專利名稱：一種治療消化性潰瘍藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種治療消化性潰瘍藥物組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領域。
二、研究背景消化性潰瘍主要指胃潰瘍及十二指腸潰瘍，病變局限于胃及十二指粘膜。隨著我國社會發(fā)展，環(huán)境變遷，人口結(jié)構(gòu)以及人們生活方式的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等引起的消化性潰瘍發(fā)病率逐漸增高，成為一種常見病和多發(fā)病，給患者帶來極大的痛苦，導致患者生活質(zhì)量下降?；谶@些原因，消化性潰瘍的治療在臨床上越來越受到關(guān)注和重視，因此發(fā)明一種安全有效的抗消化性潰瘍藥物已受到極大關(guān)注，并成為目前藥物研究開發(fā)的重點和熱點之一。
多年來一直認為胃潰瘍及十二指腸潰瘍主要因為胃酸過度分泌所致。所以在治療方面主要是抑制胃酸分泌。目前通過抑制胃酸分泌而治療消化系統(tǒng)潰瘍的藥物很多，包括組織胺受體拮抗劑、抗酸藥和H+-K+ATP酶(又稱質(zhì)子泵)抑制劑等。最新的研究發(fā)現(xiàn)，胃酸過度分泌并非潰瘍形成的主要原因，其中幽門螺旋菌感染在胃潰瘍及十二指腸潰瘍形成中發(fā)揮著越來越重要的作用。幽門螺旋菌感染及胃酸過度分泌二者相互促進，因此，長期以來，單純通過抑制胃酸分泌來治療胃潰瘍及十二指腸潰瘍效果并不十分理想。除此之外，幽門螺旋菌感染與胃癌的發(fā)生有著密切的關(guān)系。所以有效抑制幽門螺旋菌感染不僅可以有效治療胃潰瘍及十二指腸潰瘍，對預防胃癌發(fā)生同樣具有重要作用。
除此之外，新的研究結(jié)果表明，胃及十二指粘膜損傷與局部氧代謝異常有關(guān)。在胃潰瘍活動期，潰瘍粘膜周邊的過氧化物歧化酶(SOD)的活性明顯降低，而在胃潰瘍愈合期，胃潰局部SOD的活性較其周邊正常粘膜明顯增高(見Naito Y等；J Clin Gastroenterol.1992；14 Suppl 1S131-4)。
胃酸分泌乃一個復雜的生理過程，其中，組織胺、胃泌素和乙酰膽鹼等可以刺激胃壁細胞的活性，胃泌素和乙酰膽鹼對胃壁細胞除了直接作用外，還可促進胃粘膜細胞釋放儲存的組織胺。因此，組織胺乃胃酸分泌的重要介導者。導致胃酸分泌的另一個重要步驟乃發(fā)生在壁細胞上的膜的轉(zhuǎn)形。當細胞被刺激后，細胞內(nèi)的管囊融合并在頂質(zhì)膜上形成一個膨脹的分泌小管，其中有H+/K+-ATP酶。通過這一方式，H+-K+-ATP酶(質(zhì)子泵)將H+與K+交換，最終介導胃酸分泌。因此，組織胺是胃酸分泌的重要介導者，而位于胃壁細胞的管狀囊泡和分泌管膜上H+/K+-ATP酶(質(zhì)子泵)參與胃酸分泌的最后一個環(huán)節(jié)。單純抑制其中一個環(huán)節(jié)對胃酸分泌會有一定的抑制作用，但效果不明顯。增大劑量將會受到毒性反應的限制，劑量不夠或治療不規(guī)律將會導致病情復發(fā)。
