專利名稱：用于治療神經(jīng)變性疾病的2-氨基醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)變性疾病的治療。
背景技術(shù)：
神經(jīng)變性疾病是影響腦或周圍神經(jīng)功能的病癥。其由神經(jīng)元退化引 起且其特征在于進行性的中樞或周圍神經(jīng)功能障礙。它們被分為兩類 引起運動或感覺問題的病癥和影響記憶或與癡呆有關(guān)的病癥。神經(jīng)變性 疾病包括亞歷山大病、阿爾珀斯病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬 化癥、共濟失調(diào)毛細血管擴張、卡納萬病、科凱恩綜合征、皮質(zhì)基底節(jié) 變性(corticobasal degeneration )、克國雅病(Creutzfeldt匿Jakob disease )、 亨廷頓病、肯尼迪病、克拉伯病、路易體癡呆(Lewy body dementia )、馬 -約病(Machado-Joseph disease )、多發(fā)性石更化、帕金森病、佩-梅病 (Pelizaeus-Merzbacher disease )、皮克病、原發(fā)性側(cè)索硬化、雷夫敘姆病、 桑德霍夫病、希爾德病、斯-理-奧病(Steele-Richardson-Olszewski disease )、 脊髓癆和吉-巴綜合征(Guillain-Barre Syndrome )。目前，這些病癥不能 有效地治愈，而且?guī)缀鯖]有治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)p-氨基醇可用于治療神經(jīng)變性疾病。所述p-氨基醇是式(I)化合物或其鹽
Ri是CHRrORs或CHRrSR5，或任選地被一個或多個Rg基團取代 的芳基或雜芳基；
R2是烷基或與R3 —起為環(huán)的 一部分；
其中Rs是H、烷基或CH2 (當(dāng)與R2—起形成環(huán)的一部分時)； R4是H或烷基或與Rs—起為環(huán)的一部分； R5是任選地被R7取代的芳基或雜芳基；
每個R6獨立地是烷基、CF3、 OH、 O烷基、OCO烷基、CONH2、 CN、卣素、NH2、 N02、 NHCHO、 NHCONH2、 NHSO;s烷基、CONH2、 SOMe、 S02NH2、 S烷基、0^02烷基或OCON MJ^2;
R7是Rs或(CH2)nORs、 R9、 CF3、 OH、 OR9、 OCOR9、 COR" COOR9、 CONH2、 CH2CONH2、 CN、離素、NH2、 N02、 NHCHO、 NHCONH2、 NHCONHR7、 NHCON(R9)2、 NHCOR9、 NHCO芳基、NHS02Me、 CONH2、 SMe、 SOMe或S02NH2;
Rs是(CH2)nOR9、 (CH)nOR9、 (CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；
R9是烷基或環(huán)烷基；和
n是l至4。


圖1是表示(+)-^"4-2-叔丁基絲-l-(3-氯苯基)-丙-l-醇鹽酸鹽(實施例 l)和考帕松( Copaxone)對模型中謙導(dǎo)的神經(jīng)評分的影響的圖。
具體實施例方式
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明涉及(I)的鹽(例如鹽酸鹽)、其代謝物和前藥、 以及(I)的任何非對映體和對映體。
一些式(I)化合物通過對ex和p腎上腺素受體的激動作用和拮抗 作用而具有抗高血壓、血管擴張、擬交感神經(jīng)、支氣管擴張或心臟刺激 (cardiostimulant)活性。這些藥劑具有至少一個手性中心并且其對a 或p腎上腺素受體的活性主要或僅僅存在于一種對映體中。如果所述分 子具有多于一個手性中心，則對a或p腎上腺素受體的活性主要存在于 一種非對映體中。
優(yōu)選的(I)的非對映體或?qū)τ丑w對a或p腎上腺素受體具有很低 的活性或沒有活性。此活性可通過適當(dāng)?shù)捏w外試驗進行測定。
本發(fā)明的式(I)化合物可用于治療神經(jīng)變性疾病，包括亞歷山大病、 阿爾珀斯病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、共濟失調(diào)毛細血管 擴張、卡納萬病、科凱恩綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、克-雅病、亨廷頓病、肯尼迪病、克拉伯病、路易體癡呆、馬-約病、多發(fā)性硬_化、帕金森病、佩
-梅病、皮克病、原發(fā)性側(cè)索硬化、雷夫敘姆病、桑德霍夫病、希爾德病、 斯_理_奧病、脊髓癆或吉-巴綜合征。
根據(jù)本發(fā)明，式(I )化合物可單獨使用，與其它治療劑組合使用， 或用于還正在施用其它治療劑的患者的治療中。這些其它治療劑包括膽 堿酯酶抑制劑(實例包括加蘭他敏、雷司替明、多奈哌齊、他克林)、
類固醇、干擾素和谷氨酸受體藥劑例如AMPA、紅藻氨酸藥劑(kainate agent)和NMDA拮抗劑(實例包括美金剛)。
可使用任何合適的施用途徑。例如，口服、局部、胃腸外、側(cè)腦室 內(nèi)、脊柱、眼睛、直腸、陰道、吸入、經(jīng)頰、舌下和鼻內(nèi)遞送途徑中的 任何途徑都可以是合適的?；钚詣┑膭┝繉⑷Q于病癥的性質(zhì)和程度、 患者的年齡和狀況以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。通常劑量是 0.1-100 mg每天一至三次施用。
以下實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例
實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免 疫的脫髓鞘病(demyleinating disease )，其在許多方面類似于多發(fā)性硬 化。常使用鼠EAE急性模型來評價治療劑的功效。
