神經(jīng)變性疾病的治療的制作方法
【專利摘要】本公開涉及以低劑量使用的治療神經(jīng)變性疾病或病癥的化合物。它還涉及用于治療神經(jīng)變性疾病或病癥的方法。
【專利說明】神經(jīng)變性疾病的治療
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本文提供了影響Nurrl受體的化合物和使用這類化合物調(diào)節(jié)神經(jīng)變性病狀的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]核受體相關(guān)I蛋白(NURRl)也稱作NR4A2 (核受體亞家族4，組A，成員2)，因此Nurrl是強(qiáng)烈地涉及多巴胺能神經(jīng)元生長(zhǎng)、維持和存活的核激素受體(NucHR)，其代表非常有前景的帕金森病(PD)治療靶。在小鼠基因敲除實(shí)驗(yàn)中顯著表明了 Nurrl在多巴胺能細(xì)胞發(fā)育中的關(guān)鍵作用，在所述實(shí)驗(yàn)中缺少Nurrl的純合小鼠未能產(chǎn)生中腦多巴胺能神經(jīng)元(Zetterstrom等人，1997)。顯示了 Nurrl直接參與調(diào)節(jié)編碼芳族氨基酸脫羧酶、酪氨酸輕化酶(TH)和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)的基因(Hermanson等人，2003)。此外，Nurrl限制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的炎癥反應(yīng)，并且特異性地保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免于神經(jīng)毒性(Saijo等人，2009)。這些觀察結(jié)果表明Nurrl在范圍從炎癥反應(yīng)至多巴胺能神經(jīng)功能和存活的神經(jīng)變性疾病方面發(fā)揮病理生理作用。
[0003]例如，Nurrl激動(dòng)劑具有作為帕金森藥物的巨大潛力，因?yàn)樗鼈冊(cè)鰪?qiáng)中腦原代培養(yǎng)物中TH和DAT表達(dá)并且在H)的動(dòng)物模型中對(duì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮有益作用(Ordentlich等人，2003; Jankovic等人，2005;Dubois等人，2006)。然而，未充分確定現(xiàn)有配體作用的分子基礎(chǔ)。Nurrl可能單獨(dú)或更可能與其他核激素受體配偶物協(xié)同介導(dǎo)其有益作用(Sacchetti等人，2006;Carpentier等人，2008)。迄今,存在一些可供實(shí)驗(yàn)測(cè)試的這類配體的例子(Shi, 2007)。
[0004]Nurrl可以形成二聚體并且已知與包括過氧化物酶體增殖物激活受體Y (PPAR Y )、糖皮質(zhì)激素受體(GR)、類法尼醇X受體(FXR)和類視黃醇X受體(RXR)的其他NucHR締合(Sacchetti等人，2006; Carpentier等人,2008)。目前不目前不知道哪種Nurrl相互作用在H)治療中是重要的。然而，一致認(rèn)為Nurrl參與多巴胺能神經(jīng)元的活化和細(xì)胞存活是重要的(Shi，2007)。幾種最有力的結(jié)合Nurrl的化合物增強(qiáng)中腦原代培養(yǎng)物中TH和DAT表達(dá)并且在H)的動(dòng)物模型中對(duì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮有益作用(Jankovic等人，2005)。
[0005]因此，對(duì)如Nurrl激動(dòng)劑的化合物或通過結(jié)合Nurrl的配偶體間接誘導(dǎo)Nurrl激活的化合物存在需求，所述配偶體通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Nurrl受體處的活性具有神經(jīng)保護(hù)性，所述化合物作為藥理學(xué)工具和作為治療劑。
[0006]TO2011/057022、TO2009/146218、TO2009/146216 和 TO2008/064133 均提到化合物
蓓薩羅丁。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]一些實(shí)施方案涉及一種用于治療神經(jīng)變性疾病或病癥的式(I)的化合物
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療神經(jīng)變性疾病或病癥的式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-75mg的劑量施用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-lmg/kg的劑量施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-65mg的劑量施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.8mg/kg 的劑量施用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-50mg的劑量施用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、3或5中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.6mg/kg 的劑量施用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，所述化合物口服施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日10-70mg的劑量施用，例如每日10-60mg，或者例如每日12-59mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求8來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.13-0.88mg/kg的劑量施用，例如每日0.13-0.75mg/kg,或者例如每日0.15-0.74mg/kg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，所述化合物通過非口服施用途徑施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11來使用的化合物，其特征在于，所述化合物皮下施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日l_20mg的劑量施用，例如每日至少3-18mg。
14.根據(jù)權(quán)利要求12來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.01-0.25mg/kg的劑量施用，例如每日0.04-0.23mg/kg。
15.根據(jù)權(quán)利要求11來使用的化合物，其特征在于，所述化合物經(jīng)皮施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求11來使用的化合物，其特征在于，所述化合物腦室內(nèi)施用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-20mg的劑量施用。
18.根據(jù)權(quán)利要求16來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.3mg/kg的劑量施用。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-15mg的劑量施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求18來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.2mg/kg 的劑量施用。
21.根據(jù)權(quán)利要求16、17或19中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，將所述化合物以每日0.05-5mg的劑量施用至患者,例如每日0.08-3mg。
22.根據(jù)權(quán)利要求16、18或20中任一項(xiàng)來使用的化合物，將所述化合物以每日0.0006-0.06mg/kg的劑量施用至患者,例如每日0.001-0.04mg/kg。
23.根據(jù)權(quán)利要求11-22中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，所述化合物以連續(xù)輸注方式施用。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病或病癥是一種從多巴胺能神經(jīng)元功能再生受益的疾病或病癥。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，所述神經(jīng)變性病與Nurrl受體相關(guān)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)來使用的化合物，其特征在于，將所述化合物施用至患者將引起多巴胺能神經(jīng)元功能再生。
