專利名稱：：芳基磺酰胺及其類似物及其在治療神經(jīng)變性疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的芳基磺酰胺及其類似物，其制備方法及其在預(yù)防和治療神經(jīng)變性疾病中，特別是在治療腦中風(fēng)和顱腦外傷中的用途。
背景技術(shù)：
：Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)，在較小程度上，還有Δ8-THC是大麻(大麻(marihuana)、印度大麻(hashish))植物提取物中的生物有效成分并對人腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)起作用。大麻制劑潛在的歷史和現(xiàn)代治療用途特別包括治療疼痛、嘔吐、厭食、青光眼和運動失調(diào)。至今，已鑒定了大麻素受體的兩個亞型和一種剪接變體。CB1受體(Nature1990，346，561)和一種剪接變體CB1a(J.Biol.Chem.1995，270，3726)主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。CB2受體主要發(fā)現(xiàn)于外周組織，特別是白血胞、脾和巨噬細胞中(Eur.J.Biochem.1995，232，54)。CB1和CB2受體具有7個跨膜區(qū)并屬于G蛋白受體家族。這兩種受體都通過Gi/Go蛋白負偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶并可能負偶聯(lián)突觸前釋放的谷氨酸(J.Neurosci.1996，16，4322)。CB1受體還正偶聯(lián)鉀通道，并且也負偶聯(lián)N-和Q-型鈣通道。如今已知四類CB1受體激動劑；經(jīng)典的大麻素類如Δ9-THC、非經(jīng)典的大麻素類、氨基烷基吲哚類和類二十烷酸類。后者包括一般可接受的內(nèi)源性CB1受體激動劑anandamide。還知道腦中風(fēng)是人腦區(qū)突然循環(huán)紊亂的后果，隨后造成功能喪失，伴發(fā)相應(yīng)的神經(jīng)和/或生理癥狀。腦中風(fēng)的原因在于腦出血(例如，在高血壓、動脈硬化和動脈瘤造成的血管破裂后)和局部缺血(例如，血壓降低危象或栓塞造成的)。腦功能喪失導(dǎo)致腦細胞退化或破壞(JournalofCerebralBloodFlowandMetabolism1981，1，155；Chem.Eng.News1996(May13)，41；TrendsPharmacol.Sci.1996，17，227)。顱腦外傷指牽涉到腦的封閉性和開發(fā)性顱外傷。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其鹽R1-A-D-E-G-L-R2(I)其中R1表示(C6-C10)-芳基、喹啉基、異喹啉基或下式的基團或其中a表示1或2，R3表示氫原子、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，并且上述所有環(huán)系統(tǒng)和基團可任選被一個或多個、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下鹵素、羧基、羥基、苯基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，該基團可被鹵素、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、疊氮基、氨基、單(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基或羥基取代；式-(CO)b-NR4R5基團，其中b表示0或1，R4和R5相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、苯基、(C1-C6)-?；h(huán)(C4-C7)-?；⒈郊柞；?C1-C6)-烷基，該基團任選地被氨基、單(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基取代，或者R4和R5與氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可任選含有一個或多個其它雜原子，這些雜原子選自S和O和/或一個或多個式-NR8的基團，其中R8表示氫原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基；及式-NR6-SO2-R7的基團，其中R6表示氫原子、苯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，R7表示苯基或(C1-C6)-烷基；A和E相同或不同，并表示一個化學(xué)鍵或(C1-C4)-亞烷基，D表示氧原子或式-S(O)C-或-N(R9)-基團，其中c表示0、1或2，R9表示氫原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，G表示兩處鍵合的(C6-C10)-芳基或兩處鍵合的5至7元芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個選自S、N和/或O的雜原子，該芳基和芳雜環(huán)都任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下羥基、三氟甲基、羧基、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，及下式的基團-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13、-(CH2)e-(CO)f-NR14R15和-OR16，其中d表示1、2、3或4，e和f相同或不同并表示0或1，R10和R11與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，R12與上述R6的定義相同，而它們可相同或不同，R13與上述R7的定義相同，而它們可相同或不同，R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，或者彼此獨立地表示下式的基團-(CH2)g-NR17R18，其中g(shù)表示1、2、3或4，而R17和R18與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，R16表示(C6-C10)-芳基，L表示下式的基團-O-、-NH-、或其中該基團與G的鍵合在左側(cè)鍵，而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氫原子或(C1-C4)-烷基，或者R19表示式-SO2R2的基團，R2表示(C6-C10)-芳基或5至7元飽和芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個選自S、N和/或O的雜原子，該芳基和芳雜環(huán)都任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下鹵素、三氟甲基、硝基、氨基和(C1-C6)烷基，或表示下式的基團或嗎啉，或表示C3-C8-環(huán)烷基，或表示(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-鏈烯基或(C2-C12)-鏈炔基，其中每個基團任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下鹵素、三氟甲基、羥基、氰基、疊氮基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-全氟烷氧基、部分氟化的(C1-C6)-烷氧基、下式的基團-NR28R29，其中R28和R29與上述R4和R5的定義相同，而它們相同或不同；苯基，該苯基任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下鹵素、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和式-NR30R31的基團，其中R30和R31相同或不同并表示氫原子或(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?；及5至6元環(huán)的芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個選自S、N和/或O的雜原子，其任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下鹵素、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和式-NR30R31的基團，其中R30和R31定義如上，或者，L和R2一起表示下式的基團。優(yōu)選的式(I)化合物為如下化合物及其鹽其中R1表示苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基或下式的基團或其中a表示1或2，R3表示氫原子、(C2-C4)-鏈烯基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-?；?，并且上述所有環(huán)系統(tǒng)和基團可任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下鹵素、羧基、羥基、苯基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C5)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷基，就其而言，該基團可被鹵素、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、疊氮基、氨基、單(C1-C4)-烷基氨基、二(C1-C4)-烷基氨基或羥基取代；式-(CO)b-NR4R5基團，其中b表示0或1，R4和R5相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、苯基、(C1-C4)-酰基、環(huán)(C4-C7)-?；⒈郊柞；?C1-C4)-烷基，該基團任選地被氨基、單(C1-C4)-烷基氨基、二(C1-C4)-烷基氨基取代，或者R4和R5與氮原子一起形成嗎啉、哌啶或N-甲基哌嗪環(huán)；及式-NR6-SO2-R7的基團，其中R6表示氫原子、苯基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基，R7表示苯基或(C1-C5)-烷基；A和E相同或不同，并表示一個化學(xué)鍵或(C1-C4)-亞烷基，D表示氧原子或式-S(O)C-或-N(R9)-基團，其中c表示0、1或2，R9表示氫原子、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-?；?，G表示兩處鍵合的苯基、萘基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，其中每個都任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下羥基、三氟甲基、羧基、鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基，及下式的基團-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13、-(CH2)e-(CO)f-NR14R15和-OR16，其中d表示1、2、3或4，e和f相同或不同并表示0或1，R10和R11與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，R12與上述R6的定義相同，而它們可相同或不同，R13與上述R7的定義相同，而它們可相同或不同，R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，或者彼此獨立地表示下式的基團-(CH2)g-NR17R18，其中g(shù)表示1、2或3，而R17和R18與上述R10和R11的定義相同，而它們可以相同或不同，R16表示苯基或萘基，L表示下式的基團-O-，-NH-，-N(R20)-SO-或其中該基團與G的鍵合在左側(cè)鍵，而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氫原子或(C1-C3)-烷基，或者R19表示式-SO2R2的基團，R2表示苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或嘧啶基，其中每個都任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下鹵素、氨基、三氟甲基、硝基和(C1-C4)烷基，或表示下式的基團或嗎啉，或表示環(huán)丙基、環(huán)己基或環(huán)戊基，或表示(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-鏈烯基或(C2-C10)-鏈炔基，其中每個基團任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下鹵素、三氟甲基、羥基、疊氮基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷氧基、部分氟化的(C1-C4)-烷氧基、下式的基團和-NR28R29，其中R28和R29與上述R4和R5的定義相同，而它們相同或不同；苯基，該苯基任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下鹵素、硝基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和式-NR30R31的基團，其中R30和R31相同或不同并表示氫原子或(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-?；贿拎せ袜奏せ?，它們?nèi)芜x地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下鹵素、硝基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和式-NR30R31的基團，其中R30和R31定義如上，或者，L和R2一起表示下式的基團，特別優(yōu)選的式(I)化合物為如下化合物及其鹽其中R1表示苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基或下式的基團或其中a表示1或2，R3表示氫原子、(C2-C3)-鏈烯基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-?；⑶疑鲜鏊协h(huán)系統(tǒng)和基團可任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下氯、氟、羧基、羥基、苯基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷基，就其而言，該基團可被氯、甲磺酰氧基或羥基取代；式-(CO)b-NR4R5基團，其中b表示0或1，R4和R5相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、(C1-C3)-?；h(huán)(C4-C6)-?；?、苯甲酰基或(C1-C3)-烷基，該基團任選地被氨基、單(C1-C3)-烷基氨基、二(C1-C3)-烷基氨基取代，或者R4和R5與氮原子一起形成嗎啉、哌啶或N-甲基哌嗪環(huán)；及式-NR6-SO2-R7的基團，其中R6表示氫原子、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-?；?，R7表示苯基或(C1-C4)-烷基；A和E相同或不同，并表示一個化學(xué)鍵或(C1-C3)-烷基，D表示氧原子或式-S(O)C-或-N(R9)-基團，其中c表示0、1或2，R9表示氫原子、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-?；?，G表示兩處鍵合的苯基、萘基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，其中每個都任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下羥基、三氟甲基、羧基、氟、氯、溴、(C1-C3)-烷基、羥基(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷氧羰基，及下式的基團-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13、-(CH2)e-(CO)f-NR14R15、-CH2OH和-OR16，其中d表示1、2或3，e和f相同或不同并表示0或1，R10和R11表示氫原子或甲基，R12表示氫原子，R13表示(C1-C4)-烷基，R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，或者彼此獨立地表示式-(CH2)g-NR17R18，其中g(shù)表示1、2或3，而R17和R18表示氫原子或甲基，或者R14和R15與氮原子一起形成下式的基團R16表示苯基或萘基，L表示下式的基團-O-，-NH-，-N(R20)-SO-，或其中該基團與G的鍵合在左側(cè)鍵，而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氫原子、甲基或乙基，或者R19表示式-SO2R2的基團，R2表示苯基、呋喃基或吡啶基，其中每個都任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下氟、氯、溴或三氟甲基，或表示下式的基團或嗎啉，或表示環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基或(C2-C8)-鏈炔基，其中每個基團任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、疊氮基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C4)-全氟烷氧基、三氟甲基-取代的的(C1-C4)-烷氧基、下式的基團和-NR28R29，其中R28和R29表示氫原子或甲基；苯基、吡啶基和嘧啶基，它們?nèi)芜x地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下氟、氯、溴、硝基、羥基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基和式-NR30R31的基團，其中R30和R31相同或不同并表示氫原子、甲基或甲基羰基；或者，L和R2一起表示下式的基團，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其鹽其中R1表示(C6-C10)-芳基、喹啉基或下式的基團或其中a表示1或2，上述所有環(huán)系統(tǒng)和基團可任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，如果適當(dāng)可以是偕取代，取代基選自如下鹵素、羧基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，該基團可被鹵素或羥基取代；式-(CO)b-NR4R5基團，其中b表示0或1，R4和R5相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、苯基或(C1-C6)-烷基，及式-NR6-SO2-R7的基團，其中R6表示氫原子、苯基或(C1-C6)-烷基，R7表示苯基或(C1-C6)-烷基；A和E相同或不同，并表示一個化學(xué)鍵或(C1-C4)-亞烷基，D表示氧原子或式-S(O)C-或-NH-基團，其中c表示0、1或2，G表示兩處鍵合的(C1-C6)-芳基或兩處鍵合的5至7元芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)最多含3個選自S、N和/或O的雜原子，該芳基和芳雜環(huán)都任選地被一個至三個、相同或不同的取代基取代，這些取代基選自如下羥基、羧基、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，及下式的基團-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13和-CO-NR14R15，其中d表示1、2、3或4，R10和R11與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，R12與上述R6的定義相同，而它們可相同或不同，R13與上述R7的定義相同，而它們可相同或不同，R14和R15與上述R4和R5的定義相同，而它們可以相同或不同，或者與氮原子一起形成5至6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)中還可任選地含有選自S和O另外的雜原子或式-NH-基團，L表示下式的基團-N(R20)-SO-，或其中該基團與G的鍵合在左側(cè)鍵，而其中R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同并表示氫原子或(C1-C4)-烷基，R2表示苯基，該苯基任選地被鹵素、三氟甲基、硝基、氨基或(C1-C6)-烷基取代，R2表示下式的基團或嗎啉，或表示最多含12個氟原子的全氟烷基，或表示(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-鏈炔基，其中每個基團任選地被鹵素、三氟甲基、羥基、疊氮基或被下式的基團取代或-NR28R29，其中R28和R29與上述R4和R5的定義相同，而它們相同或不同；和/或任選地被苯基或被一個5至6元的芳雜環(huán)取代，其中芳雜環(huán)最多含3個選自S、N和/或O的雜原子，苯基和芳雜環(huán)最多被取代2次，取代基相同或不同地為鹵素、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和可被式-NR30R31的基團取代，其中R30和R31相同或不同，并表示氫原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，L和R2一起表示下式的基團。