苯并咪唑衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯并咪唑衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并咪唑衍生物是一類具有廣泛生物活性的化合物，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有抗病毒、抗 癌、抗寄生蟲、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗組胺、治療白血病、治療消化性潰瘍、治療低血糖和 生理紊亂，降血壓等功效。硝基苯并咪唑類在放射治療中具有較好的輻射增敏作用。苯并 咪唑衍生物可用于模擬天然超氧化物歧化酶的活性部位研究生物活性，可作為環(huán)氧樹脂新 型固化劑、催化劑和某些金屬的表面處理劑，還可作為有機(jī)合成反應(yīng)的中間體等。
[0003] 由于酸對(duì)各類金屬設(shè)備均有腐蝕，所以在酸洗時(shí)要加入緩蝕劑，抑制金屬在酸性 介質(zhì)中的腐蝕。苯并咪唑類化合物毒性低，因此這類化合物作為酸洗緩蝕劑具有極大的開 發(fā)價(jià)值，具有良好的抗腐蝕性。苯并咪唑由于1、3位上兩個(gè)氮原子的高活性而極易在金屬 表面上吸附，特別是其衍生物由于具有不同取代基而在金屬表面具有不同吸附能力，從而 可通過選擇合適的取代基來提高緩蝕性能（引自參考文獻(xiàn))。
[0004] 苯并咪唑類化合物能夠抑制菌類生長(zhǎng)，噻菌靈（thiabendazole)、苯菌靈 (benomyl)、多菌靈（carbendazim)是三種代表性含苯并咪唑活性基團(tuán)的商品殺菌劑，主要 用于防治農(nóng)作物、經(jīng)濟(jì)作物上由真菌引起的各種病害。
[0005] 此外，苯并咪唑類化合物可與稀土元素配位制備配合物用于有機(jī)發(fā)光二極管材料 等領(lǐng)域。聚苯并咪唑類化合物是最早用于耐高溫粘結(jié)劑的雜環(huán)高分子之一，有瞬間耐高溫 耐低溫交變及超低溫性能，聚苯并咪唑樹脂可以作為耐高溫材料用于航天領(lǐng)域。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種苯并咪唑衍生物及其制備方法。
[0007] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第一目的的技術(shù)方案是一種苯并咪唑衍生物，所述苯并咪唑衍生物為 1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑，結(jié)構(gòu)式如下：
[0008] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第二目的的技術(shù)方案是上述1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑的 制備方法，包括以下步驟： ①由甲基-2-硝基苯胺和無水液溴制備，甲基-2-硝基-4-溴苯胺。
[0009] ②將步驟①制備的乂甲基-2-硝基-4-溴苯胺進(jìn)行乂苯甲?；磻?yīng)得到 ΛΜ-2-硝基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺。
[0010] ③對(duì)步驟②制得的f (-2_硝基_4_溴苯基）-f甲基苯甲酰胺的硝基還原，制得 A(-2-氨基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺。
[0011] ④將步驟③制備的，(-2-氨基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺進(jìn)行分子內(nèi)脫水 閉環(huán)反應(yīng)制得1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑。
[0012] 步驟①中，甲基-2-硝基苯胺和無水液溴的摩爾比為1. 0:1. 1~1. 2,將符合上 述配比要求的甲基-2-硝基苯胺溶解在無水乙酸中，滴加無水液溴的無水乙酸溶液反 應(yīng)，反應(yīng)溫度為20~40°C，反應(yīng)時(shí)間為3~6 h。反應(yīng)后期出現(xiàn)大量橙色固體，反應(yīng)結(jié)束后抽 濾得到的固體用碳酸鈉水溶液洗滌除去固體中存在的溴化氫和少量的溴，再用水洗滌到中 性。考慮到液溴有少量揮發(fā)，所以乂甲基-2-硝基苯胺和無水液溴的摩爾比為1. 0:1. 1~ 1. 2,既可以使得，甲基-2-硝基苯胺反應(yīng)比較完全，又防止二溴代產(chǎn)物的生成。