組織胺受體拮抗劑能抑制胃酸分泌，雖然對胃酸分泌的影響比對其它生理功能的影響更強，但由于組織胺受體還存在于許多其它組織，包括血管、氣管平滑肌及右心房等，因此該類藥物對循環(huán)、呼吸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較明顯的副作用。如西咪替丁和雷尼替丁治療消化性潰瘍效果不夠理想。容易導致潰瘍復發(fā)。H+/K+-ATP酶抑制劑，即質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是一類新型的抑制胃酸分泌的藥物。此類藥物抑制胃酸分泌的作用較強，但在酸性環(huán)境下不夠穩(wěn)定，因此，治療效果難以鞏固。另外，質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑還可通過啟動胃竇反饋機制而引起高胃泌素血癥(Arnold R et al.，1986；Creutzfeldt W et al.，1986；Larsson H.，1986)，繼而引起胃體的彌漫性內(nèi)分泌細胞增生，為類癌特征(Ekmanet al.，1985)。因而長期單獨應用H+/K+-ATP酶抑制劑受到很大限制，劑量不夠或治療不規(guī)律將會導致潰瘍反復。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物組合物，該藥物組合物不僅通過有效清除氧自由基而發(fā)揮其對胃及十二指粘膜的保護作用，還可對其他治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物具有增效作用。因而在有效緩解氧自由基代謝異常引起的粘膜損傷的基礎上促進消化系統(tǒng)潰瘍的愈合。
本發(fā)明治療消化性潰瘍藥物組合物主要成分包括氧自由基清除劑或有效量的氧自由基清除劑和其它治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物的組合。其中，氧自由基清除劑為過氧化物歧化酶(SOD)，其它治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物選自幽門螺旋菌抑制劑和或胃酸分泌抑制劑。胃酸分泌抑制劑包括組織胺受體拮抗劑、H+/K+-ATP酶(又稱質(zhì)子泵)抑制劑和/或抗酸藥。
因此，本發(fā)明治療消化性潰瘍藥物組合物的主要成分為過氧化物歧化酶(SOD)、SOD與幽門螺旋菌抑制劑、組織胺受體拮抗劑和/或質(zhì)子泵抑制劑和/或抗酸藥的組合。
組合物中的過氧化物歧化酶能清除超氧離子，使之轉(zhuǎn)變成為無毒的代謝產(chǎn)物。所用SOD包括錳型(Mn-SOD)、銅鋅型(CuZn-SOD)及細胞外(EC-SOD)過氧化物歧化酶。SOD可來源于人及動物組織細胞、植物、海洋生物，可直接提取，也可通過生物工程技術(shù)獲得。所用SOD可為上述一種或其組合。
組合物中幽門螺旋菌抑制劑為可消除幽門螺旋桿菌(胃潰瘍致病菌)的抗生素，如，但不限于，青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素(amoxicillin，阿莫西林)、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素(Erythromycin)、甲基紅霉素(clarithromycin)及其類似物、慶大霉素及四環(huán)素(tetracycline)等。幽門螺旋菌抑制劑的劑量根據(jù)臨床用量而定，可為0.01-500mg/kg，以1-100mg/kg為優(yōu)選，2-50mg/kg為最優(yōu)選。也可根據(jù)其效價，按單位/公斤體重確定。可從1-500U/kg，以10-100U/kg為優(yōu)選，2-50U/kg為最優(yōu)選.