本發(fā)明非常尤其優(yōu)選的式(I)化合物為如下化合物及其鹽其中R1表示任選地被(C1-C6)-烷基取代的萘-1-基，其中烷基被羥基、(C1-C6)-酰氨基、氨基或(C1-C6)-烷氧基取代；或被羥基(C1-C6)烷基取代的1，2-二氫化茚-4-基，表示下式的基團或其中R3是(C1-C6)-烷基，E和A表示一個化學(xué)鍵，D表示氧原子，G表示1，3-亞苯基、1，4-亞苯基或2，5-亞吡啶基，其中每個任選地被鹵素取代，L表示式-NH-SO2-或-O-SO2-，而R2表示(C1-C6)-烷基，該烷基任選地被氯、三氟甲基、式-O-CH2-CF3基團、苯基或吡啶基取代，而苯基和吡啶基可被溴或氯原子取代。具體地講，值得一提的最優(yōu)選的化合物如下外消旋物和對映體外消旋物和對映體外消旋物和對映體本發(fā)明的化合物還可以以其鹽的形式存在。一般來說，可以在此處提及的為與有機或無機堿或酸形成的鹽。在本發(fā)明中，優(yōu)選生理可接受的鹽。本發(fā)明化合物的生理可接受鹽可以是本發(fā)明物質(zhì)與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。例如，特別優(yōu)選的鹽為與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。生理可接受鹽還可以是本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。例如，特別優(yōu)選鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及由氨或有機胺制備的銨鹽，例如，有機胺為乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。本發(fā)明還包括通過烷基化反應(yīng)由游離的胺制備的銨化合物。在本發(fā)明中，取代基一般具有以下含義(C1-C12)-烷基依據(jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、含1至12個碳原子的烴基團?？梢蕴峒暗膶嵗秊榧谆?、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基和異辛基。優(yōu)選含1至8個碳原子的(C1-C8)-烷基，例如，優(yōu)選壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。(C2-C12)-鏈烯基依據(jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、含2至6及2至20個碳原子、具有一個或多個并優(yōu)選一或二個雙鍵的烴基團。含2至4個及2至10個碳原子和一個雙鍵的低級烴基是優(yōu)選的。含2至3個及2至8個碳原子和一個雙鍵的鏈烯基是特別優(yōu)選的?？梢蕴峒暗膶嵗秊橄┍?、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、庚烯基、異庚烯基、辛烯基和異辛烯基。(C2-C12)-鏈炔基依據(jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、含2至12個碳原子和一個或多個并優(yōu)選一個或二個叁鍵的烴基團。含2個至約10個碳原子和一個叁鍵的烴基是優(yōu)選的。含2至8個碳原子和一個叁鍵的烴基是特別優(yōu)選的?？梢蕴峒暗膶嵗秊橐胰不?、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。(C1-C6)-?；罁?jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、含1至6個碳原子、通過羰基鍵合的低級烷基。最多含4個碳原子的烷基是優(yōu)選的。例如，最多含3個碳原子的烷基是特別優(yōu)選的。可以提及的例子為乙?；?、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基和異丁基羰基。(C1-C6)-烷氧基依據(jù)上述取代基一般表示直鏈或支鏈、通過一個氧原子鍵合的、含1至6個碳原子的烴基。含1至4個碳原子的低級烷氧基是優(yōu)選的。含1至3個碳原子的烷氧基是特別優(yōu)選的?？梢蕴峒暗睦訛榧籽趸⒁已趸?、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基。(C1-C6)-烷氧羰基例如可以通過下式表示，其中“Alkyl”表示直鏈或支鏈、含1至6個碳原子的烴基。烷基部分含1至4個碳原子的低級烷氧羰基是優(yōu)選的。可以提及的例子為下列烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基或異丁氧羰基。(C3-C8)-環(huán)烷基一般表示含3至8個碳原子的環(huán)烴基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。可以提及的例子為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。環(huán)(C4-C7)-?；罁?jù)上述取代基一般表示環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基或環(huán)己基羰基。(C6-C10)-芳基一般表示含6至10個碳原子的芳香基團。優(yōu)選的芳香基團為苯基和萘基。(C1-C6)-全氟烷氧基在本發(fā)明中表示含1至6個碳原子和3至13個氟原子的烷氧基。含1至5個碳原子和3至9個氟原子的烷氧基是優(yōu)選的。(C1-C6)-部分氟化的烷氧基在本發(fā)明中表示含1至6個碳原子和3至5個氟原子的烷氧基。含1至4個碳原子和3個氟原子的烷氧基是優(yōu)選的。含1至3個碳原子并且其被三氟甲基取代的烷氧基是特別優(yōu)選的。鹵素在本發(fā)明中表示氟、氯、溴和碘原子。在本發(fā)明中，芳香的、飽和和不飽和雜環(huán)依據(jù)上述取代基，一般表示5至7元或5至6元，優(yōu)選5至6元雜環(huán)，其中可最多含3個選自S、N和/或O的雜原子并且其還可任選地通過氮原子鍵合?？梢蕴峒暗睦訛檫拎せ?、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優(yōu)選吡啶基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基和哌嗪基。在本發(fā)明中，離去基團是在親核取代反應(yīng)中可以被親核試劑取代的基團(Streitwieser，A.，Jr.；Heathcock，C.H.OrganischeChemie，VerlagChemie，1980，p.169ff)。優(yōu)選的離去基團為鹵素和磺酸酯/酸酐。特別優(yōu)選的離去基團是氯。在本發(fā)明中，(C3-C6)-酮表示含3至6個碳原子的飽和或不飽和酮?？梢蕴峒暗膶嵗秊楸⒍⊥?、丁-1-烯-3-酮、丁-1-炔-3-酮、戊-3-酮、戊-2-酮、戊-1-烯-3-酮、戊-1-炔-3-酮、戊-1，4-二烯-3-酮、3-甲基丁-2-酮、環(huán)丙基甲基酮、環(huán)戊酮、己-2-酮、己-3-酮、環(huán)己酮、2-甲基環(huán)戊酮、2-乙基環(huán)丁酮。在本發(fā)明中，(C1-C6)-醛表示含1至6個碳原子的飽和或不飽和醛?？梢蕴峒暗睦訛榧兹?、乙醛、丙醛、丁醛、異丁醛、環(huán)丙基甲醛、丁-2-烯醛、丁-2-炔醛、戊醛、異戊醛、新戊醛、環(huán)丁基甲醛、2-甲基環(huán)丙基甲醛、戊-2-烯醛、戊-4-烯醛、己醛、2-環(huán)丁基甲醛。本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)的形式存在，它們可以成鏡像(對映異構(gòu)體)，或不成鏡像(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其各自的混合物。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物可以用已知的方式拆分為立體異構(gòu)的單一組分。還已發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]通式(II)的化合物R1-A-D-E-G-M-H(II)其中R1、A、D、E和G定義同權(quán)利要求1中，而M表示氧原子或-N(R32)-，R32是氫原子或(C1-C4)-烷基，與通式(III)的化合物在惰性溶劑中反應(yīng)，如果適當(dāng)可在堿的存在下進行，R33-Q-R2(III)其中R2定義同權(quán)利要求1中，R33表示鹵素，優(yōu)選氯或碘，Q表示基團-SO2-、-SO-、-CO-、-P(O)(OR27)-或單鍵，其中R27定義如上，得到通式(Ia)的化合物R1-A-D-E-G-M-Q-R2(Ia)其中R1、A、D、E、G、M、Q和R2定義如上?；蛘撸琜B]通式(II)的化合物先與氯代磺酸三烷基甲硅烷基酯，優(yōu)選氯代磺酸三甲基甲硅烷基酯反應(yīng)，用酸處理，然后與氯化試劑，優(yōu)選五氯化磷反應(yīng)得到通式(IV)化合物R1-A-D-E-G-M-SO2-Cl(IV)其中R1、A、D、E、G、和M定義如上，然后與通式(V)的化合物反應(yīng)，H-T-R2(V)其中R2定義同權(quán)利要求1中，而T表示氧原子或氮原子，該反應(yīng)在惰性溶劑中在Bzl-NEt3+Cl-和堿的存在下進行，得到通式(Ib)的化合物R1-A-D-E-G-M-SO2-T-R2(Ib)其中R1、A、D、E、G、M、T、和R2定義如上。或者，[C]通式(VI)的化合物R1-A-D’-H(VI)其中R1和A定義如上，D’表示氧原子、硫原子或-N(R9)-，而R9定義同權(quán)利要求1中，與通式(VII)的化合物反應(yīng)，R34-E-G-SO2-NH-R2(VII)其中E、G和R2定義如上，而R34表示離去基團，優(yōu)選鹵素，特別優(yōu)選氟、氯或溴，得到通式(Ic)的化合物R1-A-D′-E-G-SO2-NH-R2(Ic)其中R1、A、D′、E、G和R2定義如上，或者，[D]通式(Id)的化合物R37-A-D-E-G-L-R2(Id)其中A、D、E、G、L和R2定義如上，而R37表示下式的基團或其中R41表示(C1-C6)-烷基，與氯甲酸酯，優(yōu)選氯甲酸1-(1-氯)乙基酯或氯甲酸甲酯反應(yīng)，然后與醇，優(yōu)選甲醇反應(yīng)，如果適當(dāng)可在堿的存在下進行，得到通式(Ie)的化合物R38-A-D-E-G-L-R2(Ie)其中A、D、E、G、L和R2定義如上，而R38表示下式的基團或或者，[E]通式(Ie)的化合物與(C1-C6)-酮或(C1-C6)-醛反應(yīng)，該反應(yīng)在還原劑，優(yōu)選氰基硼氫化鈉的存在下，如果適當(dāng)可在酸的存在下進行，得到通式(If)的化合物R39-A-D-E-G-L-R2(If)其中A、D、E、G、L和R2定義如上，而R39表示(C3-C6)-鏈烯基或(C1-C6)-烷基，或者，[F]通式(Ie)的化合物與通式(VIII)的化合物反應(yīng)，R35-R3(VIII)其中R3定義同權(quán)利要求1中，R35表示離去基團，優(yōu)選鹵素，該反應(yīng)在惰性溶劑中，如果適當(dāng)在堿的存在下進行，得到通式(Ig)的化合物R40-A-D-E-G-L-R2(Ig)其中A、D、E、G、L和R2定義如上，而R40表示下式的基團或其中R3定義如上，或者，[G]通式(Ih)的化合物其中A、D、E、G、L和R2定義如上，通過在惰性溶劑中進行游離基溴化反應(yīng)，例如與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ii)的化合物其中A、D、E、G、L和R2定義如上，然后將其與通式(IX)或(X)的化合物反應(yīng)，CH2(CO2R42)2(IX)H2N-R3(X)其中R42表示(C1-C6)-烷基，而R3定義如上，該反應(yīng)在惰性溶劑中，如果適當(dāng)在堿的存在下進行，得到通式(Ij)的化合物R43-A-D-E-G-L-R2(Ij)其中A、D、E、G、L和R2定義如上，而R43表示或其中R42和R3定義如上，并且，如果適當(dāng)，按照常規(guī)方法引入和衍生上述取代基，并且如果D＝-SO-或-SO2-，則由相應(yīng)的硫醚(D＝S)開始，按照常規(guī)方法進行氧化反應(yīng)，而對于銨化合物的情況，由相應(yīng)的胺開始，進行烷基化反應(yīng)。本發(fā)明的方法可通過下列反應(yīng)方案舉例說明適宜的溶劑為醚，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或者鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷。適宜的堿一般為堿金屬氫化物或醇化物，例如，氫化鈉或叔丁醇鉀，或者環(huán)胺，例如，哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如，三乙胺。優(yōu)選三乙胺、氫化鈉、吡啶和/或二甲基氨基吡啶。適宜的堿還包括常用無機堿。優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，或者堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選碳酸鉀和氫氧化鈉。在一個變化形式中，反應(yīng)在吡啶中進行，并向其中加入催化劑量的DMAP。如果適當(dāng)，則還可加入甲苯。方法一般在常壓下進行。但是，也可在加壓下或在減壓下(如在0.5至5巴)進行。本發(fā)明還涉及通式(II)的化合物R1-A-D-E-G-M-H(II)其中R1、A、D、E、G和M定義如上。優(yōu)選的通式(II)的化合物為如下化合物其中R1表示任選被(C1-C6)-烷基取代的萘-1-基，該烷基被羥基、(1-C6)-酰氨基、氨基或(C1-C6)-烷氧基取代；被羥基(C1-C6)烷基取代的茚-4-基，表示下式的基團或其中R3是(C1-C6)-烷基，E和A表示一個化學(xué)鍵，D表示氧原子，G表示1，3-亞苯基、1，4-亞苯基或2，5-亞吡啶基，其中每個任選地被鹵素取代，L表示式-NH-SO2-或-O-SO2-，而R2表示(C1-C6)-烷基，該烷基任選地被氯、三氟甲基、式-O-CH2-CF3基團、苯基或吡啶基取代，而苯基和吡啶基可被溴或氯原子取代，且M表示氧原子或-N(R32)-，其中R32為氫原子或(C1-C4)-烷基。例如，通式(II)的化合物可通過如下方法制備[A]通式(VI)的化合物R1-A-D′-H(VI)其中R1、A和D′定義同權(quán)利要求7中，在惰性溶劑中，如果適當(dāng)在堿的存在下，與通式(XI)的化合物反應(yīng)，R44-E-G-NO2(XI)其中E和G定義同權(quán)利要求1中，而R44是離去基團，優(yōu)選鹵素，然后，將其與常規(guī)還原劑，優(yōu)選H2/Pd/C在惰性溶劑中反應(yīng)或與水合肼和Pd/C反應(yīng)，如果適當(dāng)，同時將(C-C)多重鍵氫化，得到通式(IIa)的化合物R1-A-D′-E-G-NH2(IIa)其中R1、A、D′、E和G定義如上，或者，[B]通式(IIb)的化合物R1-A-D-E-G-NH2(IIb)其中R1、A、D、E和G定義如權(quán)利要求1中，與亞硝基化試劑反應(yīng)，該試劑優(yōu)選硫酸和亞硝酸鈉的水溶液，并隨后加熱，優(yōu)選60至100℃，得到通式(IIc)的化合物R1-A-D-E-G-OH(IIc)其中R1、A、D、E和G定義如上，或者，[C]通式(XII)的化合物R1-R36(XII)其中R1定義如上，而R36為離去基團，優(yōu)選鹵素，特別優(yōu)選溴原子，與通式(XIII)的化合物HO-G-O-R45(XIII)其中G定義如上，R45表示(C1-C6)烷基，優(yōu)選甲基，在惰性溶劑中，優(yōu)選二甲基甲酰胺或吡啶中，如果適當(dāng)，在堿、優(yōu)選碳酸鉀的存在下，以及如果適當(dāng)，在銅(I/II)鹽，優(yōu)選氧化銅(II)或碘化銅(I)的存在下，在溫度0至200℃，優(yōu)選80至150℃及常壓下，進行反應(yīng)，從而得到通式(Ik)的化合物R1-O-G-O-R45(Ik)其中R1、G和R45定義如上，然后在酸、優(yōu)選氫溴酸的存在下反應(yīng)，得到通式(IId)的化合物R1-O-G-OH(IId)或者，[D]通式(VI)的化合物R1-A-D′-H(VI)其中R1、A和D′定義同權(quán)利要求7中，與通式(XIV)的化合物反應(yīng)，R46-E-G′-R47(XIV)其中R46與R36的定義相同，它們可相同或不同，E定義如上，G′表示兩處鍵合的5至7元芳香雜環(huán)，該雜環(huán)最多含3個選自硫、氮和/或氧原子的雜原子，它可任選地被一個或多個、相同或不同的取代基取代，取代基定義如權(quán)利要求1中對G定義的，而R47表示鹵素，優(yōu)選氯或溴原子，得到通式(XV)的化合物R1-A-D′-E-G′-R47(XV)其中R1、A、D′、E、G′和R47定義如上，該反應(yīng)在惰性溶劑中，如果適當(dāng)，在堿的存在下進行，然后用在液氨中的氨化鉀將其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?IIe)的相應(yīng)的游離胺R1-A-D′-E-G′-NH2(IIe)其中R1、A、D′、E和G′定義如上。