28.根據(jù)權(quán)利要求27來使用的化合物，其特征在于，所述多巴胺能神經(jīng)元功能已經(jīng)由于帕金森病受損。``
29.一種式(I)的化合物
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.05-75mg的劑量施用。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-lmg/kg的劑量施用。
32.根據(jù)權(quán)利要求29或權(quán)利要求30的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.05-65mg的劑量施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求29或權(quán)利要求31的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.8mg/kg 的劑量施用。
34.根據(jù)權(quán)利要求29、30或32中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.05-50mg的劑量施用。
35.根據(jù)權(quán)利要求29、31或33中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述化合物以每日，0.0006-0.6mg/kg 的劑量施用。
36.根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述化合物口服施用。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其特征在于，所述化合物以每日10-70mg的劑量施用，例如每日10-60mg,或者例如每日12-59mg。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.13-0.88mg/kg的劑量施用，例如每日0.13-0.75mg/kg,或者例如每日0.15-0.74mg/kg。
39.根據(jù)權(quán)利要求29-35中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述化合物通過非口服施用途徑施用。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，所述化合物皮下施用。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其特征在于，所述化合物以每日l_20mg的劑量施用，例如每日 3_18mg。
42.
43.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.01-0.25mg/kg的劑量施用，例如每日0.04-0.23mg/kg。
44.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，所述化合物經(jīng)皮施用。
45.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，所述化合物腦室內(nèi)施用。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.05-20mg的劑量施用。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的用途 ，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.3mg/kg的劑量施用。
48.根據(jù)權(quán)利要求45或權(quán)利要求46的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.05-15mg的劑量施用。
49.根據(jù)權(quán)利要求45或權(quán)利要求47的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.2mg/kg 的劑量施用。
50.根據(jù)權(quán)利要求45、46或48中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，將所述化合物以每日0.05-5mg的劑量施用至患者,例如每日0.08-3mgo
51.根據(jù)權(quán)利要求45、47或49中任一項(xiàng)的用途，將所述化合物以每日0.0006-0.06mg/kg的劑量施用至患者,例如每日0.001-0.04mg/kg。
52.根據(jù)權(quán)利要求39-51中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述化合物以連續(xù)輸注方式施用。
53.根據(jù)權(quán)利要求29-52中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病或病癥是一種從多巴胺能神經(jīng)元功能再生受益的疾病或病癥。
54.根據(jù)權(quán)利要求29-53中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病與Nurrl受體相關(guān)。
55.根據(jù)權(quán)利要求29-54中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
56.根據(jù)權(quán)利要求27-55中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，將所述化合物施用至患者將引起多巴胺能神經(jīng)元功能再生。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的用途，其特征在于，所述多巴胺能神經(jīng)元功能已經(jīng)由于帕金森病受損。
58.一種用于治療神經(jīng)變性疾病或病癥的方法，包括向患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者施用有效量的式(I)的化合物
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約75mg的劑量施用至患者。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.0006mg/kg至大約lmg/kg的劑量施用至患者。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約65mg的劑量施用至患者。
62.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.0006mg/kg至大約0.8mg/kg的劑量施用至患者。
63.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約50mg的劑量施用至患者。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.0006mg/kg至大約0.6mg/kg的劑量施用至患者。
65.根據(jù)權(quán)利要求58-60中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物口服施用。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約10至大約70mg的劑量施用，例如每日從大約10至大約60mg,或者例如每日從大約12至大約59mg。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約0.13至大約0.88mg/kg的劑量施用，例如每日從大約0.13至大約0.75mg/kg,或者例如每日從大約0.15至大約 0.74mg/kg。
68.根據(jù)權(quán)利要求58-64中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物通過非口服施用途徑施用。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述化合物皮下施用。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約I至大約20mg的劑量施用，例如每日從大約3至大約18mg。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約0.01至大約0.25mg/kg的劑量施用，例如每日從大約0.04至大約0.23mg/kg。
72.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述化合物經(jīng)皮施用。
73.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述化合物腦室內(nèi)施用。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約20mg的劑量施用至患者。
75.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.3mg/kg的劑量施用至患者。