胃酸分泌抑制劑選自西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、拉呋替丁(lafutidine)、法莫替丁(famotidine)或羅沙替丁(roxatidine)。西咪替丁、拉呋替丁、法莫替丁、羅沙替丁、雷貝拉唑、泰妥拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑(esomeprazole，Nexium)、萊米諾拉唑(leminoprazole)、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯(dosmalfate)、富馬酸泰諾福韋脂和索法酮之一或其組合。胃酸分泌抑制劑的劑量可為0.1-100mg/kg，以1-80mg/kg為優(yōu)選，2-50mg/kg為最優(yōu)選。若選擇一種以上胃酸分泌抑制劑，每一種所用的劑量可適當減少。
胃酸分泌抑制劑還選自抗酸藥，包括，但不限于，氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉及碳酸鈣等。
過氧化物歧化酶單獨應用的劑量為0.001-1000mg/kg，以1-200mg/kg為優(yōu)選，5-50mg/kg為最優(yōu)選。當活性不明確時，用單位較為理想。可以選1-1000mg/kg，以1-200mg/kg為優(yōu)選，5-50mg/kg為最優(yōu)選。
過氧化物歧化酶與其它治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物聯(lián)合應用時，過氧化物歧化酶與其它治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物的比例因具體情況而定，可為1-9∶1到1∶1-9。
本發(fā)明治療消化性潰瘍藥物組合物含有至少一種SOD，或至少一種SOD與幽門螺旋菌抑制劑和/或組織胺受體拮抗劑和/或質(zhì)子泵抑制劑和/或抗酸藥的組合。
其中優(yōu)選組合包括(1)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD；或(2)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素的組合；或(3)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁的組合；或(4)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(5)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(6)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁的組合；或(7)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(8)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(9)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(10)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與1氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(11)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合。
(12)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與蘭索拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、奧美拉唑、多司馬酯或索法酮的組合。
本發(fā)明治療消化性潰瘍藥物組合物的優(yōu)選組合還包括(1)一種SOD與一種幽門螺旋菌抑制劑與一種組織胺受體拮抗劑及一種質(zhì)子泵抑制劑的組合；(2)一種SOD與一種幽門螺旋菌抑制劑與一種組織胺受體拮抗劑及一種抗酸藥的組合；(3)一種SOD與一種幽門螺旋菌抑制劑與一種質(zhì)子泵抑制劑及一種抗酸藥的組合；(4)一種SOD與一種組織胺受體拮抗劑、一種質(zhì)子泵抑制劑和一種抗酸藥的組合；或(5)一種SOD與一種幽門螺旋菌抑制劑、一種組織胺受體拮抗劑、一種質(zhì)子泵抑制劑和一種抗酸藥的組合。
本發(fā)明治療消化系統(tǒng)潰瘍組合物用于治療胃及十二指腸潰瘍副作用小，安全程度高。組合物中有效成分可以直接服用原料，但最好是將其有效成分制成各種藥物劑型后應用。可將有效成分與藥用載體及賦形劑和/或載體支持物混合，制成各種口服制劑或非腸道應用劑型?？诜┛蔀?，但不限于，粉劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、沖劑、散劑、糖漿劑、緩釋劑、控釋劑或遲釋劑?？诜r每天的劑量為每人1到1000毫克或每公斤體重0.01到10毫克，每天的劑量最優(yōu)選為每人10到250毫克或每公斤體重0.1到2.5毫克。非腸道應用劑型可為，但不限于，注射劑、栓劑或植入劑。將水溶性有效藥物成分按0.5到10％重量體積比溶于水中制成注射劑，注射用的合適劑量為每人每天0.5到1000毫克，以每人每天100到500毫克為最佳。每天的劑量可一次服用或分成2到4次服用。也可將有效藥物成分包于緩釋輔料中制成緩慢釋放劑，緩慢釋放劑可為緩釋劑、控釋劑或遲釋劑，可口服或經(jīng)皮下或肌肉注射或經(jīng)肛管內(nèi)放置，如栓劑。