DOS(德國公開專利)1942264描述了氟代烷基磺酰氯的制備，US5149357特別描述了4，4，4-三氟丁烷磺酰胺的制備，但是沒有公開相應(yīng)的磺酰氯的制備。此氟代磺酰氯按照與DOS(德國)1942264類似的方法制備。本發(fā)明同樣涉及通式(XV)的化合物R48-SO2-(CH2)h-U-(CH2)i-CR49R50-CF2-R51(XV)其中R48是離去基團，U是氧原子或單鍵，R49和R60相同或不同，并表示H、F、Cl或三氟甲基，R51是H、F、Cl或Br，h是1或2，而i是0或1，其中不包括如下的化合物U是單鍵，R49和R50相同并表示H或F，且R51表示F，其中還不包括如下的化合物U是氧原子，R49和R50表示Cl，且i表示0。本發(fā)明還涉及通式(XVI)和(XVII)的化合物R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF3(XVI)或R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF2-CF3(XVII)其中R48是離去基團。R48為氯原子的化合物是優(yōu)選的。適宜的溶劑為醚，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或者鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷。適宜的堿一般為堿金屬氫化物或醇化物，例如，氫化鈉或叔丁醇鉀，或者環(huán)胺，例如，哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如，三乙胺。優(yōu)選氫化鈉、吡啶和/或二甲基氨基吡啶。適宜的堿還包括常用無機堿。優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，或者堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選碳酸鉀和氫氧化鈉。此堿的用量為1-20當(dāng)量，優(yōu)選2至10當(dāng)量，在每種情況下，該當(dāng)量都是基于1當(dāng)量的通式(X)和(XII)的化合物。此方法一般在常壓下進行。但是，也可在加壓下或在減壓下(如在0.5至5巴)進行。該方法一般在溫度為0至200℃，優(yōu)選室溫至140℃進行。通式(III)、(V)、(VIII)、(IX)、(X)和(XII)化合物為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可通過常規(guī)方法制備。制備銨化合物的烷基化反應(yīng)一般用烷基化試劑如烷基鹵代物、磺酸酯或者取代的或未取代的二烷基或二芳基硫酸酯，優(yōu)選使用碘代甲烷或硫酸二甲酯進行。烷基化反應(yīng)一般在一種上述溶劑中，優(yōu)選二甲基甲酰胺，在溫度為0至70℃，優(yōu)選0至30℃下和常壓下進行。令人驚奇的是，這些新的芳基磺酰胺及其類似物表現(xiàn)出不可預(yù)見的、有用的藥理學(xué)作用。它們是顯著地作為CB1受體的高效激動劑，并且在某些情況下也是CB2受體的高效激動劑。它們可單獨使用或與其它結(jié)合使用，用來治療和/預(yù)防多種原因引起的神經(jīng)原損傷，例如，如下原因引起的局部缺血、血栓和/或血栓栓塞和出血性中風(fēng)，以及腦或頭顱區(qū)域直接或間接損傷后的癥狀，還可以治療和/或預(yù)防腦或外周器官或身體部位手術(shù)后發(fā)生的腦局部缺血，及伴隨或預(yù)發(fā)的病理性病癥或過敏癥，這些病癥可導(dǎo)致原發(fā)或繼發(fā)神經(jīng)原損傷。同樣，本發(fā)明的化合物還適于治療腦的原發(fā)或繼發(fā)病理性病癥，例如在腦痙攣期間或之后、開始原因不明的低氧癥或缺氧癥、產(chǎn)期窒息、自身免疫疾病、代謝和器官疾病，它們可伴發(fā)腦損傷并也損傷腦造成原發(fā)性腦疾病，例如驚厥和動脈粥樣硬化和/或動脈硬化，治療慢性或精神病，例如，抑郁，神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆、帕金森氏病或杭廷頓氏舞蹈病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)向硬化、因急性和/或慢性病毒或細菌感染引起的神經(jīng)變性反應(yīng)以及多發(fā)性梗塞性癡呆。此外，它們可用在治療疼痛、嘔吐、惡心、青光眼、哮喘、厭食、痙攣、風(fēng)溫病、鎮(zhèn)靜及運動紊亂的藥物中。本發(fā)明的物質(zhì)還適于治療細菌和/或病毒感染引起的疾病，這些疾病基于免疫系統(tǒng)的直接和/或間接的改變或基于免疫系統(tǒng)參與的免疫調(diào)節(jié)障礙，例如，局部或系統(tǒng)性自身免疫性疾病(例如，紅斑狼瘡的所有變體)、炎癥和/或與自身免疫有關(guān)的關(guān)節(jié)疾病(例如，原發(fā)性慢性多關(guān)節(jié)炎、與外傷有關(guān)的炎癥)、與炎癥和/或自身免疫有關(guān)的骨和肌肉疾病、與炎癥和/或自身免疫有關(guān)的內(nèi)部器官的病理過程(如克羅恩氏病、腎小球性腎炎)、外部器官的病理過程(如由于在空氣中吸入抗原造成的過敏反應(yīng))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理過程(如多發(fā)性硬化、早老性癡呆、精神病)、及感覺器官、造血系統(tǒng)的原發(fā)性和/或繼發(fā)性和/或自身免疫性疾病的病理過程以及免疫系統(tǒng)本身的病理過程(如排斥反應(yīng)、AIDS)、還有人或動物炎性和/或免疫性皮膚病。這些物質(zhì)還作用于這些疾病的間接癥狀，如疼痛。它們治療腦局部缺血和顱腦外傷的用途是優(yōu)選的。CB1-螢蟲素酶受體基因?qū)嶒?.鼠大麻素受體CB1的克隆通過用酸性硫氰酸胍/苯酚/氯仿萃取，由鼠腦(此組織取自剛剛處死的動物并在液氮中休克-冷凍)中分離出全部RNA(J.Biol.Chem.1979，18，5294)并通過逆轉(zhuǎn)錄酶和隨機引物(都得自Invitrogen)轉(zhuǎn)變?yōu)閏DNA。在PerkinElmer熱循環(huán)儀中用Taq聚合酶(PerkinElmer)進行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR，條件94℃下4分鐘，1×；94℃下1分鐘；53℃下2分鐘；72℃下1分鐘，50循環(huán)；94℃下1分鐘，53℃下2分鐘，72℃下4分鐘，1×)；所用寡核苷酸引物(堿基99至1225′→3′，“降”；1556-15753′←5′，“升”)衍生自鼠大麻素受體的公開序列(Nature1990，346，561)并在AppliedBiosystems的1380型DNA合成儀上合成。將PCR反應(yīng)的一部分在1％濃度的瓊脂糖凝膠上在1×TBE緩沖液中分離，然后用溴化乙錠染色，只有一個帶有預(yù)計的可見長度(約1.5kb)。將此PCR產(chǎn)物亞克隆到TA克隆載體(Invitrogen)中并用T7DNA聚合酶(Aequenasw，USA/Amersham)通過雙脫氧核苷酸終止反應(yīng)來測定插入片斷的核苷酸序列。此插入片斷的長度為1477個堿基對并含有相應(yīng)于473個氨基酸的蛋白質(zhì)的1419個堿基對的開放讀框。該堿基對的數(shù)量、開放讀框的位置及氨基酸的數(shù)量與公開的序列一致。借助于GCG軟件包(GeneticComputerGroup)進行計算機分析。用HindIII和NotI(Biolabs)進行部分消化后，將cDNA插入片斷亞克隆到表達載體pRc/CMV(Invitrogen)中。此構(gòu)件(質(zhì)粒CMV-RH)用于轉(zhuǎn)染實驗。2.CHOluc9受體細胞的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染將CHOluc9細胞培養(yǎng)于50％Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基/50％F-12(DMEM/F12)中，其中含有10％胎牛血清(FCS)。在6孔板中進行轉(zhuǎn)染。按照制造商(BoehringerMannheim)給出的實驗方案，用DOTAP轉(zhuǎn)染系統(tǒng)，每105個細胞加入7.5μlQiagen純化CMV-RH質(zhì)粒DNA。用1mg/mlG418挑選轉(zhuǎn)染的細胞并通過在96孔板中進行有限稀釋得到個體克隆。通過在毛喉素的存在下，與大麻素受體激動劑WIN-55212-2孵育后對受體基因表達的抑制來確定表達大麻素受體的細胞系。并通過如1項下所述的RT-PCR進一步確定幾個穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的并而且顆粒通過篩網(wǎng)的時間。試驗數(shù)據(jù)與結(jié)果見表1、表2。表1崩解劑(低取代羥丙基纖維素)用量的篩選表2崩解劑(羧甲基淀粉鈉)用量的篩選從表1、表2可以看出，低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉比較，羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，試驗批號9的崩解性能最好。為改善口腔崩解片的口感，擬加入甘露醇作為矯味劑。以試驗批號9為基礎(chǔ)，加入不同用量的甘露醇，試驗數(shù)據(jù)及結(jié)果見表3。hCB2-螢蟲素酶受體基因?qū)嶒炗萌薈B2受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染CHOluc9細胞。按照與研究鼠CB1受體類似的方法進行轉(zhuǎn)染、克隆選擇和實驗。下面的實驗方案用于這些細胞和被測物質(zhì)的藥理學(xué)定性。在37℃在10％二氧化碳下，將貯存培養(yǎng)物培養(yǎng)于含10％FCS的50％Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基/50％E-12(DMEM/F12)中，2至3天后每種情況都1∶10分裂。將實驗培養(yǎng)物以每孔5000個細胞接種于裝有DMEM/F12培養(yǎng)基的96孔板中并在37℃孵育70小時。然后，從培養(yǎng)物中除去此培養(yǎng)基并代之以不含血清的Ultra-CHO培養(yǎng)基(Bio-Whittaker)。將溶解于DMSO中的此物質(zhì)(200×最終濃度)加入實驗培養(yǎng)物中(在此實驗批次中DMSO的最終濃度為0.5％)，20分鐘后，加入毛喉素。然后將此培養(yǎng)物在37℃在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3.5小時。然后，除去上清液并通過加入25μl裂解試劑(25mM三磷酸，pH7.8，2mMDTT，10％甘油，3％TritonX100)將此細胞裂解。此后，直接加入50μl螢蟲素酶底物溶液(5mMATP，1mM熒光素，0.2mM輔酶A，10mM麥黃銅，1.35mM硫酸鎂，15mMDTT，pH7.8)，將此混合物簡單地搖動，并用光電倍增管照相檢測系統(tǒng)(Hamamatzu)檢測熒蟲素酶活性。用GraphPadPrismTM程序(Hill方程，特別針對一點競爭)計算IC50值。對鼠皮質(zhì)膜的結(jié)合研究通過標(biāo)準方法由不同組織或細胞制備膜蛋白。將緩沖液、標(biāo)記配體、DMSO或被測物質(zhì)加到一起，然后加入100μg蛋白質(zhì)，并將此混合物充分混合并在30℃水浴中孵育60分鐘。孵育期滿后，向每個試管中加入冰冷的緩沖液停止反應(yīng)。過濾后，用3/4ml孵育緩沖液進行洗滌。將濾膜轉(zhuǎn)移至小瓶中并在閃爍計數(shù)器中測定放射性。對CB1受體(鼠皮質(zhì)膜)的親和性對谷氨酸釋放的抑制將鼠斷頭后，打開頭蓋骨，分離出大腦并沿中縫切開。露出海馬，將其由其它組織中分離，制備350μm厚的切片并在染色器中在37℃下孵育60分鐘。確定基值和用75mMKCl刺激的刺激1值(S1)后，將這些切片與被測化合物一起孵育，然后再用KCl和被測化合物刺激(S2)。然后，通過酶作用(GLDH)和NADH的熒光檢測測定所研究樣品的谷氨酸濃度。用校準曲線確定樣品的谷氨酸含量，并根據(jù)蛋白含量計算每mg蛋白質(zhì)的谷氨酸含量。比較S2/S1比率；谷氨酸釋放抑制劑以濃度依賴方式降低此比率。降溫1.激動實驗用食道溫度計確定基準體溫后5分鐘，進行被測物質(zhì)的給藥(靜脈內(nèi)，i.v.)。對照組只接受被測物質(zhì)的溶劑，同樣是i.v.。i.v.給藥后7.5、15、30和60分鐘測定體溫。每劑量實驗組包括5-7只動物(鼠)。鼠降溫-激動實驗a)降低1℃體溫的有效劑量b)使用特異性CB1拮抗劑SR141716A顯著降低了降溫作用(見“拮抗實驗”方法)2.拮抗實驗在使用被測物質(zhì)前60分鐘通過腹膜內(nèi)使用特異性CB1拮抗劑SR141716A，給對照組只使用溶劑(Solutol/0.9％NaCl)。使用SR141716A5分鐘前用食道溫度計測定基礎(chǔ)體溫。其它方法相應(yīng)于“激動實驗”方法。每劑量組包括5-7只動物(鼠)。鼠的永久病灶的腦局部缺血(MCA-O)在異氟烷麻醉下，暴露出中腦動脈的一端，并通過電凝法將另一端及其分枝不可逆性封閉。結(jié)果導(dǎo)致腦梗塞的形成。手術(shù)期間，動物的體溫保持在37℃。傷口縫合并且麻醉作用消失后，再將這些動物放入籠中。傷口閉合后按照不同時間方案并通過不同給藥途徑(靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi))進行被測物質(zhì)的給藥。7天后確定梗塞的大小。為此，將大腦移出，進行組織學(xué)處理并借助于計算機輔助分析系統(tǒng)測定梗塞體積。在永久病灶腦局部缺血(MCA-O)模型中的活性a)在每種情況下，在傷口閉合后2至4小時，直接以靜脈內(nèi)快速濃注的形式使用被測物質(zhì)b)在傷口閉合后不超過4小時內(nèi)，以靜脈內(nèi)連續(xù)輸液的形式直接進行被測物質(zhì)的給藥鼠的硬腦膜下血腫(SDH)在麻醉下，將動物自身的血液注射到硬腦膜的一側(cè)。在此血腫下形成梗塞。按照不同的時間方案并通過不同的給藥途徑(靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi))。按照在鼠永久病灶局部缺血(MCA-O)模型中使用的方法測定梗塞的大小。在“鼠硬腦膜下血腫(SDH)”模型中的活性a)在每種情況下，在傷口閉合后2至4小時，直接以靜脈內(nèi)快速濃注的形式使用被測物質(zhì)b)在傷口閉合后不超過4小時內(nèi)，以靜脈內(nèi)連續(xù)輸液的形式直接進行被測物質(zhì)的給藥可以以已知方式用惰性無毒的、藥學(xué)適用的賦形劑或溶劑，將這些新的活性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)制劑，如片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、混懸劑和溶液劑。此時，此有治療活性的化合物在每種情況下應(yīng)以占總混合物重量的約0.5至90％的濃度存在，即其用量足以達到所指出的劑量范圍。例如，通過用溶劑和/或賦形劑擴充此活性化合物來制備這些制劑，如果適當(dāng)，則使用乳化劑和/或分散劑，例如，如果使用水作稀釋劑，則可任選地使用有機溶劑作為輔助溶劑。給藥以常規(guī)方式進行，優(yōu)選口服、透皮或非腸道(尤其是舌下或靜脈內(nèi))給藥。靜脈內(nèi)給藥時，為了達到有效的結(jié)果，一般來說，有利的給藥量為約0.01至10mg/kg，優(yōu)選約0.1至10mg/kg體重。盡管如此，如果適當(dāng)，可能需要不同于上述給藥量，即根據(jù)體重或給藥途徑、根據(jù)對藥物的個體反應(yīng)、配制的方式以及給藥的時間或周期。因此，在某些情況下，使用小于上述最小用藥量可能是合適的，而在其它情況下必須超過上述上限。在使用較大量的情況中，建議在一天的給藥過程中將其分為若干單劑量。具體實施例方式所用縮寫Me甲基Et乙基NPr正丙基NBu正丁基NPent正戊基NHex正己基NOct正辛基PE石油醚Tol甲苯EA乙酸乙酯Et2O乙醚溶劑IPE∶Et2O10∶1IIPE∶Et2O5∶1IIPE∶二氯甲烷5∶1IVTol∶EA10∶1V環(huán)己烷∶二氯甲烷5∶1VITol∶EA5∶1VIITol∶EA1∶1VIIITol∶EA5∶3IXPE∶二氯甲烷1∶1XTol∶EA20∶1XIPE∶EA5∶1XIITol∶EA8∶1XIIIEA∶丙酮20∶1XIVPE∶EA10∶1XV二氯甲烷∶甲酸40∶1XVITol∶EA3∶1XVII二氯甲烷∶Et2O10∶1XVIIITol∶EA1∶2XIXEA∶丙酮20∶3XXEA∶丙酮10∶1XXI二氯甲烷∶甲酸10∶1XXIITol∶EA∶甲酸10∶1∶0.05XXIII二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水10∶1∶0.5XXIV二氯甲烷∶乙醇20∶1XXV二氯甲烷∶甲醇10∶1XXVI二氯甲烷∶甲醇5∶1XXVIITol∶EA2∶1XXVIII己烷∶EA4∶1XXIXTol∶EA15∶1XXX甲苯XXXI甲苯∶EA30∶1XXXII二氯甲烷∶甲醇19∶1XXXIII二氯甲烷∶甲醇9∶1XXXIV二氯甲烷∶甲醇4∶1XXXV乙酸乙酯XXXVI環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1XXXVII環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶甲醇10∶2∶1XXXVIII正己烷∶乙酸乙酯2∶1XXXIX二氯甲烷∶甲醇3∶1XL乙酸乙酯∶甲醇4∶1XLI二氯甲烷∶甲醇95∶5XLIIEA∶異辛烷1∶1XLIIIEA∶環(huán)己烷8∶2XLIVEA∶環(huán)己烷3∶7XLV二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺9∶1∶0.1XLVI二氯甲烷∶甲醇98∶2質(zhì)譜方法AEIBDCI，NH3CESIDFABEDCI，異丁烷起始化合物實施例1A1-(萘基-1-氧基)-4-硝基苯將1-萘酚(102g，0.709mol)的DMF(800ml)溶液用碳酸鉀(97.9g，0.709mol)處理并室溫攪拌2小時。滴加4-氟-1-硝基苯(100g，0.709mol)的DMF(200ml)溶液后，將此反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜。然后，真空蒸除溶劑并用乙酸乙酯(600ml)處理此殘余物。過濾后，真空蒸除大部分溶劑。濾出沉淀的產(chǎn)物，用小量乙酸乙酯洗滌并真空干燥。得到107g產(chǎn)物。通過進一步蒸發(fā)母液還得到25g產(chǎn)物?？偸章?32g(理論值的69％)。M.p.143℃MS(EI)m/e265(M)按照類似于實施例1A的方法制備的化合物見表I。表IR1-D-G-NO2a)起始物質(zhì)b)在140℃反應(yīng)c)起始物質(zhì)為1-萘硫酚d)類似于J.Chem.Soc.PerkinTransI，1988，1331的方法進行1-氨基萘和4-氟-1-硝基苯的反應(yīng)e)起始物質(zhì)f)起始物質(zhì)為1-羥基-6-甲氧羰基萘，按照J.Chem.Soc.1923，123，1649制備并隨后酯化。