[0013] 步驟①中甲基-2-硝基苯胺溶解在無水乙酸中時(shí)，溶劑無水乙酸的質(zhì)量為 #-甲基-2-硝基苯胺質(zhì)量的4. 0~6. 0倍；所述無水液溴的無水乙酸溶液中無水液溴與無 水乙酸的質(zhì)量比為1. 8~2. 0:1。
[0014] 步驟②中，甲基-2-硝基-4-溴苯胺和苯甲酰氯的物質(zhì)的量之比為1.0:1. 1~ 1. 3 ;反應(yīng)時(shí)溫度為85~95°C，反應(yīng)時(shí)間為6~8 h。
[0015] 步驟②中將乂甲基-2-硝基-4-溴苯胺溶解在吡啶中后與苯甲酰氯在氬氣保護(hù) 下反應(yīng)；吡啶的質(zhì)量為乂甲基-2-硝基-4-溴苯胺質(zhì)量的2. 5~3. 5倍。反應(yīng)體系中的吡 啶既是縛酸劑，又是溶劑。反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯析出大量吡啶鹽酸鹽沉淀，通過抽濾 除掉，乙酸乙酯濾液中還含有大量吡啶，加入適量的稀鹽酸使得剩余的吡啶成鹽溶解在水 中，產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，水層和有機(jī)層分離，從而除掉了產(chǎn)物中的吡啶。
[0016] 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道（W020110869 41A1，W02011086935A1，US 20120153268)，粗產(chǎn)物采用 硅膠柱層析分離，洗脫劑：二氯甲烷，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用二氯甲烷洗脫劑分離效果不理想。嘗試 采用石油醚/乙酸乙酯（3:1)作展開劑，產(chǎn)物和原料分離較好。粗產(chǎn)物加石油醚/乙酸乙 酯（3:1)溶解，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)原料易溶解，而產(chǎn)物微溶，加適量石油醚/乙酸乙酯（3:1)使 得未反應(yīng)的原料溶解，大部分固體產(chǎn)物仍然不溶解。用傾瀉法把溶液和固體分離，固體再 用石油醚/乙酸乙酯（3:1)洗滌就得到大量純的產(chǎn)物，而溶液進(jìn)行柱層析，洗脫劑：石油 醚/乙酸乙酯（3:1)，又得到部分產(chǎn)物。與文獻(xiàn)報(bào)道（W02011086941 Al，W02011086935A1， US20120153268)的硅膠柱層析分離方法相比，用少量的硅膠和洗脫劑就可以實(shí)現(xiàn)分離。
[0017] 步驟③中將ΛΜ-2-硝基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺和還原劑混合，在混合 溶劑：THF/水/甲醇中發(fā)生硝基的還原反應(yīng)，得到ΛΜ-2-氨基-4-溴苯基）-A甲基苯甲 酰胺，(-2-硝基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺和還原劑的物質(zhì)的量之比為1. 0:4. 5~ 5. 5。作為優(yōu)選的，所述還原劑為連二亞硫酸鈉。THF的質(zhì)量為ΛΜ-2-硝基-4-溴苯基）- 甲基苯甲酰胺質(zhì)量的8~12倍，水的質(zhì)量為A(-2-硝基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰 胺質(zhì)量的8~11倍。
[0018] 步驟③中，(-2-硝基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺與還原劑反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度 為20~35°C，反應(yīng)時(shí)間為2~4 h。
[0019] 步驟④中以二甲苯為溶劑，A(-2-氨基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺在對(duì)甲苯 磺酸催化下，發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑。