本發(fā)明治療消化系統(tǒng)潰瘍組合物的有效成分可以藥物和/或營養(yǎng)保健品的方式應用。其中最好的形式是在胃內(nèi)將其有效成分快速釋放。組合物的有效成分可單獨或與藥用載體、賦形劑一起制成粉劑、顆粒劑、片劑(包衣片、泡騰片、緩釋片)、丸劑、膠囊劑、沖劑、散劑、糖漿劑、緩釋劑、控釋劑、遲釋劑、混懸液或針劑。為了能夠使組合物的有效成分在潰瘍多發(fā)部位(如胃及十二指腸)發(fā)揮作用，組合物的有效成分最好制成片狀、膠囊、針劑、混懸液或緩釋劑。
本發(fā)明的有效成分可經(jīng)傳統(tǒng)的制劑工藝制成各種劑型。制成固體口服劑型時，將有效成分與充填劑混合，必要時加粘合劑、崩解劑、潤滑劑、顯色劑、矯正劑或其類似物，然后將混合物制成片劑或膠囊。以下制備方法及非活性成分只是用于對本發(fā)明的進一步說明，并非對本發(fā)明的限制。同樣，本發(fā)明所用的有效成分以及其應用等只是用于對本發(fā)明的進一步說明，并非對本發(fā)明的限制。
本發(fā)明的組合物主要通過有效保護胃粘膜、抑制幽門螺旋菌和胃酸分泌而用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合癥等、胃及十二指腸炎以及與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病。因此本發(fā)明組合物的主要成分用于制備治療治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合癥等、胃及十二指腸炎以及與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病的藥物制劑。
本發(fā)明的組合物選擇范圍廣、療效好、副作用少、效果穩(wěn)定，不復發(fā)，與單獨應用幽門螺旋菌抑制、組織胺H2-受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑相比，具有明顯的優(yōu)越性。其優(yōu)越性可通過以下實驗結(jié)果得以體現(xiàn)。
1、對胃酸分泌的影響取實驗用雌性、6周、體重150-170克Wistar大鼠，單個固定于鐵籠中使其禁食不禁水48小時。服用藥物1小時后將其胃幽門部(胃下端)用手術(shù)線結(jié)扎。結(jié)扎后19小時將大鼠用C02處死。解剖后用手術(shù)線將胃噴門部(胃上端)結(jié)扎，目的是防止胃液流出。然后再將胃取下，沿胃大彎處將胃剪開，使胃液流入離心管，2400轉(zhuǎn)/min離心40min后再加入40ml蒸餾水及3滴(10mg/ml)酚酞。之后用0.1mol/L NaOH滴定。記錄所消耗NaOH的體積，并按以下公式計算對胃酸分泌的抑制作用。
抑酸率＝[(空白動物NaOH消耗體積-用藥動物NaOH消耗體積)/空白動物NaOH消耗體積]×100％2、潰瘍形成的抑制作用將同樣實驗大鼠單個固定于鐵籠中使其禁食不禁水48小時。服用藥物1小時后將其胃幽門部(胃下端)用手術(shù)線結(jié)扎。結(jié)扎后19小時將大鼠用CO2處死。解剖后用手術(shù)線將胃噴門部(胃上端)結(jié)扎，目的是防止胃液流出。然后再將胃取下，沿胃大彎處將胃剪開，用水沖去胃上的雜質(zhì)后用肉眼并結(jié)合解剖顯微鏡觀察表面損壞程度，并按以下公式計算潰瘍指數(shù)(UI)，及潰瘍抑制率。
潰瘍抑制率＝[(對照組UI-用藥組UI)/空白組UI]×100％試驗一、比較SOD、甲硝唑、蘭索拉唑、西咪替丁對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用。實驗結(jié)果(見表一)表明，以上藥物單獨應用時對胃酸分泌均有不同程度的抑制作用，以蘭索拉唑和西咪替丁的作用效果最好。當合用時，對胃酸分泌的抑制作用無明顯增強，但對胃潰瘍的抑制作用有所增加，以含Mn-SOD的聯(lián)合用藥效果為好，其中，Mn-SOD與蘭索拉唑聯(lián)合用藥的效果為最好，其次是與西咪替丁或甲硝唑的聯(lián)合。
表一、SOD等對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用

試驗二、比較甲基紅霉素、泰妥拉唑、雷貝拉唑及SOD對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用。實驗結(jié)果(見表二)表明，以上藥物單獨應用時對胃酸分泌均有不同程度的抑制作用。當合用時，對胃酸分泌的抑制作用無明顯增強，但對胃潰瘍的抑制作用有所增加。其中，SOD與雷貝拉唑聯(lián)合用藥的效果為最好，其次是與泰妥拉唑和甲基紅霉素的聯(lián)合。
表二、SOD等對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用

試驗三、比較MnSOD、青霉素、奧美拉唑及雷尼替丁對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用。實驗結(jié)果(見表三)表明，以上藥物單獨應用時對胃酸分泌均有不同程度的抑制作用。當合用時，對胃酸分泌的抑制作用無明顯增強，但對胃潰瘍的抑制作用有所增加。其中，MnSOD與雷尼替丁聯(lián)合用藥的效果為最好，其次是與奧美拉唑和青霉素的聯(lián)合。
表三、MnSOD等對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用