實施例25A1-(萘基-1-甲氧基)-4-硝基苯將4-硝基苯酚(15.7g，113mol)的DMF(300ml)溶液用碳酸鉀(30.8g，223mol)處理并室溫攪拌1小時。加入1-萘基-甲基溴(25.0g，113mol)后，將此反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。真空蒸除溶劑并用乙酸乙酯(600ml)和水(250ml)回收此殘余物。過濾后，進行相分離并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取水相。合并的有機相用水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空高度濃縮。抽濾出粗品沉淀，在乙酸乙酯/石油醚中攪拌，再次抽濾并干燥。用二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶將此產(chǎn)物純化。收率15.7g(理論值的50％)M.p.145-146℃MS(DCI，NH3)m/e＝297(M+NH4)Rf＝0.83(IV)表II所示實施例用與實施例25A類似的方法制備表IIR1-(CH2)n-O-(CH2)m-G實施例1A-29A的硝基的還原方法A實施例29A1-氨基-4-(2，3-二甲基苯基-1-氧基)苯在氬氣氛下，將實施例5A(13.5g，55.6mmol)和10％鈀/活性炭(1.45g)在甲醇(132ml)中的懸浮液加熱至回流。滴加水合肼(5.4ml，111mmol)后，再將此混合物攪拌回流2小時。通過硅藻土將此反應(yīng)混合物過濾，用甲醇洗滌，然后真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進行色譜純化。收率0.33(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝231(M+NH4)方法B實施例30A5-(4-氨基苯基-1-氧基)萘-1-甲酸正丁基酯用10％鈀/活性炭(0.25g)處理實施例8A(10.96g，30.0mmol)的THF(100ml)溶液，并在常壓下氫化5小時。通過硅膠將此反應(yīng)混合物過濾，用THF洗滌并真空濃縮。將此殘余物在乙醚中攪拌，過濾并真空干燥。收率8.38g(理論值的83％)M.p.104-105℃Rf＝0.31(IV)MS(ESI)m/e＝336(M+H)方法C實施例31A1-氨基-4-(5，8-二氫-萘基-1-氧基)苯將在10％鹽酸(212ml，243mmol)中的濃度為15％的氯化鈦(III)溶液滴加到實施例7A化合物(10.7g，40.0mmol)的冰醋酸(380ml)和水(80ml)溶液中并將此混合物攪拌過夜。真空蒸除溶劑并在乙酸乙酯/水中回收此殘余物。通過加入3N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)為9-10，相分離后將此水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯(20∶1)洗脫進行色譜純化。收率2.1g(理論值的22％)Rf＝0.25(X)MS(DCI，NH3)m/e＝238(M+H)類似于實施例29A-31A制備表III中所示的實施例表IIIR1-(CH2)n-D-(CH2)m-G-NH2實施例56A4-(萘基-1-氧基)苯酚在0℃，將NaNO2(7.6g，110mmol)的水(45ml)溶液滴加到存在于濃度為50％的硫酸(400ml)中的化合物51A(25.8g，110mmol)的懸浮液中，并攪拌10分鐘。然后，在100℃將此反應(yīng)混合物加熱2.5小時，冷卻后用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將合并的有機相用水(1×100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行色譜純化。收率6.1g(理論值的24％)Rf＝0.39(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝237(M+H)實施例57A3-甲基-4-(萘基-1-氧基)苯酚按照與實施例56A類似的方法，用實施例39A(5.0g，20mmol)開始制備。收率2.1g(理論值的42％)Rf＝0.36(IV)MS(DCI，NH3)251(M+H)實施例58A[4-(萘基-1-氧基)苯基]氨基磺酸在氬氣氛下，在5℃，將三乙胺(6.44g，63.8mmol)滴加到三甲基氯硅烷(6.93g，63.8mmol)的環(huán)己烷溶液中，并在冰冷卻下將此混合物攪拌1小時。將實施例51A的化合物(15.0g，63.8mmol)加熱溶解于環(huán)己烷(350ml)中，并在5℃將此溶液滴加到三甲基氯硅烷/三乙胺的溶液中。室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌過夜并將沉淀的三乙基氯化銨濾出。用環(huán)己烷洗滌并將此濾液真空濃縮。在二氯甲烷(120ml)中回收此殘余物，并在氬氣氛下，在-15℃，在40分鐘內(nèi)，滴加氯磺酸三甲基甲硅烷基酯(12.0g，63.8mmol)。將此反應(yīng)混合物在-15℃攪拌過夜，然后在氬氣氛下過濾，在-15℃滴加三氟乙酸(7.3g，63.8mmol)進行處理，并在-15℃再攪拌3小時。濾出沉淀的產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌并真空干燥。收率5.6g(理論值的28％)M.p.220℃MS(FAB)m/e＝316(M+H)實施例59A4-氨基-2-(萘基-2-氧基)-吡啶將4-氨基-2-氯代吡啶(4.20g，32.7mmol)、1-萘酚(7.06g，49.0mmol)和碳酸鉀(6.77g，49.0mmol)在吡啶(50ml)中的懸浮液加熱回流并用氧化銅(II)(5.8g，73.5mmol)處理，將此混合物進一步回流18小時。然后，真空蒸除吡啶，在二氯甲烷(100ml)中回收此殘余物并通過硅藻土將此混合物過濾。用水洗滌此濾液并用二氯甲烷將此水相萃取兩次。合并的二氯甲烷相經(jīng)干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進行色譜純化。收率4.63g(理論值的60％)M.p.156℃Rf＝0.12(VI)MS(DCI，NH3)m/e＝237(M+H)實施例60A6-氨基-2-(萘基-1-氧基)-吡啶按照與實施例59類似的方法，6-氨基-2-氯代吡啶(6.60g，51.3mmol)和1-萘酚(11.1g，77.0mmol)反應(yīng)。收率4.04g(理論值的33％)Rf＝0.59(IV)MS(ESI)m/e＝237(M+H)實施例61A和62A4-氨基-2-氯-6-(萘基-1-氧基)吡啶(實施例61A)4-氨基-2，6-[雙(萘基)-1-氧基]吡啶(實施例62A)按照與實施例59A類似的方法，4-氨基-2，6-二氯吡啶(4.96g，30.4mmol)和1-萘酚(6.58g，45.6mmol)反應(yīng)。收率(實施例61A)0.14g(理論值的1.8％)M.p.174℃Rf＝0.37(IV)MS(DCI/NH3)m/e＝271(M+H)收率(實施例62A)3.59g(理論值的44％)M.p.169℃Rf＝0.48(IV)MS(DCI/NH3)m/e＝379(M+H)實施例63A3-(萘基-1-氧基)苯酚按照與實施例56A類似的方法進行制備，由實施例45A的產(chǎn)物(9.40g，40.0mmol)開始。收率3.08g(理論值的33％)Rf＝0.41(二氯甲烷)MS(DCI/NH3)m/e＝237(M+H)實施例64A3-溴-5-(萘基-1-氧基)吡啶開始時，在氬氣氛下，將3，5-二溴吡啶(24.9g，105mmol)、1-萘酚(15.1g，105mmol)和碳酸鉀(21.8g，158mmol)引入吡啶(200ml)中。將此反應(yīng)混合物加熱回流，15分鐘后用氧化銅(II)(0.8g，10mmol)處理，然后再加熱回流10小時。冷卻至室溫后，將此反應(yīng)混合物過濾并用二氯甲烷洗滌此殘余物。真空濃縮濾液。在二氯甲烷中回收此殘余物，并在剛剛過濾后用水洗滌此二氯甲烷溶液。用二氯甲烷萃取此水相并將合并的二氯甲烷相干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進行色譜純化。用乙醚/石油醚將所得產(chǎn)物重結(jié)晶。收率2.9g(理論值的10％)M.p.59-61℃Rf＝0.54(IV)MS(DCI/NH3)m/e＝300，302(M+H)實施例653-氨基-5-(萘基-1-氧基)吡啶在-33℃，將實施例64A的產(chǎn)物(1.98g，6.6mmol)的THF(15ml)溶液滴加到氨化鉀[26.4mmol，由鉀(1.03g)和催化量的三氯化鐵在液氨(50ml)中制備]。10分鐘后，加入氯化銨(2.0g)并讓氨氣揮發(fā)。用濃氯化銨水溶液(25ml)和水(25ml)處理此殘余物，并用二氯甲烷(5×25ml)萃取。用水(1×25ml)洗滌合并的有機相，干燥并真空濃縮。收率1.40g(理論值的90％)M.p.91-92℃Rf＝0.22(VII)MS(ESI)m/e＝237(M+H)按照與實施例1A類似的方法制備表IV中所示的化合物表IVR1-D-G-NO2a)反應(yīng)溫度80℃實施例81A4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯在0℃，將亞磺酰氯(31.5ml，0.432mol)慢慢滴加到4-氟-2-硝基苯甲酸(16.0g，86.4mmol)的甲醇(240ml)溶液中。加溫至室溫后，攪拌過夜并沸騰回流4小時，真空濃縮此反應(yīng)溶液并在乙酸乙酯和碳酸氫鉀溶液中間分配。干燥并濃縮有機相得到黃色油狀物。收率15.7g(理論值的85％)Rf＝0.53(XXIX)MS(EI)m/e＝199(M)按照與實施例29A(方法A)和30A(方法B)類似的方法制備表V中所示的化合物表VR1-O-G-NH2實施例97A4-(2-乙氧羰基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-1-硝基苯按照與實施例1A類似的方法制備，以4-氟-1-硝基苯(3.76g，26.7mmol)和4-羥基-1，2-二氫化茚-2-甲酸乙酯(5.50g，26.7mmol；EP425946)開始。收率0.7g(理論值的7.5％)Rf＝0.37(X)MS(DCI，NH3)m/e＝345(M+NH4)實施例98A4-(2-乙氧羰基-1，2-二氫化茚-4-氧基)-苯胺按照與實施例30A類似的方法，由實施例97的產(chǎn)物(0.70g，2.14mmol)開始制備。收率0.616g(理論值的94％)Rf＝0.12(XXXI)MS(DCI，NH3)m/e＝315(M+NH4)實施例99A3-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-硝基苯按照與實施例13A類似的方法，由1-萘酚(13.59g，94.3mmol)和3，5-二氟硝基苯(15.00g，94.3mmol)開始制備。收率17.9g(理論值的67％)Rf＝0.32(III)MS(DCI，NH3)m/e＝425(M+NH4)實施例100A和101A3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯胺(實施例100A)N-[3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯基]羥基胺(實施例101A)實施例100A實施例101A將實施例99A產(chǎn)物的甲醇(200ml)和THF(15ml)的溶液用存在于活性炭上的10％鈀(0.2g)處理并在1個大氣壓下氫化至1.8升氫氣被吸收。通過硅藻土將此反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮濾液。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進行色譜純化。收率(實施例100A)3.92g(理論值的44％)Rf＝0.55(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝254(M+H)收率(實施例101A)5.2g(理論值的47％)Rf＝0.33(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝270(M+H)按照與實施例1A類似的方法進行表VI中所示的實施例表VIa)由2-乙?；?1，2，3，4H-四氫異喹啉-5-醇開始b)由N-甲基-1，2，3，4H-四氫異喹啉-5-醇開始，該化合物按照Bull.Soc.Chim.Fr.1961，270由異喹啉-5-醇制備c)由N-烯丙基-1，2，3，4H-四氫異喹啉-5-醇開始，該化合物按照DOS[德國專利]3329098由異喹啉-5-醇制備實施例106A1-(2-乙?；?1，2，3，4H-四氫異喹啉-5-氧基)-4-硝基苯將實施例105A產(chǎn)物(12g，45mmol)、乙酸酐(4.3ml，45mmol)和吡啶(3.6ml，45mmol)的二氯甲烷溶液沸騰回流4小時。冷卻至室溫后，將此反應(yīng)混合物加入到冰中，用水將此有機相洗滌4次，并濃縮。將此殘余物用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶。收率11.1g(理論值的79％)M.p.137℃MS(ESI)m/e＝313(M+H)按照與實施例29A(方法A)和實施例30(方法B)類似的方法進行表VII中所示的實施例表VIIa)起始于實施例104A實施例111A2-氟-6-硝基苯甲酸按照類似于Kaminski等，J.Med.Chem.1987，30，2047的方法制備實施例111A。收率理論值的70％M.p.149-151℃Rf＝0.35(XXXIX)MS185(M)(A)實施例112A2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯按照與實施例81A類似的方法制備實施例112A。收率理論值的93％M.p.60-61℃Rf＝0.83(XXVII)MS199(M)(A)按照與實施例1A類似的方法制備表VIII中的實施例表VIIIa)通過用1NHCl/乙醚處理游離胺制備鹽酸鹽后；由N-甲基-1，2，3，4H-四氫喹啉-8-醇開始，該化合物由喹啉-8-醇按照DOS[德國專利]750339制備。按照與實施例30A類似的方法制備表IX中所示的實施例表IX實施例117A2-丙基-5-(4-羥基苯氧基)-[1，2，3，4H]-四氫異喹啉按照與實施例56A類似的方法制備實施例117A并用1NHCl/乙醚沉淀。收率理論值的47％M.p.239-240℃Rf＝0.58(XL)MS284(M+H)(C)按照與實施例1A類似的方法制備表X中所示的實施例表XR1-O-G-NO2a)在140℃下反應(yīng)b)5用乙酸酐、吡啶徹底?；磻?yīng)后，室溫按照與實施例29A類似的方法制備表XI中所示的實施例表XIR1-O-G-NH2表XI(續(xù))表XI(續(xù))實施例131A4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯酚半硫酸鹽在3-4℃，在60分鐘內(nèi)，將濃度為5％的NaNO2水溶液(30ml，21.7mmol)滴加到實施例108A的化合物(5g，19.7mmol)在20％硫酸(200g)的懸浮液中。通過加入200mg氨基硫酸破壞過量的亞硝酸鹽，并將此反應(yīng)在100℃加熱4小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至3℃，并濾出沉淀，并用異丙醇洗滌。收率4.1g(理論值的68％)Rf＝0.28(XXXIII)M.p.207℃MS(DCI，異丁烷)m/e＝256(M+H)實施例132A5-羥基-萘-2-甲酸甲酯將存在于冰醋酸(450ml)和濃度為48％的氫溴酸水溶液(450ml)中的5-甲氧基-2-萘甲酸(49.7g，0.246mol；J.Med.Chem.1993，36，2485)加熱回流15小時。冷卻后，真空濃縮此反應(yīng)混合物并在加入到水中后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物溶解于甲醇(1.6升)中。用氯化氫飽和此溶液(約1小時)，將此反應(yīng)混合物加熱至回流溫度。然后真空蒸除溶劑，將此殘余物在乙酸乙酯中回收，并用飽和氯化鈉溶液洗滌此混合物，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(20∶1)洗脫進行色譜純化。用二氯甲烷/石油醚攪拌所得產(chǎn)物，抽濾并真空干燥。收率31.5g(理論值的63％)M.p.116-117℃Rf＝0.33(IV)MS(ESI)m/e＝220(M+NH4)實施例133A6-羥甲基-1-萘酚在20-25℃，將氫化鋰鋁的1NTHF溶液(112.5ml，112.5mmol)滴加到實施例132A產(chǎn)物(18.2g，90mmol)的THF(500ml)溶液中。3小時后，用濃氯化銨水溶液(250ml)處理此混合物并用乙酸乙酯(3×)萃取。有機相用濃氯化銨水溶液(2×)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。用乙酸乙酯將此殘余物重結(jié)晶。收率11.7g(理論值的75％)M.p.169-170℃Rf＝0.22(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)MS(DCI)m/e＝192(M+NH4)實施例134A1-溴-6-羥甲基萘按照與實施例133A類似的方法進行制備，由5-溴-萘-2-甲酸甲酯(104.7g，395mmol；Aust.J.Chem.1965，18，1351)開始。收率78.7g(理論值的84％)Rf＝0.52(VII)MS(DCI/NH3)m/e＝254(M+NH4)實施例135A4-羥基-2-羥甲基-1，2-二氫化茚按照與實施例133A類似的方法進行制備，由4-羥基-1，2-二氫化茚-2-甲酸乙酯(10.0g，48.5mmol；EP425946)開始。收率7.0g(理論值的84％)M.p.101℃Rf＝0.33(VII)MS(DCI/NH3)m/e＝224(M+NH4)實施例136A4-(1-萘基氧基)-吡啶將1-萘酚(24.00g，166.5mmol)、4-氯吡啶鹽酸鹽(24.97g，166.5mmol)和碳酸鉀(46.02g，332.9mmol)在吡啶(200ml)中的懸浮液用氬氣脫氧。然后加入氧化銅(II)(26.48g，332.9mmol)，并在氬氣氛下將此反應(yīng)混合物攪拌回流過夜。然后，真空蒸除溶劑，并用二氯甲烷回收此殘余物，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯∶EA(10∶1)洗脫進行色譜純化。將所得產(chǎn)物在乙醚中攪拌，過濾并真空干燥。收率6.80g(理論值的18％)M.p.85-86℃Rf＝0.29(VII)MS(DCI/NH3)m/e＝222(M+H)實施例137A4-(1-萘氧基)-吡啶-N-氧化物將實施例136A產(chǎn)物(6.62g，29.9mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用濃度為80％的間氯過苯甲酸(7.10g，32.9mmol)處理，室溫攪拌24小時，然后再加熱回流2小時。將此反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。用二氯甲烷萃取合并的水相，并將二氯甲烷相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物用二氯甲烷/石油醚結(jié)晶。