎂、5％的微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例4顆粒劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；另取10g的糊精、5g的白糖，混勻，制粒，干燥，整粒，分裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例5顆粒劑的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；另取30g的糊精、20g的白糖，混勻，制粒，干燥，整粒，分裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例6顆粒劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；另取10g的糊精、20g的白糖，混勻，制粒，干燥，整粒，分裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例7微丸劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入10g淀粉，用65％乙醇和1.2％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)16目篩選丸，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例8微丸劑的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入20g淀粉，用85％乙醇和1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)20目篩選丸，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例9微丸劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入10g淀粉，混勻，噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)加大成丸，藥粉∶水為1∶1.5，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，蓋面，選丸，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例10軟膠囊劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g，將浸膏干燥后粉碎成細(xì)粉；另取5g的PEG400、1g的山梨醇與上述細(xì)粉，混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60分鐘后逐漸升溫至65℃，攪拌3小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.7mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥2小時(shí)，干燥溫度25℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間24小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例11軟膠囊劑的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g，將浸膏干燥后粉碎成細(xì)粉；另取10g的PEG400、5g的山梨醇與上述提取物，混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸90分鐘后逐漸升溫至70℃，攪拌5小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控70℃，噴體溫控50℃，滾模轉(zhuǎn)速4.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥5小時(shí)，干燥溫度20℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間48小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例12軟膠囊劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g，將浸膏干燥后粉碎成細(xì)粉；另取10g的PEG400、1g的山梨醇與上述提取物，混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸90分鐘后逐漸升溫至60℃，攪拌4小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控60℃，噴體溫控40℃，滾模轉(zhuǎn)速3.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥3小時(shí)，干燥溫度25℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間30小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例13滴丸劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g，將浸膏干燥后粉碎成細(xì)粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例14滴丸劑的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g，將浸膏干燥后粉碎成細(xì)粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度85℃，冷卻液高度75cm，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例15滴丸劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g，將浸膏干燥后粉碎成細(xì)粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上溶解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度75℃，冷卻液高度65cm，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例16片劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入3％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用10％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1％的羧甲基淀粉鈉，0.5％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例17片劑的制備2
取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入30g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入5％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加3％的羧甲基淀粉鈉，1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例18片劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入5％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1％的羧甲基淀粉鈉，1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例19膠囊劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加5g的淀粉、5g的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例20膠囊劑的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加30g的淀粉、20g的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例21膠囊劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加30g的淀粉、5g的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例22散劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入5g的淀粉，混勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例23散劑的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入30g的淀粉，混勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例24散劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入15g的淀粉，混勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例25凍干粉針劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；茵陳提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；梔子提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；黃芩提取物加入鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，保溫一定時(shí)間，冷卻，靜置，濾液沉淀，加適量水混懸，加40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾，濾液加鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，加熱保溫一定時(shí)間，濾取沉淀，用乙醇適量洗滌后，干燥，檢測(cè)合格品交配料用；板藍(lán)根提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹蚝?，加濃氨水調(diào)PH值至8，冷藏一定時(shí)間后，過(guò)濾。濾液加熱除氨，加注射用水適量，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7，115℃滅菌45分鐘，放冷，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；靈芝提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；加入乳糖10g，甘露醇5g，甘油5g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2～7，過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例26凍干粉針劑的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；茵陳提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；梔子提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；黃芩提取物加入鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，保溫一定時(shí)間，冷卻，靜置，濾液沉淀，加適量水混懸，加40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾，濾液加鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，加熱保溫一定時(shí)間，濾取沉淀，用乙醇適量洗滌后，干燥，檢測(cè)合格品交配料用；板藍(lán)根提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹蚝?，加濃氨水調(diào)PH值至8，冷藏一定時(shí)間后，過(guò)濾。