試驗四、比較呋喃唑酮、替諾拉唑、法莫替丁和MnSOD對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用。實驗結(jié)果(見表四)表明，以上藥物單獨應用時對胃酸分泌均有不同程度的抑制作用，當聯(lián)合用時，對胃酸分泌的抑制作用明顯增強，對胃潰瘍的抑制作用更加明顯。
表四、呋喃唑酮等對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用

試驗五、比較MnSOD、青霉素、奧美拉唑及雷尼替丁對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用。實驗結(jié)果(見表五)表明，以上藥物單獨應用時對胃酸分泌均有不同程度的抑制作用。當合用時，對胃酸分泌的抑制作用無明顯增強，但對胃潰瘍的抑制作用有所增加。其中，MnSOD與雷尼替丁聯(lián)合用藥的效果為最好，其次是與奧美拉唑和青霉素的聯(lián)合。
表五、MnSOD等對大鼠胃酸分泌及潰瘍形成的抑制作用

試驗一到試驗五結(jié)果表明所試胃酸分泌抑制劑，包括質(zhì)子泵抑制劑和組織胺受體拮抗劑，對胃酸分泌及潰瘍形成均有較明顯的抑制作用。SOD與幽門螺旋菌抑制劑雖對胃酸分泌的抑制作用不明顯，但當SOD與幽門螺旋菌抑制劑或胃酸分泌抑制劑聯(lián)合應用時，SOD能明顯改善其對潰瘍的抑制作用。當SOD與幽門螺旋菌抑制劑和胃酸分泌抑制劑聯(lián)合應用時，對潰瘍的抑制作用SOD更加明顯改善。此意外發(fā)現(xiàn)還見SOD對其它幽門螺旋菌抑制劑和/或胃酸分泌抑制劑的增效作用。因此，本發(fā)明藥物組合物的主要成分為SOD與任意一種(或一種以上)幽門螺旋菌抑制劑和/或任意一種(或一種以上)胃酸分泌抑制劑的聯(lián)合。雖然還可能通過其它機制發(fā)揮作用，清除氧自由基可能是SOD發(fā)揮潰瘍抑制作用的基礎。
值得注意的是所試的劑量較小(拉唑類藥物僅為臨床用量的十分之一到五分之一，替丁類藥物僅為臨床用量的二十分之一到七分之一)，臨床應用時其副作用或毒性反應將會明顯減少。比原有藥物更加安全、有效、方便，從而為有效治療消化系統(tǒng)潰瘍提供更好的選擇。
具體實施例方式
實施例1、片劑，及其制備方法成分 重量(mg)①活性成分100
其中，活性成分為甲硝唑20和Mn-SOD 80(5000U)②微晶纖維素45③預膠化淀粉43④Na2HPO42⑤交聯(lián)PVP 4.5⑥PVPK3010％水溶液 QS QS⑦交聯(lián)PVP 4.0③硬脂酸鎂 1.5制備操作過程(1)將②③④⑤分別精確稱取，過100目篩2遍，充分混勻。
(2)再稱?、侔凑盏攘窟f加法，加入1步中，共同混勻。
(3)滴加適量的⑥10％PVPK30水溶液，制成適宜的軟材，通過尼龍篩制成濕顆粒。
(4)把軟材放入烘干箱中于40℃烘干，控溫12小時。
(5)再把⑦⑧加入干顆粒中、混勻、壓片，制成200mg片劑。
實施例2、如實施例1所述，所不同的是活性成分為1)100mg(10000U)MnSOD；或2)20mg(2000U)MnSOD及80mg甲基紅霉素；或3)5mg(500U)MnSOD、25mg奧美拉唑和70mg雷尼替??；或4)5mg(500U)MnSOD、25mg蘭索拉唑和70mg氫氧化鋁；或5)5mg(500U)MnSOD、70mg西咪替丁和25mg氫氧化鋁；6)5mg(500U)MnSOD、15mg蘭索拉唑60mg西咪替丁和20mg氫氧化鋁。
實施例3、如實施例1所述，所不同的是活性成分為1)15mg(1500U)CuZnSOD和85mg甲基紅霉素；或2)35mg(3500U)CuZnSOD及65mg雷貝拉唑；或3)25mg(2500U)CuZnSOD及75mg拉呋替??；或4)25mg(2500U)CuZnSOD和75mg法莫替丁；或5)5mg(500U)CuZnSOD和95mg雷尼替丁實施例4、如實施例1所述，所不同的是活性成分為1)15mg(1500U)CuZnSOD和85mg羥氨芐青霉素；或2)35mg(3500U)CuZnSOD及65mg氨芐青霉素；或3)25mg(2500U)CuZnSOD及75mg甲硝唑；或4)25mg(2500U)CuZnSOD和75mg呋喃唑酮；或5)5mg(500U)CuZnSOD和95mg紅霉素；或6)15mg(1500U)CuZnSOD和85mg甲基紅霉素；或7)25mg(2500U)CuZnSOD和75mg慶大霉素；或8)35mg(3500U)CuZnSOD和65mg四環(huán)素實施例5、如實施例1所述，所不同的是活性成分為1)15mg(1500U)ECSOD和85mg蘭索拉唑；或2)35mg(1500U)ECSOD及65mg奧美拉唑；或3)25mg(2500U)ECSOD及75mg泰妥拉唑；或4)25mg(2500U)ECSOD和75mg潘妥拉唑；或5)5mg(500U)ECSOD和95mg依索米拉唑；或6)15mg(1500U)ECSOD和85mg替諾拉唑；或7)25mg(2500U)ECSOD和75mg多司馬酯；或8)35mg(3500U)ECSOD和65mg索法酮實施例6、如實施例1所述，所不同的是活性成分為1)1(1500U)SOD與9份青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素的組合；或2)2份(3000U)SOD與8份西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁的組合；或2份(3000U)SOD與8份氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或2份(3000U)SOD與8份蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或2份(3000U)SOD與6份西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與6份蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合。