收率3.85g(理論值的54％)M.p.128℃MS(ESI)m/e＝260(M+Na)實施例138A2-氯-4-(1-萘氧基)-吡啶在1.5小時內(nèi)，將實施例137A產(chǎn)物(4.50g，19.0mmol)在磷酰氯(50ml)中的懸浮液加熱至回流溫度，并在此溫度攪拌過夜。真空蒸除磷酰氯，用冰水處理此殘余物，并用二氯甲烷萃取此混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(5∶1)洗脫進行色譜純化。收率2.99g(理論值的60％)Rf＝0.58(IV)MS(ESI)m/e＝256(M+H)實施例139A2-氨基-4-(1-萘氧基)-吡啶按照與實施例65A類似的方法進行制備，由實施例138A產(chǎn)物(2.08g，8.13mmol)開始。收率1.32g(理論值的69％)M.p.97-99℃Rf＝0.23(VII)MS(ESI)m/e＝237(M+H)實施例140A1-(6-羥甲基-萘基-2-氧基)-3-硝基苯將實施例133A產(chǎn)物(9.40g，54.0mmol)的DMF(200ml)溶液用碳酸鉀(7.50g，54.0mmol)處理，并在室溫攪拌1小時。加入3-氟-1-硝基苯(7.60g，54.0mmol)后，將此反應(yīng)混合物在155℃(浴溫)在氬氣氛下攪拌過夜。真空蒸除DMF，并用水和乙酸乙酯(1∶1)回收此殘余物并過濾。相分離后，用乙酸乙酯再萃取水相3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相2次，干燥(硫酸鎂)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶EA(20∶1)洗脫進行色譜純化。收率1.75g(理論值的11％)Rf＝0.56(二氯甲烷∶EA＝20∶3)MS(DCI/NH3)m/e313(M+NH4)實施例141A3-(6-甲基-萘基-1-氧基)-苯胺將實施例140A產(chǎn)物(1.94g，6.60mmol)和10％鈀/活性炭(0.6g)在THF∶MeOH(1∶1，50ml)的懸浮液，在3巴的氫氣壓力下氫化3小時。通過硅膠過濾此反應(yīng)混合物。真空濃縮此濾液并將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行色譜純化。收率1.05g(理論值的64％)Rf＝0.60(二氯甲烷)MS(ESI)m/e＝250(M+H)實施例142A2-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-5-硝基吡啶按照與實施例12A類似的方法，由實施例133A產(chǎn)物(10.0g，57.4mmol)開始制備。收率15.2g(理論值的88％)M.p.94℃Rf＝0.12(IV)MS(ESI)m/e＝297(M+H)實施例143A5-氨基-2-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-吡啶將實施例142A產(chǎn)物(10.3g，34.8mmol)和10％鉑/活性炭(1.0g)的THF(80ml)懸浮液在室溫和1巴氫氣壓下氫化4小時。將此反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并真空濃縮。收率9.2g(理論值的89％)M.p.163℃Rf＝0.09(VII)MS(ESI)m/e＝267(M+H)實施例144A3-(6-甲氧基甲基-萘基-1-氧基)-苯胺在50℃(浴溫)下，將碘代甲烷(0.853g，6.01mmol)加入到存在于THF(5ml)中的氫化鈉的60％液體石蠟液(0.152g，3.80mmol)中，然后在15分鐘內(nèi)滴加實施例140A產(chǎn)物(0.901g，3.05mmol)的THF(10ml)溶液，并將此混合物在50℃再攪拌10分鐘。加入水后，用乙酸乙酯萃取。將此有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行色譜純化。不進一步純化，將所得1-(6-甲氧基甲基萘基-1-氧基)-3-硝基苯(0.43g)在室溫和1巴氫氣壓下用10％鉑/活性炭(0.1g)在THF(15ml)中氫化3小時。將此反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶EA(20∶1)洗脫進行色譜純化。收率0.070g(理論值的7％)Rf＝0.50(二氯甲烷∶EA＝10∶1)MS(EI)m/e＝279(M)實施例145A(R，S)-1-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-3-硝基苯按照與實施例140A類似的方法制備，由實施例135A產(chǎn)物(60.0g，365.4mmol)開始。收率34.4g(理論值的32％)M.p.77-79℃Rf＝0.24(VI)MS(ESI)m/e＝286(M+H)實施例146A(R，S)-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯胺按照與實施例30A類似的方法制備，由實施例145A產(chǎn)物(4.45g，15.60mmol)開始。收率3.93g(理論值的97％)Rf＝0.42(VII)MS(ESI)m/e＝256(M+H)實施例147A(R，S)-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯酚按照與實施例56A類似的方法制備，由實施例146A產(chǎn)物(3.07g，12.0mmol)開始。收率1.17g(理論值的38％)Rf＝0.49(VII)MS(DCI，NH3)m/e＝274(M+NH4)實施例148A3-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-苯酚將實施例134A產(chǎn)物(88.9g，375mmol)和3-甲氧基苯酚(88.3g，651mmol)在吡啶(1000ml)中用碳酸鉀(89.9g，651mmol)處理，用氬氣去氧并在氬氣下加熱至回流。加入氧化銅(II)(38.8g，488mmol)后，將此反應(yīng)混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將此反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮此濾液。用乙酸乙酯回收此殘余物，再次過濾并用水將此濾液洗滌3次，干燥(硫酸鎂)并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶EA(5∶2)洗脫進行色譜純化。得到3-(6-羥甲基萘基-1-氧基)-苯甲醚(Rf＝0.56(VII))、實施例134A(Rf＝0.51(VII))和3-甲氧基苯酚(Rf＝0.60(VII))的混合物，其比例為49％∶32％∶5％(HPLC)，將此混合物引入N-甲基吡咯烷酮(470ml)中，用無水硫化鈉(111.2g，1.42mol)處理，并在140℃攪拌3小時。然后，將此反應(yīng)混合物引入2NHCl(1000ml)中，并用20％的鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2-3。用乙酸乙酯將此混合物萃取3次，并用水將合并的有機相洗滌2次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(10∶3)洗脫進行色譜純化。收率8.7g(理論值的9％)Rf＝0.54(甲苯∶EA＝5.4)MS(DCI/NH3)m/e＝284(M+NH4)實施例149A3-(2，3-二甲基苯氧基)-苯甲醚首先，在氬氣氛下將2，3-二甲基-1-溴代苯(80.0g，0.432mol)、3-甲氧基苯酚(107.3g，0.865mol)和碳酸鉀(119.5g，0.865mol)引入吡啶(350ml)中并加熱至100℃。加入氧化銅(II)(51.6g，0.648mol)后，將此反應(yīng)在140℃下攪拌。15小時和40小時后，再加入2，3-二甲基-1-溴代苯(15小時后80.0g，0.432mol；40小時后66.0g，0.357mol)。64小時后，真空濃縮此反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯回收此殘余物，并用半濃鹽酸將此混合物的pH調(diào)節(jié)至2-3。相分離后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌此有機相，干燥(硫酸鈉)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA＝5∶1洗脫進行色譜純化。收率94.9g(理論值的36％)Rf＝0.76(甲苯)MS(DCI，NH3)m/e＝264(M+NH4)實施例150A3-(2，3-二甲基苯氧基)-苯酚首先，將實施例149A產(chǎn)物(109.6g，480mmol)引入48％溴化氫水溶液(900ml)和乙酸(1500ml)中，并將此混合物回流攪拌過夜。然后真空濃縮此反應(yīng)，用水回收此殘余物，并用乙酸乙酯萃取3次。用水將合并的有機相洗滌2次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(10∶1)洗脫進行色譜純化。收率86.5g(理論值的83％)Rf＝0.15(甲苯)MS(ESI)m/e＝215(M+H)實施例151A硫氰酸4，4，4-三氟丁基酯在0℃，向攪拌的4，4，4-三氟丁醇(35g，0.027mol)和三乙胺(28.3g，0.280mol)的200ml二氯甲烷溶液，滴加甲磺酰氯(32.1g，0.280mol)的100ml二氯甲烷溶液進行處理。加畢，將此混合物再攪拌30分鐘，然后倒在冰上，并隨后進行相分離。用硫酸鎂干燥有機相并減壓濃縮。得到55g粗品甲磺酸4，4，4-三氟丁基酯，為桔黃色油狀物。將此甲磺酸酯(55g)與硫氰酸鈉(30.6g，0.30mol)在丙酮(300ml)中回流沸騰6小時。冷卻至室溫后，將此混合物到在冰上，進行相分離，用硫酸鎂干燥有機相。過濾并減壓濃縮后，得到41g(理論值的89％)硫氰酸4，4，4-三氟丁基酯，為油狀物。19F-NMR(376MHz，CDCl3；CFCl3)δ[ppm]-66.31H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ[ppm]2.15(m，2H)；2.3(m，2H)；3.05(t，J＝7.1Hz，2H)按照與實施例151A類似的方法制備表XII中所示的化合物。表XIIR51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SCN實施例156A4，4，4-三氟丁烷磺酰氯F3C-CH2-CH2-CH2-SO2Cl在20至40℃，將氯氣通入實施例151A產(chǎn)物(40g，0.236mol)的醋酸水溶液(150ml醋酸和70ml水)中，并通過氣相色譜控制該反應(yīng)進程。當(dāng)氯化完畢后，通過通入氮氣流除去過量的氯，加入200ml水，并用二氯甲烷將此反應(yīng)混合物萃取若干次。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。得到44g(理論值的89％)4，4，4-三氟丁烷磺酰氯，為黃色油狀物。19F-NMR(376MHz，CDCl3；CFCl3)δ[ppm]-66.65(t，J＝10Hz)1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ[ppm]3.8(m，2H)；2.35(m，4H)按照與實施例156A類似的方法制備表XIII中所示的化合物。表XIIIR51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SO2-Cl<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="709">實施例編號UR49R50R51NMR-數(shù)據(jù)(CDCl3)19FCFCl3/1HTMSδ[ppm]收率[％]157AOHHF-74.5(t，8Hz)/4.2(m，2H)；3.95(m，4H)87158AOCF3HF-74.2/4.45(m，2H)；4.2(m，1H)；3.95(m，2H)75159ACH2FFF-74.2(CF3)；-118(CF2)/3.8(m，2H)；2.4(m，4H)91160A-ClFCl-68.5(2F)；-120(1F)60</table></tables>制備實施例實施例1(方法A)1-N-(1-丁基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯在氬氣氛下，室溫下將正丁基磺酰氯(9.5ml，72.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到實施例51A產(chǎn)物(17.0g，72.3mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，室溫下將此混合物攪拌1小時。加入吡啶(11.7ml，140mmol)后，將此混合物室溫攪拌過夜。用水、1N鹽酸(2×)、水(2×)依次洗滌此反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在熱乙醇中重結(jié)晶并再溶解于二氯甲烷中。加入活性炭后，過濾，真空濃縮并用甲醇重結(jié)晶。收率12.7g(理論值的49％)M.p.108-109℃Rf＝0.32(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝373(M+NH4)實施例2和實施例3(方法B)3-(萘基-1-氧基)-1-N-(1-丙基磺酰基)-氨基苯(實施例2)3-(萘基-1-氧基)-1-雙-N-(1-丙基磺酰基)-氨基苯(實施例3)在室溫和氬氣氛下，將1-丙基磺酰氯(224mg，1.57mmol)和三乙胺(304mg，3.00mmol)滴加到實施例45A(353mg，1.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并將此溶液室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷(40ml)后，用水(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)、5％硫酸(70ml)和水(50ml)洗滌。用硫酸鈉干燥此有機相并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶甲酸(200∶1)洗脫進行色譜純化。收率(實施例2)259mg(理論值的51％)Rf＝0.40(XV)MS(DCI，NH3)m/e＝359(M+NH4)收率(實施例3)111mg(理論值的16％)M.p.112℃Rf＝0.48(XV)MS(DCI，NH3)m/e＝465(M+NH4)按照與實施例1(方法A)及實施例2和3(方法B)類似的制備方法，制備表1中所示的實施例實施例71和731-N-[(1-甲基)丁基磺?；鵠氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(實施例72)1-N-[1-(1，1-二甲基)丁基磺?；鵠氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(實施例73)在氬氣氛下，在-70℃至-78℃，將正丁基鋰(1.6N在己烷中，1.84ml，2.94mmol)滴加到實施例1(500mg，1.40mmol)的THF(15ml)溶液中，并在-20℃至-30℃將此混合物攪拌2小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至-70℃至-78℃，并在此溫度下滴加碘代甲烷(199mg，1.40mmol)的THF(5ml)溶液。在-70℃至-78℃將此混合物攪拌1小時，并將此反應(yīng)升溫至室溫。加入1N鹽酸(10ml)后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋并搖動。相分離后，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水相。用5％硫代硫酸鈉水溶液(2×20ml)和水(3×40ml)洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物(442mg)溶解于THF(10ml)中，加入實施例1(60.0mg，0.17mol)后，在-70℃至-78℃，在氬氣氛下，滴加正丁基鋰(1.6N在己烷中，1.8ml，2.94mmol)。然后，在0℃將此反應(yīng)混合物攪拌2小時，冷卻至-70℃至-78℃，并滴加碘代甲烷(199mg，1.40mmol)的THF(5ml)溶液。在-70℃至-78℃攪拌1小時后，將此反應(yīng)升溫至室溫，并按照上述方法處理。粗產(chǎn)物(523mg)是實施例72、73和1的混合物，其比率為66∶18∶16。通過制備HPLC(柱250×20mm，其中填充有Kromasil100，C-18，5μm；流速15ml/分鐘；洗脫液25％水、75％甲醇；T＝40℃)，從此混合物中分離化合物72和73。收率(實施例72)222mg(理論值的38％)保留時間(HPLC)7.07分鐘MS(DCI，NH3)m/e＝387(M+NH4)收率(實施例73)59mg(理論值的10％)M.p.97-98℃保留時間(HPLC)8.45分鐘MS(DCI，NH3)m/e＝401(M+NH4)實施例745-[4-(正丁基磺?；?氨基苯基-1-氧基]-萘-1-甲酸室溫將氫氧化鉀(1.51g，27.0mmol)的水(10ml)溶液滴加到實施例16(4.10g，9.0mmol)的二噁烷(20ml)溶液中，并在室溫將此混合物攪拌過夜。加入水(100ml)后，用乙酸乙酯(100ml)萃取。棄去有機相，并用2N鹽酸將水相的pH調(diào)節(jié)至3。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水(50ml)洗滌并真空干燥。收率3.16g(理論值的88％)M.p.193℃Rf＝0.24(XXII)MS(DCI，NH3)m/e＝417(M+NH4)實施例755-[N-(正丁基磺?；?氨基]-2-(萘基-1-氧基)苯甲酸按照與實施例74類似的制備方法，由實施例43(3.74g，9.4mmol)開始制備標(biāo)題化合物。M.p.162℃Rf＝0.22(XXII)MS(DCI，NH3)m/e＝417(M+NH4)實施例761-[N-(正丁基磺酰基)氨基]-2-甲氧基-4-(萘基-1-氧基)苯室溫用碳酸鉀(345mg，2.50mmol)處理實施例15(463mg，1.25mmol)的丙酮(10ml)溶液，10分鐘后用碘代甲烷(177mg，1.25mmol)處理。室溫將此反應(yīng)混合物攪拌48小時，真空蒸出溶劑。在水(50ml)中回收此殘余物并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機相并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進行色譜純化。收率180mg(理論值的49％)M.p.119℃Rf＝0.35(IV)MS(ESI)424(M+K)實施例771-[N-(九氟丁基磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯在氬氣氛下，在-70℃至-75℃，將正丁基鋰(1.6N在己烷中，3.50ml，5.61mmol)滴加到實施例51A(1.20g，5.10mmol)的THF(20ml)溶液中，并將此混合物攪拌30分鐘。在-70℃至-75℃，將所得反應(yīng)混合物滴加到全氟丁基-1-磺酰氟(1.54g，5.10mmol)的THF(20ml)溶液中。