濾液加熱除氨，加注射用水適量，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7，115℃滅菌45分鐘，放冷，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；靈芝提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；加入乳糖30g，甘露醇50g，甘油20g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2～7，過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例27凍干粉針劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；茵陳提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；梔子提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；黃芩提取物加入鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，保溫一定時(shí)間，冷卻，靜置，濾液沉淀，加適量水混懸，加40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾，濾液加鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，加熱保溫一定時(shí)間，濾取沉淀，用乙醇適量洗滌后，干燥，檢測(cè)合格品交配料用；板藍(lán)根提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹蚝螅訚獍彼{(diào)PH值至8，冷藏一定時(shí)間后，過(guò)濾。濾液加熱除氨，加注射用水適量，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7，115℃滅菌45分鐘，放冷，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；靈芝提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；加入乳糖10g，甘露醇50g，甘油20g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2～7，過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例28口服液體制劑的制備1取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入蒸餾水、按重量比加入2％的阿司帕坦，滅菌，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例29口服液體制劑的制備2取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入蒸餾水、按重量比加入5％的阿司帕坦，滅菌，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例30口服液體制劑的制備3取茵陳提取物4g、梔子提取物3g、黃芩提取物22g、板藍(lán)根提取物5g、靈芝提取物2.5g；加入蒸餾水、按重量比加入3％的阿司帕坦，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療肝疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它是用茵陳提取物4份、梔子提取物3份、黃芩提取物22份、板藍(lán)根提取物5份和靈芝提取物2.5份再加以輔料適量制作成片劑，包括分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片；膠囊劑，包括軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊；糊劑，丸劑，包括滴丸、糖丸、小丸、微丸、濃縮丸、水丸；糖漿劑，噴霧劑，口服溶液劑，口服混懸劑，口服乳劑，散劑，栓劑，注射劑，凍干粉針劑，浸膏劑或煎膏劑及藥學(xué)上可以接受的劑型。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療肝疾病的中藥制劑，其特征在于所述制劑為顆粒劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、散劑、凍干粉針劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
3.如權(quán)利要求1或所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物和靈芝提取物混合之后加以適當(dāng)輔料，按照常規(guī)方法制備成需要的劑型；其中板藍(lán)根提取物是這樣制備的取板藍(lán)根，水煎煮兩次，合并濾液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.2后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，密閉靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20，即得；梔子提取物是這樣制備的取梔子，水煎煮兩次，合并濾液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.2后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，密閉靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，即得；茵陳提取物是這樣制備的取茵陳，水煎煮兩次，合并濾液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.2后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，即得；黃芩提取物是這樣制備的取黃芩，水煎煮兩次，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.2后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，即得；靈芝提取物是這樣制備的取靈芝，水煎煮兩次，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05后，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.0，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，即得。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；按重量比取3～7％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉10～50重量份與上述提取物混勻，用3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、0.5～1％硬脂酸鎂、1～5％微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
5.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑是這樣制備取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；另取10～30重量份的糊精、5～20份的白糖，混勻，制粒，干燥，整粒，分裝，即得。
6.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加入10～20重量份淀粉，用濃度為65～85％乙醇和1.2～1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)16～20目篩選丸或者噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)加大成丸，藥粉∶水為1∶1.2～1.5，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35～45r/min，蓋面，選丸，即得。
7.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成細(xì)粉，另取5～10重量份的PEG400、1～5重量份的山梨醇與上述提取物混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2～1.5加入大豆油混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60～90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0～4.0，膠皮厚度0.7～0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥2～5小時(shí)，干燥溫度25±5℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得。
8.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成細(xì)粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得。
9.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的片劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加入10～30重量份的淀粉、5～15重量份的糊精、按重量比加入3～5％羧甲基淀粉鈉混勻，用濃度為10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉鈉，0.5～1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
10.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加入蒸餾水、按重量比加入2～5％阿司帕坦，滅菌，即得。
11.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的散劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加入5～30重量份的淀粉，混勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
12.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；加5～30重量份的淀粉、5～20重量份的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
13.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的凍干粉針劑是這樣制備的取茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物、板藍(lán)根提取物、靈芝提取物；茵陳提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；梔子提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；黃芩提取物加入鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，保溫一定時(shí)間，冷卻，靜置，濾液沉淀，加適量水混懸，加40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾，濾液加鹽酸調(diào)節(jié)PH1-2，加熱保溫一定時(shí)間，濾取沉淀，用乙醇適量洗滌后，干燥，檢測(cè)合格品交配料用；板藍(lán)根提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹蚝?，加濃氨水調(diào)PH值至8，冷藏一定時(shí)間后，過(guò)濾，濾液加熱除氨，加注射用水適量，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7，115℃滅菌45分鐘，放冷，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；靈芝提取物加入適量的注射用水?dāng)嚢杌靹颍?15℃滅菌45分鐘，于2～10℃冷藏，過(guò)濾，濾液檢查合格后交配料用；加入乳糖10～30重量份，甘露醇5～50重量份，甘油5～20重量份混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2～7，過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種治療肝疾病的中藥制劑及其制備方法，它是用茵陳、梔子、黃芩、板藍(lán)根、靈芝加以適量輔料制備而成；產(chǎn)品具有能退黃降酶、增強(qiáng)免疫活性、保護(hù)肝等功效，并具有療效好、見(jiàn)效快、無(wú)毒副作用、安全可靠；所提供的產(chǎn)品劑型品種豐富，且適用人群范圍廣；制劑的制備方法科學(xué)合理，得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1813984SQ200510200800
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者張沛 申請(qǐng)人:貴州瑞和制藥有限公司