實施例7、150mg片劑成分重量(毫克)活性成分45乳糖49.2淀粉30PVP 6微晶纖維素 18膠體硅 1.2硬脂酸鎂0.6總量150上述的活性成分分別為實施例1-6中的組合。
上述實施例1-7所制的片劑及顆粒在必要時可行包衣處理，如包糖衣或明膠等。
實施例8、腸溶片的制備成分 單片用量(mg)1000片用量(g)片芯①活性成分 100 100其中，活性成分為SOD 35(3000U)和蘭索拉唑65②微晶纖維素 54.554.5③預膠化淀粉 34.534.5④Na2HPO41.4 1.4⑤交聯(lián)PVP 4.6 4.6⑥PVPK3010％水溶液 QS QS⑦交聯(lián)PVP 4.0 4.0⑧硬脂酸鎂 1.0 1.0隔離層EH SL-S型腸溶衣EH ES-C型制備操作過程(1)②③④⑤分別精確稱取，過100目篩2遍，充分混勻。
(2)再稱?、侔凑盏攘窟f加法，加入1步中，共同混勻。
(3)滴加適量的⑥PVPK3010％水溶液，制成適宜的軟材，通過尼龍篩制成濕顆粒。
(4)把軟材放入烘干箱中于40℃烘干，控溫12小時。
(5)再把⑦⑧加入干顆粒中、混勻、壓片，包衣。
實施例9如實施例8所述，所不同的是活性成分為實施例1-6中的組合。
實施例10、口服膠囊的制備組分用量(mg)活性成分100其中活性成分為SOD 15奧美拉唑20和雷尼替丁65乳糖100預膠化淀粉 25TC-520硬脂酸鎂5總量250(1)分別精確稱取以上有效成份及其它敷料，混后用磷酸氫二鈉溶解。
(2)把軟材擠出成型后用流化床干燥。
(3)干燥之顆粒裝入膠囊。
口服膠囊的制備方法也可按其他公知技術(shù)，制作含50-100毫克有效成份的膠囊，制成150-250mg不等的劑型。
實施例11如實施例10所述，所不同的是活性成分為(1)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁的組合；或(2)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(3)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(4)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(5)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與1氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(6)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或。
(7)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與蘭索拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、奧美拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或。
(8)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與蘭索拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、奧美拉唑、多司馬酯或索法酮與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合。
注射液可經(jīng)過傳統(tǒng)的方法制成。將本發(fā)明的有效成分與pH調(diào)節(jié)劑、緩沖液、穩(wěn)定劑、溶劑及其類似物等混合，然后按常規(guī)方法制成注射液用于皮下、肌肉及靜脈注射液。緩控釋制劑可經(jīng)過傳統(tǒng)的方法制成，也可用高分子聚合物等緩釋輔料為支持物制成各種劑型。
權(quán)利要求
1.一種治療治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于該組合物為氧自由基清除劑或氧自由基清除劑與有效量的幽門螺旋菌抑制劑和/或有效量的胃酸分泌抑制劑的組合；其中，氧自由基清除劑為過氧化物歧化酶(SOD)，胃酸分泌抑制劑包括組織胺受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑和/或抗酸藥。
2.如權(quán)利要求1所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于所用SOD包括錳型(Mn-SOD)、銅鋅型(CuZn-SOD)及細胞外(EC-SOD)過氧化物歧化酶。
3.如權(quán)利要求1所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于幽門螺旋菌抑制劑為選自青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素及其類似物、慶大霉素和四環(huán)素中的一種或其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于，組織胺受體拮抗劑選自西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁。