將此反應(yīng)升溫至室溫，真空蒸除溶劑，并將此殘余物在二氯甲烷(40ml)中回收。用1N鹽酸(2×40ml)洗滌此溶液，通過硅藻土過濾，用水(40ml)洗滌并用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(20∶1)洗脫進行色譜純化。收率665mg(理論值的25％)M.p.75℃Rf＝0.38(X)MS(FAB)m/e＝517(M)實施例784-(萘基-1-氧基)-1-[N-(2-苯乙基磺?；?氨基]苯用5％鈀/活性炭(100mg)處理實施例22(630mg，1.57mmol)的乙醇(30ml)和THF(20ml)溶液，并在3巴氫氣壓下氫化43小時。通過硅藻土抽濾后，真空蒸除溶劑，并將此殘余物在硅膠上用石油醚∶乙醚(5∶1)洗脫進行色譜純化。得到實施例22和78的混合物，其比例為1.3∶1(Rf＝0.74(II))，將其在乙醇(20ml)中回收并在加入5％鈀/活性炭(100mg)后在40℃和3巴的氫氣壓下再次氫化。通過硅藻土將此反應(yīng)混合物抽濾，真空蒸除溶劑，并用甲醇將此殘余物重結(jié)晶。收率260mg(理論值的41％)M.p.109.5℃Rf＝0.74(II)MS(DCI，NH3)m/e＝421(M+NH4)實施例795-[4-(正丁基磺酰基)氨基苯基-１-氧基］-萘-1-甲酸甲酯在-10℃，將甲醇(0.64ml，15.8mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(38mg，0.32mmol)和N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.66g，3.46mmol)依次加入到實施例74化合物(1.25g，3.15mmol)在二氯甲烷(14ml)的懸浮液中，并將此反應(yīng)升溫至室溫，過夜攪拌。加入二氯甲烷后，用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進行色譜純化。收率0.94g(理論值的72％)M.p.98℃Rf＝0.23(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝431(M+NH4)按照與實施例79類似的制備方法制備表2中所示的實施例表2實施例845-[N-(正丁基磺?；?氨基]-2-(萘基-1-氧基)苯甲酰胺在-15℃，在氬氣氛下，將氯代甲酸異丁基酯(0.40ml，3.00ml)滴加到實施例75(799mg，2.00mmol)和N-甲基嗎啉(0.33ml，3.00mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，并在-15℃將此混合物攪拌1小時。然后滴加25％氨水溶液(0.47ml，6.3mmol)，并將此反應(yīng)升溫至室溫。加入乙酸乙酯(80ml)和THF(20ml)后，用50％碳酸鈉水溶液(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。將此殘余物與乙酸乙酯/乙醚(2∶1，6ml)一起攪拌。濾出沉淀的產(chǎn)物，用乙醚洗滌并真空干燥。收率630mg(理論值的79％)M.p.214℃Rf＝0.11(XXII)MS(DCI，NH3)m/e＝416(M+NH4)按照與實施例84類似的方法制備表3中所示的化合物表3按照類似于實施例29A的方法，制備表4所示的化合物表4實施例891-[N-(2-乙?；被交谆酋；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯將乙酰氯(49mg，0.62mmol)滴加到實施例87化合物(250mg，0.62mmol)和三乙胺(125mg，1.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并將此混合物室溫攪拌3小時。將此反應(yīng)混合物用水(5ml)、2N鹽酸(2×5ml)和水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在THF(8ml)回收，在0℃滴加LiOH×H2O(52mg，1.24mmol)進行處理，并室溫攪拌過夜。真空蒸除THF，通過加入1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2。用乙酸乙酯萃取此產(chǎn)物。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯相并真空濃縮。收率209mg(理論值的75％)M.p.173.5℃Rf＝0.38(VII)MS(DCI，NH3)m/e＝464(M+NH4)實施例901-[N-(3-乙?；被交谆酋；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯按照類似于實施例89的方法，由實施例88(500mg，1.23mmol)開始進行制備。收率232mg(理論值的42％)M.p.169℃MS(DCI，NH3)m/e＝464(M+NH4)實施例911-[N-(丁基磺?；?氨基]-3-羥甲基-4-(萘基-1-氧基)苯在氬氣和室溫下將實施例43(750mg，1.81mmol)在THF(6ml)中的溶液滴加到氫化鋰鋁的1NTHF溶液(2ml，2.0mmol)和THF(5ml)中，在室溫下攪拌過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(30ml)后，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。分離的有機相用Na2SO4干燥，真空濃縮。收率698mg(100％)Rf＝0.61(VII)MS(DCI，NH3)m/e＝403(M+NH4)。按照類似于實施例91的方法制備表5所示的化合物表5<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="672">實施例編號R63R64收率(％理論值)M.p.(℃)RfMSm/e92CH2OHH512000,06(IV)403(M+NH4)(B)93HCH2OH91-0,13(VI)403(M+NH4)(B)</table></tables>實施例941-萘基-4-[N-(正丁基磺?；?氨基]苯基亞砜用濃度80％的間氯苯甲酸(290mg，1.34mmol)處理實施例44(500mg，1.34mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在室溫攪拌過夜。將此反應(yīng)混合物用水(2×20ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。用乙醚將此殘余物重結(jié)晶。收率402mg(理論值的78％)M.p.161℃Rf＝0.40(VII)MS(ESI)m/e＝426(M+K)實施例951-萘基-4-[N-(正丁基磺?；?氨基]苯基砜用濃度80％的間氯苯甲酸(580mg，2.68mmol)處理實施例44(500mg，1.34mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在室溫攪拌過夜。過濾后，用水(2×15ml)洗滌此濾液，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。在乙醚中攪拌此殘余物并再在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(8∶1)洗脫進行色譜純化。收率218mg(理論值的40％)M.p.180℃Rf＝0.67(VII)MS(ESI)m/e＝442(M+K)實施例961-[N-(正丁基亞磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯將正丁基亞磺?；?2.20g，15.8mmol；按照JOC，1968，33，2104制備)加入到實施例51A(3.50g，15.0mmol)和吡啶(2.40g，30.0mmol)的二氯甲烷溶液中，室溫將此混合物攪拌過夜。將此反應(yīng)混合物引入到二氯甲烷(70ml)和水(30ml)中并攪拌。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。收率440mg(理論值的9％)M.p.138-139℃Rf＝0.06(VI)MS(ESI)m/e＝362(M+Na)實施例971-(正丁基磺酰氧基)-4-(萘基-1-氧基)苯室溫，將三乙胺(0.35ml，2.54mmol)和1-滴加磺酰氯(0.18ml，1.33mmol)加入到實施例56A(300mg，1.27mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在室溫將此混合攪拌過夜。加入二氯甲烷(50ml)后，用水(50ml)、1N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。將此殘余物在硅膠上用甲苯洗脫進行色譜純化。收率384mg(理論值的85％)Rf＝0.44(甲苯)MS(DCI，NH3)m/e＝374(M+NH4)按照類似于實施例97的方法制備表6所示的化合物表6實施例1031-[N-(1-丙氧基磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯首先，將實施例58A的化合物(3.20g，10.0mmol)引入甲苯(80ml)中。加入五氯化磷(2.08g，10.0mmol)后，在1小時內(nèi)慢慢將此反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，并再攪拌回流1.5小時。然后，冷卻至室溫，從溶解性差的、粘稠組分中傾析掉溶液，并真空濃縮。將所得氨基磺酰氯(約3.4g)中的1.73g(約5mmol)在二氯甲烷(40ml)中回收，并用碳酸鈉(3.0g)、芐基三乙基氯化銨(228mg，1.0mmol)和1-丙醇(301mg，5.0mmol)依次處理。將此反應(yīng)加熱至回流過夜、過濾并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(12∶1)進行色譜純化。收率700mg(理論值的39％)M.p.95℃Rf＝0.40(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝375(M+NH4)實施例1041-[N-(1-丙基氨基磺?；?氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯按照類似于實施例103的合成方法，用正丙基胺代替正丙醇進行制備。收率280mg(理論值的16％)M.p.113-115℃Rf＝0.38(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝374(M+NH4)實施例1051-(N-1-丁基磺?；?N-甲基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯將碘代甲烷(0.18ml，2.8mmol)加入到51A(500mg，1.41mmol)和碳酸鉀(389mg，2.81mmol)在DMF(10ml)中的混合物中。室溫攪拌30分鐘后，將此反應(yīng)溶液加入到水中并用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并濃縮以得到190mg樹脂，該樹脂逐漸固化。收率190mg(理論值的37％)Rf＝0.67(XVI)MS(DCI，NH3)m/e＝387(M+NH4)實施例106和實施例1071-N-(4-疊氮基-1-丙基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(實施例106)N-(4-萘基-1-氧基)苯基-1，3-丙磺內(nèi)酰胺(實施例107)將實施例65(15.51g，41.3mmol)的DMSO(100ml)溶液用疊氮鈉(2.95g，45.4mmol)處理并在80℃加熱15小時。加入水(300ml)后，用乙醚(3×200ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙醚(10∶1)洗脫進行色譜純化。收率(實施例106)9.8g(理論值的62％)M.p.77.5℃Rf＝0.29(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝400(M+NH4)收率(實施例107)1.61g(理論值的12％)M.p.150℃Rf＝0.21(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝357(M+NH4)實施例1081-N-(4-氨基-1-苯基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯用10％鈀/活性炭(0.5g)處理實施例106(4.76g，12.4mmol)的甲醇(100ml)溶液并在3巴和室溫下氫化3.5小時。通過硅藻土將此反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮。收率3.67g(理論值的83％)M.p.159℃Rf＝0.08(XXIII)MS(DCI，NH3)m/e＝357(M+H)按照類似于實施例1至71的制備方法(方法A和B)制備表7所示的實施例表7實施例1261-(芐基磺酰氧基)-3-(萘基-1-氧基)苯按照類似于實施例97的方法，由實施例63A(0.709g，3.00mmol)開始進行制備。收率0.680(理論值的58％)Rf＝0.50(甲苯)MS(DCI，NH3)m/e＝408(M+NH4)實施例1273-(萘基-1-氧基)-1-(戊基磺酰氧基)苯按照類似于實施例97的方法，由實施例63A(0.709g，3.00mmol)進行制備。收率0.800(理論值的72％)Rf＝0.52(甲苯)MS(DCI，NH3)m/e＝388(M+NH4)實施例1282-(萘基-1-氧基)-4-(戊基磺?；被?吡啶鈉鹽室溫，在氬氣氛下，用甲醇鈉(0.033g，0.61mmol)的甲醇(1.56ml)溶液處理實施例110(0.227g，0.61mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液。將此反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，并真空蒸除溶劑。將此殘余物在乙醚中攪拌，過濾并真空干燥。收率0.240g(理論值的99％)M.p.＝168℃(分解)按照類似于實施例128的方法制備表8所示的化合物。表8實施例1361-(萘基-1-氧基)-4-(3-吡啶基甲基磺?；被?苯用10％鈀/活性炭(0.5g)處理實施例48(2.1g，5.0mmol)的THF(40ml)和甲醇(100ml)溶液，并在3巴壓力下氫化15小時。通過硅藻土過濾此反應(yīng)混合物并將此濾液真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫進行色譜純化。收率0.668g(理論值的34％)M.p.174-176℃Rf＝0.13(XXVII)MS(ESI)m/e＝391(M+H)實施例1371-(萘基-1-氧基)-3-(3-吡啶基甲基磺?；被?苯按照類似于實施例136的方法，由實施例118(1.83g，4.2mmol)開始制備。收率1.43g(理論值的85％)Rf＝0.09(XVI)MS(ESI)m/e＝391(M+H)實施例1384-(正丁基磺?；被?-2-(N，N-二甲基氨基)甲基-1-(萘基-1-氧基)苯室溫，在氬氣氛下，用氫化鋰鋁的1NTHF溶液(0.94ml，0.94mmol)處理實施例83(0.200g，0.469mmol)的THF(5ml)溶液，并加熱回流18小時。加入水(20ml)后，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取此反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機相并真空濃縮。收率0.190g(理論值的98％)Rf＝0.77(XXVI)MS(DCI，NH3)m/e＝413(M+H)按照類似于實施例138的方法制備表9中所示的實施例。表9a)用氯化氫在醚中的飽和溶液隨后將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽實施例1411-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基磺?；鵠氨基-4-(萘基-1-氧基)苯在室溫，在氬氣氛下，將實施例108(0.505g，1.40mmol)、氯化鋅(II)(0.772g，5.70mmol)和多聚甲醛(0.170g，5.70mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液攪拌1小時，然后用硼氫化鈉(0.214g，5.70mmol)處理，并在室溫攪拌過夜。加入2.6N氨水溶液(8.6ml)后，用水(50ml)稀釋此混合物并用二氯甲烷(50ml)萃取兩次。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶乙醇(5∶1)洗脫進行色譜純化。收率0.107g(理論值的20％)Rf＝0.60(XXVI)MS(DCI，NH3)m/e＝385(M+H)實施例1423-[(4-(萘基-1-氧基)-苯基)氨基磺?；鵠丙基-N，N，N-三乙基碘化銨室溫，用碘代甲烷(0.43g，3.00mmol)處理實施例108(1.07g，3.00mmol)的THF(50ml)溶液，并在室溫攪拌72小時。濾出沉淀的產(chǎn)物并真空干燥。收率0.341(理論值的22％)M.p.＞210℃MS(DCI，NH3)m/e＝399(M+H)按照類似于實施例1(方法A)和實施例2(方法B)的方法制備表10所示的實施例。表10R1-O-G-NH-SO2-R2實施例172和實施例1732-N-(正丁基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸(實施例172)2-N-(正丁基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸正丙基酯(實施例173)用1N氫氧化鈉溶液(2.50ml)處理實施例172(0.500g，1.21mmol)的正丙醇(6ml)溶液，并在85℃攪拌過夜。將此反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取三次，調(diào)節(jié)到酸性，并用乙酸乙酯再次萃取。合并所有的乙酸乙酯相，真空濃縮并在硅膠上進行色譜。實施例172收率0.213g(理論值的42％)M.p.145-146℃Rf＝0.35(XXV)MS(ESI)m/e＝400(N+H)實施例173收率0.195g(理論值的36.5％)黃色油狀物Rf＝0.63(IV)MS(ESI)m/e＝364(M+Na)實施例1744-N-(正丁基磺酰基)氨基-2-(萘基-1-氧基)嘧啶的鈉鹽將實施例167(0.310g，0.84mmol)溶解于THF(2ml)中，并用1N氫氧化鈉(0.84ml)處理。真空蒸除THF并將所得溶液凍干。收率0.317g的白色粉末(理論值的100％)Rf＝0.47(VII)實施例1752-N-(芐基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸甲酯的鈉鹽類似于實施例1的制備方法，用實施例82A(0.590g，2.01mmol)制備2-N-(芐基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸甲酯。將經(jīng)色譜純化的產(chǎn)物(0.274g)溶解于THF(3ml)中并用甲醇鈉(0.033g，0.61mmol)處理。通過加入甲醇(5ml)將此懸浮液徹底溶解，將此溶液濃縮，并用少量甲醇消化此固體殘余物并過濾。