[0020] 步驟④中二甲苯的質(zhì)量為ΛΜ-2-氨基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺質(zhì)量的 3~4倍，催化劑對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量為，(-2-氨基-4-溴苯基）-A甲基苯甲酰胺質(zhì)量的 0. 15~0. 25倍。環(huán)合反應(yīng)溫度是在回流條件下，反應(yīng)時(shí)間為5~9 h。
[0021] 本發(fā)明具有積極的效果：（1)本發(fā)明制備的1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪 唑可作為合成下面三個(gè)化合物1~3的中間體。化合物1~3是哺乳類動(dòng)物雷帕霉素靶蛋 白（mammalian target of rapamycin)激酶的抑制劑，有望成為治療癌癥的藥物。當(dāng)1-甲 基-2-苯基-5-溴-1//·苯并咪挫中的溴原子被多環(huán)芳經(jīng)取代之后，形成的化合物屬于有機(jī) 電場(chǎng)致發(fā)光器件。
[0022] (2)本發(fā)明所用的原料和試劑廉價(jià)易得，合成方法簡(jiǎn)單可行，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率 較高，為合成1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并咪唑化合物開辟一條簡(jiǎn)便的合成路徑。
【具體實(shí)施方式】
[0023] (實(shí)施例1) 本實(shí)施例的苯并咪唑衍生物為1-甲基-2-苯基-5-溴-If苯并[d]咪唑，結(jié)構(gòu)式如 下：
[0024] 制備方法包括以下步驟： ①制備，甲基-2-硝基-4-溴苯胺，反應(yīng)式如下：
[0025] 在安裝了電動(dòng)攪拌器和恒壓漏斗的1000 mL三頸瓶中，加入60 g (394 mmol) 甲基-2-硝基苯胺，再向三頸瓶中加入230 mL無水乙酸使甲基-2-硝基苯胺溶解； 所述恒壓漏斗中加有35 mL無水乙酸和69. 7 g (436 mmol)無水液溴。
[0026] 室溫?cái)嚢柘麓蜷_恒壓漏斗滴加液溴的乙酸溶液，反應(yīng)放熱，滴加完畢后在室溫 25°C下反應(yīng)4 h，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全(展開劑：二氯甲烷)，在反應(yīng)后期出現(xiàn)大量橙色固 體。
[0027] 反應(yīng)結(jié)束后將三頸瓶中物料抽濾，濾液加適量水沒有固體析出，抽濾得到的固體 先用260 mL5%的碳酸鈉水溶液洗滌一次，再用去離子水洗滌2次，每次330 mL ;洗滌完成 的標(biāo)準(zhǔn)是最后一次的洗滌水pH值為7. 0。
[0028] 將洗滌后的固體真空干燥，得到80. 33 g橙黃色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率88%。檢測(cè)產(chǎn)物 111.?.101.9~102.7°(：，妒甲基-2-硝基-4-溴苯胺的111.?.文獻(xiàn)值：101.9-102.4°(：(/ Org Chem, 1970, 35 (4):965-969)〇
[0029] 產(chǎn)物核磁共振表征"H-NMR (400MHz，CDC13，Jppm) : 8· 32 (s，lH，ArH )， 8.02(s，b，1H，NH)，7.52(d，/= 8Hz，1H，ArH )，6.76(d，/= 8Hz，1H，ArH)，3.03 (s，3H，CH3)。IR(KBr)，vVcm1: 3380 ~3150 (b，-NH)，1560，，1344(-N02)，1616， 1507 (苯環(huán)骨架），875，809 (苯環(huán) 1，2,4-三元取代），691(C-Br)。
[0030] 本實(shí)施例使用的無水乙酸準(zhǔn)備時(shí)，是取市售的無水乙酸，向其中加入五氧化二磷， 加熱回流，然后蒸餾得到本實(shí)施例使用的無水乙酸。
[0031] 本實(shí)施例使用的無水液溴準(zhǔn)備時(shí)，是向液溴中加入濃硫酸振搖除水，然后分出得 到使用的無水液溴。
[0032] ②制備ΛΜ-2-硝基-4-溴苯基）_ A甲基苯甲酰胺，反應(yīng)式如下：
[0033] 將步驟①制備的68 g (290 mmol)，甲基-2-硝基-4-溴