76.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約15mg的劑量施用至患者。
77.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.2mg/kg的劑量施用至患者。
78.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.05mg/kg至大約5mg/kg的劑量施用至患者,例如每日從大約0.08mg/kg至大約3mg/kg。
79.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.0006至大約0.06mg/kg的劑量施用至患者,例如每日從大約0.001至大約0.04mg/kg。
80.根據(jù)權(quán)利要求68-79中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物以連續(xù)輸注方式施用。
81.根據(jù)權(quán)利要求58-80中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病與Nurrl受體相關(guān)。
82.根據(jù)權(quán)利要求58-81中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
83.一種用于再生患有神經(jīng)變性病或病癥的患者中神經(jīng)元功能的方法，包括向患有神經(jīng)變性病或病癥的所述患者施用有效量的式(I)的化合物

84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)元是多巴胺能神經(jīng)元。
85.根據(jù)權(quán)利要求83或84所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病或病癥與Nurrl受體相關(guān)。
86.根據(jù)權(quán)利要求83-85中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病或病癥是帕金森病。
87.根據(jù)權(quán)利要求83-86中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述多巴胺能神經(jīng)元功能已經(jīng)由于帕金森病受損。
88.根據(jù)權(quán)利要求83-87中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將所述化合物以低劑量施用至患者。
89.根據(jù)權(quán)利要求83-88中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05至大約75mg的劑量施用至患者。
90.根據(jù)權(quán)利要求83-88中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.0006至大約lmg/kg的劑量施用至患者。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約65mg的劑量施用至患者。
92.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.8mg/kg的劑量施用至患者。
93.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約50mg的劑量施用至患者。
94.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.6mg/kg的劑量施用至患者。
95.根據(jù)權(quán)利要求89-90中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物口服施用。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約10至大約70mg的劑量施用，例如每日從大約10至大約60mg,或者例如每日從大約12至大約59mg。
97.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約0.13至大約0.88mg/kg的劑量施用，例如每日從大約0.13至大約0.75mg/kg,或者例如每日從大約0.15至大約 0.74mg/kg。
98.原文權(quán)利要求98缺失。
99.根據(jù)權(quán)利要求89-84中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物通過非口服施用途徑施用。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其特征在于，所述化合物皮下施用。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約I至大約20mg的劑量施用，例如每日從大約3至大約18mg。
102.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約0.01至大約0.25mg/kg的劑量施用，例如每日從大約0.04至大約0.23mg/kg。
103.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其特征在于，所述化合物經(jīng)皮施用。
104.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其特征在于，所述化合物腦室內(nèi)施用。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約20mg的劑量施用至患者。
106.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.3mg/kg的劑量施用至患者。
107.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約15mg的劑量施用至患者。
108.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.2mg/kg的劑量施用至患者。
109.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.05至大約5mg/kg的劑量施用至患者,例如每日從大約0.08至大約3mg/kg。
110.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其特征在于，將所述化合物以每日從大約0.0006至大約0.06mg/kg的劑量施用至患者,例如每日從大約0.001至大約0.04mg/kg。
111.根據(jù)權(quán)利要求104-110中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物以連續(xù)輸注方式施用。
112.—種治療神經(jīng)變性疾病的方法，其中，將式(I)的化合物
113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其特征在于，所述化合物以從每日大約12mg至每日大約59mg的劑量口服施用。
114.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約0.15mg/kg至大約0.74mg/kg/日的劑量施用。
115.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其特征在于，所述化合物以從每日大約3mg至每日大約18mg的劑量皮下施用。
116.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日從大約0.04mg/kg/日至大約0.23mg/kg/日的劑量皮下施用。
117.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日大約0.0Smg至大約3mg的劑量腦室內(nèi)施用。
118.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其特征在于，所述化合物以每日大約0.001mg/kg至大約0.04mg/kg的劑量腦室內(nèi)施用。
119.根據(jù)權(quán)利要求112-118中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病或病癥是帕金森病。
120.根據(jù)權(quán)利要求112-118中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將所述化合物施用至患者將引起多巴胺能神經(jīng)元功能再生。
121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的方法，其特征在于，所述多巴胺能神經(jīng)元功能已經(jīng)由于帕金森病受損。
【文檔編號(hào)】C07C49/792GK103796649SQ201280039226
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年8月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月11日
【發(fā)明者】E·S·伯斯坦, R·奧爾森, K·麥克法蘭 申請(qǐng)人:阿卡迪亞醫(yī)藥公司