收率0.186g白色固體(理論值的20％)Rf＝0.67(IV)MS(相應(yīng)的酸，DCI/NH3)m/e＝465(M+Na)實施例1761-(萘基-1-氧基)-4-N-(正戊?；?氨基苯將吡啶(1.0ml，3mmol)加入到實施例51A(2.0g，8.5mmol)和戊?；?1.0ml，8.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并將此混合物室溫攪拌過夜。將此反應(yīng)溶液倒入水中并用二氯甲烷萃取(2×)。用水洗滌此有機相(2×)，用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙醚攪拌所得固體并干燥。收率2.37g(理論值的87％)M.p.80℃Rf＝0.57(XVI)MS(DCI/NH3)m/e＝320(M+H)按照類似于實施例176的方法制備表11所示的實施例。表11實施例1801-(萘基-1-氧基)-4-N-(苯基磺?；?氨基苯按照類似于實施例1的制備方法，由實施例51A(2.0g，8.5mmol)制備實施例180。收率2.35g(理論值的74％)M.p.143-144℃Rf＝0.25(IV)MS(DCI/NH3)m/e＝393(M+NH4)實施例1811-N-(1-丁基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)苯鈉鹽按照類似于實施例128的制備方法，由實施例1(0.500g，1.41mmol)開始進行制備。收率0.479g(理論值的91％)M.p.＞210℃Rf＝0.32(IV，相應(yīng)的酸)MS(相應(yīng)的酸DCI，NH3)m/e＝373(M+NH4)實施例1825-(正丁基磺酰基)氨基-2-(1-萘基-1-氧基)吡啶鹽酸鹽用2.6N鹽酸的乙醚溶液(0.77ml，2.0mmol)處理實施例32(0.500g，1.40mmol)的溶液，攪拌10分鐘并真空濃縮至產(chǎn)物開始沉淀。加入乙醚后，將此產(chǎn)物過濾并真空干燥。收率0.550g(理論值的100％)M.p.136-138℃實施例183正丁烷磷酸N-(4-(萘基-1-氧基)苯基)酰胺甲酯在氬氣氛下，在0至5℃，將甲醇(0.365g，11.4mmol)的甲苯(10ml)溶液滴加到正丁烷磷酰氯(2.00g，11.9mmol)和三乙胺(2.30g，22.8mmol)的甲苯(40ml)溶液中，并將此混合物在此溫度攪拌2小時。在氬氣氛下，將此反應(yīng)混合物過濾，并在室溫用三乙胺(2.30g，22.8mmol)和實施例51A的化合物(2.35g，10.0mmol)的甲苯(10ml)溶液依次處理此濾液。室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌過夜，并加入乙酸乙酯(100ml)，用水(3×50ml)萃取。將此有機相干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫進行色譜純化。在乙醚中攪拌如此得到的產(chǎn)物，過濾并真空干燥。收率2.60g(理論值的70％)M.p.119-120℃Rf＝0.14(VII)MS(DCI，NH3)m/e＝387(M+NH4)實施例1844-(萘基-1-氧基)-苯磺酸N-芐基酰胺首先，將1-萘酚(10.7g，74mmol)和碳酸鉀(20.5g，148mmol)加入到DMF(200ml)中，將此混合物室溫攪拌1.5小時。加入4-氟苯磺酸N-芐基酰胺(19.6g，74mmol；BullSoc.Chim.Fr.1961，488)后，將此反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜，并在120℃攪拌5小時。然后真空蒸除DMF，用水處理此殘余物，并用乙酸乙酯將此混合物萃取四次。用水洗滌合并的有機相兩次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫進行色譜純化。在乙醚中攪拌如此得到的產(chǎn)物，過濾并真空干燥。收率3.45g(理論值的12％)M.p.144-146℃Rf＝0.39(IV)MS(ESI)m/e＝390(M+H)實施例1851-N-(正戊基磺?；?氨基-4-(2-乙氧羰基-1，2-二氫化茚-4-氧基)苯按照類似于實施例1的制備方法，由實施例98A(0.546g，1.84mmol)和1-戊基磺酰氯(0.313g，1.84mmol)開始進行制備。收率0.432g(理論值的70％)Rf＝0.45(VII)MS(ESI)m/e＝432(M+H)實施例1861-N-(正戊基磺酰基)氨基-4-(2-羥基-1，2-二氫化茚-4-氧基)苯按照類似于實施例91的制備方法，由實施例185(0.260g，0.60mmol)開始進行制備。收率0.209g(理論值的87％)Rf＝0.56(VII)MS(ESI)m/e＝412(M+Na)實施例187N-(3-氟-(5-萘基-1-氧基)-苯基)-N-羥基-1-戊基磺酰氯按照類似于實施例1的制備方法，由實施例101A(1.29g，5.10mmol)和1-戊基磺酰氯(0.91g，5.36mmol)開始進行制備。收率0.24g(理論值的12％)Rf＝0.27(X)MS(FAB)m/e＝404(M+H)實施例1881-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰氧基]-3-(萘基-1-氧基)苯按照類似于實施例97的制備方法，由實施例63A(0.709g，3.00mmol)開始進行制備。收率1.10g(理論值的89％)Rf＝0.50(XXX)MS(DCI，NH3)m/e＝428(M+NH4)實施例1891-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰氨基]-2-(萘基-1-氧基)吡啶按照類似于實施例1的制備方法，由實施例43A(0.945g，4.00mmol)開始進行制備。收率1.20g(理論值的75％)M.p.136-137℃Rf＝0.69(VII)MS(DCI，NH3)m/e＝411(M+H)按照類似于實施例1的制備方法制備表12中所示的實施例表12R1-O-G-NH-SO2-R2a)用HCl/乙醚沉淀出鹽酸鹽的形式按照類似于實施例2的方法，制備表13所示的化合物。表13實施例2012-(正丁基磺?；被?-4-(1-萘氧基)-苯甲酸嗎啉酰胺將三乙胺(1.8ml，13mmol)和20％丙基磷酸酐/乙酸乙酯(1.04ml，1.58mmol)加入到實施例172(0.420g，1.05mmol)和嗎啉(90μl，11mmol)在DMF(5ml)的溶液中，并將此混合物室溫攪拌過夜。加入等量的嗎啉、三乙胺和丙基磷酸酐溶液并攪拌過夜后，將此反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥此有機相，過濾并濃縮，將此殘余物在硅膠上(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)進行色譜。用甲醇重結(jié)晶得到白色結(jié)晶。收率33mg(理論值的6.29％)M.p.105-108℃Rf＝0.55(XXV)MS469(M+H)(B)按照類似于實施例201的方法制備表14中所示的化合物。表14a)用1NHCl/乙醚處理實施例202來制備按照類似于實施例91的方法，制備表15中所示的化合物。表15按照類似于實施例1的方法制備表16中所示的化合物。表16a)用1NHCl/乙醚處理相應(yīng)的胺來制備按照類似于實施例97的方法制備表17中所示的化合物。表17a)用1NHCl/乙醚處理相應(yīng)的胺來制備按照類似于實施例1的方法制備表18中所示的化合物。表18R1-O-G-NH-SO2-R2a)由游離胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽實施例2371-雙-N-(1-戊基磺?；?氨基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯按照類似于實施例3的化合物的制備方法，在35-40℃，實施例108A的化合物(3.5g，13.8mmol)與1-戊基磺酰氯(5.17g，30.3mmol)和三乙胺(9.6ml，70mmol)在二氯甲烷(30ml)中反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，用水、碳酸氫鈉溶液和水萃取此反應(yīng)。用硫酸鈉干燥有機相并真空濃縮。將此粗品在硅膠上(二氯甲烷/甲醇，98∶2)通過柱色譜進行純化。收率1.7g(理論值的24％)Rf＝0.58(XLV)MS(DCI，異丁烷)m/e＝523(M+H)實施例2381-雙-N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(1，2，3，4-四氫并喹啉-5-基-氧基)-苯鹽酸鹽在0℃，將氯代甲酸α-氯乙酯加入到實施例237的化合物(1g，1.92mmol)在無水1，2-二氯乙烷的溶液中。然后將此混合物加熱回流16小時。將此反應(yīng)真空濃縮，用甲醇(20ml)處理并加熱回流1小時。反應(yīng)完畢后，真空濃縮此混合物并將此殘余物在純乙醇(13ml)中重結(jié)晶。收率625mg(理論值的64.0％)Rf＝0.22(XXXIII)M.p.162℃MS(DCI，異丁烷)m/e＝509(M+H)實施例2391-雙-N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯室溫下，將丙酮(1.0g，17.2mmol)、分子篩(20粒，3埃)和氰基硼氫化鈉(240mg，2.81mmol)加入到實施例238的化合物(300mg，0.55mmol)在純甲醇(15ml)中的溶液中。用若干滴乙酸將該反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)到5至6。室溫下將此混合物攪拌20小時。然后，用氫氧化鈉將其堿化，用二氯甲烷萃取，并用硫酸鈉干燥有機相并真空濃縮。收率300mg粗品，將其直接反應(yīng)得到實施例240。Rf＝0.37(XXXIII)MS(DCI，異丁烷)m/e＝551(M+H)實施例240N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯鹽酸鹽將實施例239的化合物(370mg，0.672mmol)在四氫呋喃(10ml)和1N氫氧化鈉溶液(1.35ml，1.35mmol)中的溶液在室溫攪拌8小時。然后，用1N鹽酸將此反應(yīng)酸化至pH為1，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥此有機相，并真空濃縮。將此產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠上(洗脫液二氯甲烷/甲醇，98∶2)進行純化。將此產(chǎn)物溶解于乙醇后，用1N鹽酸處理轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，隨后真空濃縮。收率239mg(理論值的79％)Rf＝0.39(XXXIII)M.p.無定型MS(DCI，異丁烷)m/e＝417(M+H)實施例2411-雙-N-(1-戊基磺?；?氨基-4-(2-丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯類似于實施例239，用實施例238(215mg，0.394mmol)和丁醛(889mg，12.3mmol)制備此產(chǎn)物。收率260mg粗品，將其直接反應(yīng)得到實施例242。Rf＝0.7(XXXIII)MS(DCI，異丁烷)m/e＝565(M+H)N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-苯類似于實施例240，用實施例241(255mg，0.451mmol)制備此產(chǎn)物。收率236mg(理論值的64％)Rf＝0.25(XXXIII)M.p.187℃MS(DCI，異丁烷)m/e＝431(M+H)按照類似于實施例97的制備方法，制備表19所示的實施例表19通過將其溶解于甲醇或乙醇中，用1N鹽酸處理并隨后真空濃縮，將表19中的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鹽酸鹽。表20實施例2494-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氧基-苯類似于實施例238，用實施例243(2g，5.14mmol)制備此產(chǎn)物。收率1.60g(理論值的75％)Rf＝0.23(XXXIII)M.p.143℃MS(DCI，異丁烷)m/e＝376(M+H)按照類似于實施例97的制備方法，制備表21所示的實施例。通過將其溶解于甲醇或乙醇，用1N鹽酸處理并隨后真空濃縮將胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。表21實施例2531-(4-氨基萘-1-基-氧基)＝4＝(芐基磺酰基氨基)-苯鹽酸鹽將實施例190的化合物(374mg，0.839mmol)溶解于溫?zé)岬囊掖?200ml)中。加入稀釋一倍的鹽酸(200ml)，將此混合物加熱回流1.5小時，然后真空濃縮。收率370mg(理論值的100％)Rf＝0.46(XLI)M.p.252℃MS(FAB)m/e＝405(M+H)實施例2544-(芐基磺?；被?-1-(4-乙氧羰基氨基-萘-1-基-氧基)苯將由實施例253的化合物(52mg，0.12mmol)、無水二氯甲烷(40ml)、無水四氫呋喃(30ml)、三乙胺(24mg，0.24mmol)和丙酰氯(18mg，0.18mmol)組成的混合物在室溫攪拌16小時。將此反應(yīng)真空濃縮并將此粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶。收率42mg(理論值的％)Rf＝0.35(XLI)M.p.180℃MS(DCI，異丁烷)m/e＝461(M+H)按照類似于實施例254的制備方法，制備表22中所示的實施例表22<tablesid="table13"num="013"><tablewidth="708">實施例R66收率(％理論值)M.p.(℃)RfMS(m/e)255環(huán)丙基羰基661770.54(XLI)473(M+H)(E)256苯甲?；?61970.56(XLI)509(M+H)(E)257甲磺?；?22050.3(XLVI)483(M+H)(E)</table></tables>實施例2582-(6-羥基甲基-萘基-1-氧基)-5-(N-1-戊基磺?；?氨基-吡啶按照類似于實施例1的制備方法，由實施例143A(7.30g，27.4mmol)開始進行制備。收率2.98g(理論值的27％)Rf＝0.42(VII)MS(ESI)m/e＝401(M+H)實施例2592-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-5-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氨基吡啶按照類似于實施例1的制備方法，用實施例143A(1.01g，3.78mmol)開始進行制備。收率0.62g(理論值的36％)M.p.60℃Rf＝0.36(VII)MS(DCI/NH3)m/e＝441(M+H)實施例2603-(6-甲基-萘基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氨基-苯按照實施例1的制備方法，由實施例141A(0.90g，3.61mmol)開始制備。收率1.09g(理論值的71％)M.p.75-77℃Rf＝0.38(二氯甲烷)MS(ESI)m/e＝424(M+H)實施例2615-(1-丁基磺?；?氨基-2-(萘基-1-氧基)-苯甲酸N-嗎啉酰胺按照類似于實施例79制備方法，由實施例75(0.509g，1.27mmol)進行制備。收率0.425(理論值的71％)Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)MS(DCI，NH3)m/e＝486(M+H)實施例2624-(萘-1-基-氧基)-2-(1-N-戊基磺?；?氨基吡啶按照類似于實施例2的制備方法，由實施例139A(0.300g，1.27mmol)進行制備。收率0.164g(理論值的35％)Rf＝0.66(VII)MS(ESI)m/e＝371(M+H)實施例2632-(N-芐基磺?；?氨基-4-(萘基-1-氧基)-吡啶按照類似于實施例2的制備方法，由實施例139A(0.300g，1.27mmol)開始進行制備。收率0.289g(理論值的58％)Rf＝0.55(VII)MS(ESI)m/e＝391(M+H)實施例2643-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-(N-1-戊基磺?；?氨基-苯按照類似于實施例1的制備，由實施例100A(1.00g，3.95mmol)開始進行制備。收率1.49g(理論值的96％)M.p.72℃Rf＝0.50(IV)MS(ESI)m/e＝410(M+Na)實施例2651-(N-芐基磺酰基)氨基-3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯按照類似于實施例1的制備方法由實施例100A(1.00g，3.95mmol)開始進行制備。收率1.29(理論值的77％)M.p.122Rf＝0.54(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝425(M+NH4)實施例2663-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氨基-苯按照類似于實施例1的制備方法，由實施例100A(1.00g，3.95mmol)開始進行制備。收率1.18g(理論值的69％)Rf＝0.49(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝445(M+NH4)實施例267和實施例268(R)-和(S)-1-N-(正戊基磺?；?氨基-4-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯對映體A(實施例267)和對映體B(實施例268)通過制備HPLC(ChiralpakAD，250mm×20mm)，用82％石油醚/18％異丙醇洗脫，T＝50℃，流速＝0.2ml/分鐘，將實施例186(0.100g，0.257mmol)的混合物分離為兩個對映體A(實施例267)和B(實施例268)。實施例267收率3.43mg(理論值的68％)保留時間10.6分鐘實施例268收率13.3mg(理論值的26％)保留時間11.4分鐘實施例2693-(萘基-1-氧基)-1-[2-(雙-三氟甲基-甲氧基)乙磺?；鵠氨基苯按照類似于實施例1的方法，由實施例45A(0.518g，2.20mmol)開始進行制備。收率0.315g(理論值的28％)Rf＝0.56(二氯甲烷)MS(DCI，NH3)m/e＝511(M+NH4)實施例2703-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，5，5，5-五氟-1-戊基磺?；?氨基-苯按照類似于實施例1的制備方法，由實施例45A(0.518g，2.20mmol)開始進行制備。收率0.665g(理論值的63％)Rf＝0.54(二氯甲烷)MS(DCI，NH3)m/e＝477(M+NH4)實施例2713-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，5，5，5-五氟-1-戊基磺酰基)氧基-苯按照類似于實施例97的制備方法，由實施例63A(0.210g，0.89mmol)開始進行制備。收率0.346g(理論值的85％)Rf＝0.38(二氯甲烷)MS(ESI)m/e＝461(M+H)實施例2723-(6-甲氧基甲基-萘基-1-氧基)-1-(N-1-戊基磺?；?氨基-苯按照類似于實施例1的制備方法，由實施例144A(59.0mg，0.21mmol)開始進行制備。