方法
通過皮下注射處于弗氏完全佐劑(CFA)中的蛋白脂蛋白(PLP) 用作致腦炎接種物，使預(yù)先適應(yīng)環(huán)境的SJL小鼠致敏。接種物是通過皮 下以200 nl體積中125 ng PLP/300照CFA的濃度施用。48小時后，腹 膜內(nèi)注射施用20 ng/kg劑量的百日咳毒素(PTX)以增加血腦屏障透過 性。
從實驗的第一天開始施用(+)-赤4;-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙-1-醇鹽酸鹽和考帕松，每天一次，直到結(jié)束。以10 mg/kg的劑量口月Mfe用(十)-赤式-2-叔丁基餅-l-(3-氯苯基)-丙-l-醇鹽酸鹽。以25 mg/kg的劑量紐
內(nèi)施用考帕松。在整個實驗中，仔細進行臨床檢i和稱量體重，以觀察
動物的良好狀態(tài)。另外，將EAE癥狀的臨床評分分為以下標準的0-5 級
0 正常反應(yīng)1 尾虛弱
2 后腿虛弱和輕癱
3 后腿麻痹
4 四肢麻痹
5 瀕死/死亡
結(jié)果
圖1描述了相對于載體對照(針對(+)-K-2-叔丁基氨基-l-(3-氯苯 基)-丙小醇鹽酸鹽而言)，口服施用的(+)-#^-2-叔丁基絲-1-(3-氯苯基)-丙-l-醇鹽酸鹽(10 mg/kg)和皿內(nèi)施用的考帕爭> (25 mg/kg)對S幾小 鼠EAE神經(jīng)評分的影響。
EAE誘導(dǎo)的小鼠表現(xiàn)出顯著的由載體組所確認的神經(jīng)缺陷。到第10 天記錄到后肢虛弱，在第17天達到最大神經(jīng)缺陷評分為2的峰值；所述缺 陷涉及行走和步態(tài)不穩(wěn)的缺陷。
(+)-赤(2-叔丁基^J^-l-(3-氯苯基)-丙-l-醇鹽酸鹽未顯示出最大神經(jīng) 評分的改善，但與載體相比，表現(xiàn)出更快的癥狀改善，加速了疾病緩解。
考帕柏4吏神經(jīng)癥狀發(fā)作延遲了 2-3天，但對癥狀的改善并無效果，似 乎4吏所述才莫型在該方面惡化。
這些數(shù)據(jù)顯示，(+)-赤4-2-叔丁基M-l-(3-氯苯基)-丙-l-醇鹽酸鹽對 于多發(fā)性硬化的SJLEAE模型具有可量化的作用，表明該分子是多發(fā)性硬 化的潛在治療劑。
權(quán)利要求
1.化合物在制備用于治療神經(jīng)變性病癥的藥物中的用途，其中所述化合物是式(I)化合物或其鹽id="icf0001" file="S2006800349158C00011.gif" wi="43" he="39" top= "56" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是CHR4-OR5或CHR4-SR5，或任選地被一個或多個R6基團取代的芳基或雜芳基；R2是烷基或與R3一起為環(huán)的一部分；R3是H、烷基或CH2(當(dāng)與R2一起形成環(huán)的一部分時)；R4是H或烷基或與R5一起為環(huán)的一部分；R5是任選地被R7取代的芳基或雜芳基；每個R6獨立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9、COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；R9是烷基或環(huán)烷基；以及n是1～4。
2. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是多發(fā)性硬化。
3. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是阿爾茨海默病。
4. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是帕金森病。
5. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的用途，其中所述化合物是手性的且處于 對映體或非對映體的形式，所述對映體或非對映體對于a或p腎上腺素受 體具有相對#>低的活性或沒有活性。
6. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的用途，其中還給所述患者施用其它治療 劑，所述其它治療劑選自膽堿酯酶抑制劑、類固醇、干擾素和谷氨酸受 體藥劑例如AMPA、 k藥劑和NMDA拮抗劑。
7. 權(quán)利要求6的用途，其中化合物(I)和所述其它藥劑以組合形 式提供。
全文摘要
化合物在制備用于治療神經(jīng)變性病癥的藥物中的用途，其中所述化合物為式(I)化合物或其鹽其中R₁是CHR₄-OR₅或CHR₄-SR₅，或任選地被一個或多個R₆基團取代的芳基或雜芳基；R₂是烷基或與R₃一起為環(huán)的一部分；R₃是H、烷基或CH₂(當(dāng)與R₂一起形成環(huán)的一部分時)；R₄是H或烷基或與R₅一起為環(huán)的一部分；R₅是任選地被R₇取代的芳基或雜芳基；每個R₆獨立地是烷基、CF₃、OH、O烷基、OCO烷基、CONH₂、CN、鹵素、NH₂、NO₂、NHCHO、NHCONH₂、NHSO₂烷基、CONH₂、SOMe、SO₂NH₂、S烷基、CH₂SO₂烷基或OCON烷基₂；R₇是R₈或(CH₂)_nOR₈、R₉、CF₃、OH、OR₉、OCOR₉、COR₉、COOR₉、CONH₂、CH₂CONH₂、CN、鹵素、NH₂、NO₂、NHCHO、NHCONH₂、NHCONHR₇、NHCON(R₉)₂、NHCOR₉、NHCO芳基、NHSO₂Me、CONH₂、SMe、SOMe或SO₂NH₂；R₈是(CH₂)_nOR₉、(CH)_nOR₉、(CH₂)_nCOOR₉或(CH₂)_nCO芳基；R₉是烷基或環(huán)烷基；且n是1至4。
文檔編號A61P43/00GK101291661SQ200680034915
公開日2008年10月22日 申請日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日
發(fā)明者羅賓·馬克·班尼斯特, 邁克爾·哈維·萊恩 申請人:索塞R&D有限公司