5.如權(quán)利要求1所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于，質(zhì)子泵抑制劑選自蘭索拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮。
6.如權(quán)利要求1所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于，抗酸藥選自氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣之一或其組合。
7.如權(quán)利要求1所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于，該組合物的活性成分為(1)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD；或(2)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素的組合；或(3)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁的組合；或(4)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(5)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(6)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁的組合；或(7)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(8)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(9)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(10)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與1氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(10)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、多司馬酯或索法酮與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合；或(12)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與蘭索拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、奧美拉唑、多司馬酯或索法酮的組合；或(13)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD與青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、紅霉素、甲基紅霉素、慶大霉素或四環(huán)素與西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或羅沙替丁與蘭索拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、蘭米諾拉唑、替諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑、奧美拉唑、多司馬酯或索法酮與氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉或碳酸鈣的組合。
8.如權(quán)利要求1所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于組合物的主要成分用于制備治療治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合癥、胃及十二指腸炎的藥物制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于藥物制劑為口服制劑，選自粉劑、顆粒劑、片劑(包衣片、泡騰片、緩釋片)、丸劑、膠囊劑、沖劑、散劑、糖漿劑、緩釋劑、控釋劑或遲釋劑。
10.如權(quán)利要求8所述的治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于藥物制劑為非口服制劑，選自針劑、混懸注射劑、栓劑、注射微球、植入劑、緩釋劑、控釋劑或遲釋劑。
全文摘要
一種治療消化性潰瘍藥物組合物，其特征在于該組合物含有氧自由基清除劑或氧自由基清除劑與有效量的幽門螺旋菌抑制劑和/或有效量的胃酸分泌抑制劑的組合；其中，氧自由基清除劑為過氧化物歧化酶(SOD)，胃酸分泌抑制劑包括組織胺受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑和/或抗酸藥。該組合物可制成顆粒劑、泡騰劑、片劑、膠囊、糖漿、針劑、混懸注射劑、栓劑或緩控釋制劑，經(jīng)口服或非口服途徑給藥，通過有效清除氧自由基、抑制幽門螺旋菌生長及胃酸分泌而達到防治胃及十二指潰瘍的目的。
文檔編號A61K45/00GK1814283SQ20051020078
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日
發(fā)明者孔慶忠, 高必峰, 劉恩祥, 張婕, 俞建江, 蘇紅清, 張紅軍 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