收率64g(理論值的74％)Rf＝0.77(二氯甲烷∶EA＝10∶1)MS(OCI，NH3)m/e＝431(M+NH4)實施例273(R，S)-N-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氨基-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯按照類似于實施例1的方法，用實施例146A(0.800g，3.13mmol)開始進行制備。收率0.832g(理論值的64％)Rf＝0.50(VII)MS(DCI，NH3)m/e＝447(M+NH4)實施例274和實施例275(R)和(S)-1-N-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氨基-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯對映體A(實施例274)和對映體B(實施例275)通過制備HPLC(ChiralpakAD10μm，250×20mm，洗脫液88％石油醚40℃-70℃/12％乙醇，T＝15℃)將實施例273的化合物(0.560g，1.30mmol)分離為對映體A(實施例274)和對映體B(實施例275)。實施例274收率85mg(理論值的15％)保留時間13.3分鐘實施例275收率80mg(理論值的14％)保留時間15.6分鐘實施例276(R，S)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯在室溫和氬氣氛下，用叔丁醇鉀(0.538g，4.79mmol)處理實施例147A(1.228g，4.79mmol)的THF(10ml)溶液，并在室溫攪拌30分鐘。然后，滴加4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氯(1.009g，4.79mmol)，并將此反應(yīng)混合物攪拌16小時。加入乙酸乙酯(50ml)后，用水(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌此混合物，并干燥(硫酸鈉)，將溶劑真空蒸除。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(3∶1)洗脫進行色譜純化。收率0.894g(理論值的41％)Rf＝0.39(甲苯∶EA＝3∶1)MS(DCI，NH3)m/e＝448(M+NH4)實施例277和實施例278(R)和(S)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-3-(2-羥甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯(+)-對映體A(實施例277)和(-)-對映體B(實施例278)通過制備HPLC(ChiracelOD10μm，250×20mm，流速10ml/分鐘，洗脫液80％石油醚40℃-70℃/20％異丙醇，T＝10℃)將實施例276的化合物(490mg，1.14mmol)分離為對映體A(實施例277)和對映體B(實施例278)。實施例277收率111mg(理論值的23％)M.p.60-61℃保留時間12.5分鐘[α]D20(c＝1，甲醇)＝+10.70實施例278收率105mg(理論值的21％)保留時間15.4分鐘[α]D20(c＝1，甲醇)＝-10.35實施例2795-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；被鵠-2-(萘基-1-氧基)-吡啶鈉鹽按照類似于實施例128的方法，由實施例189(452mg，1.10mmol)開始進行制備。收率315mg(理論值的66％)M.p.170℃(分解)按照類似于實施例279的方法，制備表23中所示的實施例。表23實施例2855-氟-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；鵠氨基-3-(萘基-1-氧基)-苯鉀鹽按照類似于實施例128的方法，由實施例266(400mg，0.94mmol)開始，用叔丁醇鉀(105mg，0.94mmol)代替甲醇鈉進行制備。收率433mg(理論值的99％)M.p.46-50℃實施例286(R，S)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；鵠氨基-3-(2-甲磺酰氧基甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-苯在氬氣氛下，在-10℃，將甲磺酰氯(195mg，1.70mmol)滴加到實施例276(665mg，1.55mmol)和三乙胺(235mg，2.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在-10℃將此反應(yīng)再攪拌30分鐘，并將其升溫至室溫。用二氯甲烷(10ml)稀釋此反應(yīng)混合物，并用水(20ml)、1N鹽酸(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。收率706mg(理論值的88％)Rf＝0.74(VII)MS(ESI)m/e＝509(M+H)實施例287(R，S)-3-(2-疊氮基甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺?；鵠氨基-苯用疊氮鈉(407mg，6.26mmol)處理實施例286(637mg，1.25mmol)的DMSO(5ml)溶液，并在氬氣氛下于80℃攪拌1小時。加入水(50ml)后，用乙醚(2×50ml)萃取此混合物。用水(30ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。收率507mg(理論值的87％)Rf＝0.78(IV)MS(EI)m/e＝427(M-N2)實施例288(R，S)-3-(2-氨基乙基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-苯鹽酸鹽將實施例287(457mg，1.00mmol)溶解于甲醇(10ml)中，用10％鈀/活性炭(50mg)處理，并在1巴氫氣下氫化1.5小時。通過硅膠過濾此反應(yīng)，并真空濃縮。將此殘余物在乙醚(5ml)和甲醇(4ml)中回收，并用氯化氫在乙醚(2ml)中的飽和溶液處理。然后，真空蒸除溶劑，并在乙醚中攪拌此殘余物，過濾并真空干燥。收率321mg(理論值的69％)M.p.192℃Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)MS(DCI，NH3)m/e＝430(M+H)實施例289(R，S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1，2-二氫化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-苯鹽酸鹽將實施例288(140mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷中，并用氨水溶液洗滌。用二氯甲烷(2×20ml)洗滌此水相。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物溶解于乙腈(5.0ml)中，并在室溫用37％甲醛水溶液(246mg，3.0mmol)和氰基硼氫化鈉(191mg，3.0mmol)處理。將此混合物室溫攪拌30分鐘，用乙酸將pH調(diào)節(jié)為3，將此混合物攪拌5分鐘并加入1N氫氧化鈉20ml。用二氯甲烷(2×20ml)洗滌此反應(yīng)混合物。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空濃縮。將此殘余物溶解于甲醇(5ml)中，并用氯化氫在乙醚(0.1ml)中的飽和溶液處理。然后將此溶液真空濃縮。收率134mg(理論值的90％)Rf＝0.33(XXV)MS(DCI，NH3)m/e＝458(M+H)實施例2901-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-3-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)苯按照類似于實施例276的制備方法，由實施例148A(1.01g，3.80mmol)開始制備。收率0.72g(理論值的43％)Rf＝0.60(甲苯∶EA＝5∶4)MS(DCI，NH3)m/e＝458(M+NH4)實施例2913-(6-羥甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氧基-苯按照類似于實施例276的制備方法，由實施例148(5.33g，20.0mmol)開始進行制備。收率4.0g(理論值的49％)Rf＝0.67(VI)MS(DCI，NH3)m/e＝418(M+NH4)實施例2923-(6-甲磺酰氧基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氧基-苯按照類似于實施例286的制備方法，由實施例291(3.73g，9.00mmol)開始進行制備。收率3.19g(理論值的74％)Rf＝0.64(甲苯∶EA＝5∶2)MS(DCI，NH3)m/e＝496(M+NH4)實施例2933-(6-疊氮基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯按照類似于實施例287的制備方法，由實施例292(3.60g，7.52mmol)開始進行制備。收率2.68g(理論值的84％)Rf＝0.88(甲苯∶EA＝5∶2)MS(DCI，NH3)m/e＝443(M+NH4)實施例2943-(6-氨基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氧基-苯鹽酸鹽按照類似于實施例288的制備方法，由實施例293(2.40g，5.64mmol)開始進行制備。收率2.23g(理論值的90％)M.p.＞150℃(分解)Rf＝0.41(XXV)MS(DCI，NH3)m/e＝400(M+H)實施例2953-(6-N，N-二甲基氨基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯鹽酸鹽按照類似于實施例289的制備方法，由實施例294(1.09g，2.50mmol)開始進行制備。收率0.220g(理論值的19％)Rf＝0.49(XXV)MS(DCI，NH3)m/e＝428(M+H)實施例2961-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)-苯按照類似于實施例1的制備方法，由實施例29A(7.25g，34.0mmol)開始進行制備。收率10.9g(理論值的93％)Rf＝0.43(IV)MS(ESI)m/e＝348(M+H)實施例2971-[N，N-雙-(1-戊基磺?；?氨基]-4-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)苯在冰浴冷卻下，將叔丁醇鉀(1.18g，10.5mmol)加入到實施例296(3.48g，10.0mmol)的THF(40ml)溶液中，將此混合物攪拌20分鐘，然后在0℃滴加1-戊基磺酰氯(2.04g，12.0mmol)。將此混合物室溫攪拌過夜，并在加入水后用乙酸乙酯萃取三次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯洗脫進行色譜純化。收率3.71g(理論值的77％)M.p.91℃Rf＝0.64(PE∶乙醚＝10∶3)MS(ESI)m/e＝482(M+H)實施例2981-[N，N-雙-(1-戊基磺?；?氨基]-4-[2，3-(雙-溴代甲基)-苯基-1-氧基]苯將N-溴代琥珀酰亞胺(10.2g，57.4mmol)滴加到實施例297(13.0g，27.0mmol)的四氯化碳(250ml)溶液中，并在用300W燈照射的同時將此反應(yīng)加熱回流4小時。冷卻后，將此反應(yīng)過濾并真空濃縮濾液。將此殘余物在硅膠上用環(huán)己烷/乙醚(10∶1)洗脫進行色譜純化。用環(huán)己烷將所得產(chǎn)物結(jié)晶。收率13.4g(理論值的78％)M.p.68-75℃Rf＝0.90(PE∶乙醚＝10∶3)MS(ESI)m/e＝662(M+Na)實施例2994-(1-正丁基-異二氫吲哚基-3-氧基)-1-(1-戊基磺?；?氨基-苯鹽酸鹽室溫下，將實施例298(0.750g，1.17mmol)和正丁基胺(0.858g，11.7mmol)的THF(150ml)溶液攪拌過夜。用1N氫氧化鈉(5.0ml)處理此反應(yīng)并在50℃攪拌24小時。真空蒸除溶劑，用乙酸乙酯(50ml)回收此殘余物，并用水(50ml)洗滌。用乙酸乙酯(25ml)萃取水相，并將合并的有機相干燥(硫酸鈉)，并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫進行色譜純化。將所得胺溶解于乙醚(5ml)中并用氯化氫在乙醚(1ml)中的飽和溶液處理。真空蒸除溶劑并將此產(chǎn)物真空干燥。收率0.255g(理論值的47％)M.p.70-73℃(分解)Rf＝0.37(VII)MS(DCI，NH3)m/e＝417(M+H)按照類似于實施例299的方法制備表24中所示的實施例。表24實施例3024-[2，2-雙-(乙氧羰基)-1，2-二氫化茚基-4-氧基]-1-[N，N-雙(1-戊基磺?；?氨基]-苯用碳酸鉀(1.88g，13.6mmol)處理實施例298(2.00g，3.13mmol)和丙二酸二乙酯(0.50g，3.13mmol)在2-丁酮(30ml)中的溶液，并回流下攪拌18小時。冷卻至室溫，并過濾，并真空濃縮此濾液。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA(30∶1)洗脫進行色譜純化。收率0.480g(理論值的24％)Rf＝0.53(X)MS(ESI)m/e＝638(M+H)實施例3034-[2，2-雙-(羥甲基)-1，2-二氫化茚基-4-氧基]-1-[1-正戊基磺酰基]氨基-苯在氬氣氛下，室溫下將氫化鋰鋁的1NTHF溶液(1.42ml，1.42mmol)滴加到實施例302(452mg，0.71mmol)的THF(5.0ml)溶液中，室溫下將此混合物攪拌18小時。加入飽和氯化銨水溶液(20ml)后，用乙酸乙酯(1×50ml，2×25ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(25ml)洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯∶EA＝1∶1洗脫進行色譜純化。收率149mg(理論值的49％)M.p.135-137℃Rf＝0.25(VII)MS(ESI)m/e＝442(M+Na)實施例3043-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-苯按照類似于實施例97的制備方法，由實施例150A(4.54g，21.2mmol)開始進行制備。收率7.80g(理論值的95％)Rf＝0.51(甲苯)MS(DCI，NH3)m/e＝406(M+NH4)實施例3053-(2，3-雙-溴代甲基-苯基-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-苯按照類似于實施例298的制備方法，由實施例304(6.76g，17.4mmol)開始進行制備。收率7.98g(理論值的84％)Rf＝0.71(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝564(M+NH4)實施例3061-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-3-[2，2-雙-(甲氧羰基)-1，2-二氫化茚基-4-氧基]苯按照類似于實施例302的制備方法，由實施例305(6.00g，10.2mmol)進行制備。收率1.95g(理論值的37％)Rf＝0.45(X)MS(DCI，NH3)m/e＝534(M+NH4)實施例3071-(4，4，4-三氟-1-丁基磺?；?氧基-3-(1-正丙基異二氫吲哚基-3-氧基)-苯室溫下，將實施例305(2.00g，3.66mmol)和正丙基胺(2.16g，36.6mmol)在THF(200ml)中的溶液攪拌5小時。真空將THF蒸除，在水中回收此殘余物，并用乙酸乙酯萃取此混合物。用5％碳酸鉀水溶液萃取此有機相，并用水萃取此有機相兩次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1洗脫進行色譜純化。將所得胺溶解于乙醚(5ml)中并用氯化氫的乙醚(1.5ml)飽和溶液處理。真空除去溶劑，并用乙醚研磨此殘余物，過濾并真空干燥。收率0.775g(理論值的44％)Rf＝0.29(XXXII)MS(ESI)m/e＝444(M+H)實施例3083-(1-己基)氧基-3-(萘基-1-氧基)苯用碳酸鉀(193mg，1.40mmol)和1-碘代己烷(296mg，1.40mmol)處理實施例63A(300mg，1.27mmol)的丙酮(5.0ml)溶液，并回流下攪拌18小時。然后真空除去溶劑，將此殘余物在水(30ml)中回收，并用乙醚(3×30ml)萃取此混合物。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上用環(huán)己烷∶二氯甲烷(4∶1)洗脫進行色譜純化。收率285mg(理論值的69％)Rf＝0.50(PE∶二氯甲烷＝4∶1)MS(DCI，NH3)m/e＝321(M+H)實施例309N-1-己基-3-(萘基-1-氧基)苯胺將實施例45A(1.176g，5.00mmol)和1-碘代己烷(0.509g，2.40mmol)的石油醚(10ml)溶液加熱回流過夜。加入1-碘代己烷(0.170g，0.80mmol)和THF(4ml)后，再將此混合物回流攪拌3小時。加入乙醚(50ml)后，用稀氨水溶液(50ml)和水(2×50ml)洗滌，并干燥(硫酸鈉)，并真空除去溶劑。將此殘余物在硅膠上用環(huán)己烷∶二氯甲烷(3∶1)洗脫進行色譜純化。收率0.211g(理論值的28％)Rf＝0.86(IV)MS(DCI，NH3)m/e＝320(M+H)權(quán)利要求1.通式(XV)的化合物R48-SO2-(CH2)h-U-(CH2)i-CR49R50-CF2-R51(XV)其中R48是離去基團，U是氧原子或單鍵，R49和R50相同或不同，并表示H、F、Cl或三氟甲基，R51是H、F、Cl或Br，h是1或2，而i是0或1，其中不包括定義如下的化合物U是單鍵，R49和R50相同并表示H或F，且R51表示F，其中還不包括定義如下的化合物U是氧原子，R49和R50表示Cl，且i表示0。2.通式(XVI)和(XVII)的化合物R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF3(XVI)或R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF2-CF3(XVII)其中R48是離去基團。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R48是氯。全文摘要本發(fā)明涉及新的芳基磺酰胺及其類似物，其制備方法及其在治療神經(jīng)變性疾病中，特別是預(yù)防和治療神經(jīng)變性疾病，并尤其是在治療腦中風(fēng)和顱腦外傷中的用途。文檔編號C07C311/10GK1754873SQ20051010414公開日2006年4月5日申請日期1998年2月10日優(yōu)先權(quán)日1997年2月21日發(fā)明者J·米藤多夫,J·德雷塞爾,M·馬茨克,J·克爾德尼希,K·-H·莫爾斯,S·拉達茨,J·弗朗茲,P·斯普雷耶,V·弗林格,J·舒馬赫爾,M·-H·羅克,E·霍爾瓦斯,A·弗里德爾,F·毛勒,J·-M·-V·德弗賴,R·喬克申請人:拜爾公司