專利名稱：α,α′二氨基醇及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α，α′-二氨基醇的新制備方法，即式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氫(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺的制備方法。 上述式I的化合物在歐洲專利公開0,432,695(實(shí)施例1)和USP5,196,438中分別作了明確的描述，是制備藥物的有價(jià)值的中間體。因此正如所述專利書的實(shí)施例1和3中所述，式I的化合物可轉(zhuǎn)變成為適于治療病毒感染的藥物，尤其是由HIV和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的感染。
本發(fā)明的方法包括a)使L-苯丙氨酸低級(jí)烷基酯與式ClCOOR1的氯代甲酸酯反應(yīng)，其中R1為低級(jí)烷基、芐基或苯基；b)使生成的通式II的雙酯與鹵代甲基鋰反應(yīng) 其中R為低級(jí)烷基，R1意義同上；c)還原生成的通式III的鹵代α-氨基酮 其中X為鹵素，R1意義同上；d)用堿環(huán)化所生成的通式IV的鹵代α-氨基醇 其中X和R1意義同上；e)使所生成的通式V的〔(S)-1-〔(S)-環(huán)氧乙烷-2-基〕-2-苯基乙基〕-氨基甲酸酯與式VI的N-叔丁基-十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺反應(yīng) 其中R1意義同上；且f)用堿處理所生成的式VII的(1S，2R)-〔1-芐基-3-〔(3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氫-異喹啉-2-基〕-2-羥基-丙基〕-氨基甲酸甲酯。 上面所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指1-8碳直鏈或支鏈飽和烴基，尤其是1-4碳，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。鹵素是指溴、氯、氨或碘。
式II的二酯可根據(jù)本身已知的方法制備在一低級(jí)醇如甲醇中加熱L-苯基丙氨酸酯與亞硫酰氯；蒸發(fā)低級(jí)醇；在0-60℃，優(yōu)選0°-10℃，pH4-10，優(yōu)選6-7，在水存在下，在一溶劑中，如酮(如甲乙酮)或醚(如叔丁基甲醚)或烴(優(yōu)選甲苯)，在堿存在下，如低級(jí)烷基胺或堿金屬、堿土金屬的氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉)，使生成的L-苯基丙氨酸酯低級(jí)烷基酯與氯代甲酸酯ClCOOR1反應(yīng)，其中R1為低級(jí)烷基例如甲基或乙基、芐基或苯基。
所生成的雙酯II的鹵代甲基化優(yōu)選采用就地生成的鹵代甲基鋰進(jìn)行反應(yīng)。后者在-20°--120℃，優(yōu)選-80℃，在醚中，優(yōu)選四氫呋喃，可通過(guò)采用雙鹵代甲烷，優(yōu)選采用溴代氯代甲烷和低級(jí)烷基鋰，優(yōu)選為丁基鋰或己基鋰反應(yīng)方便制得。
雙酯II的鹵甲基化以制備鹵代α-氨基酮III可方便地按以下步驟進(jìn)行a)使通式II的雙酯與低級(jí)烷基鋰和分子式為ClSi(R2，R3，R4)的有機(jī)氯硅烷反應(yīng)， 其中R為低級(jí)烷基，R1意義同上，R2、R3和R4為低級(jí)烷基或苯基；
b)在雙鹵代甲烷和低級(jí)烷基鋰存在下，使生成的作為中間產(chǎn)物的通式VIII或IX帶甲硅烷基保護(hù)的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R、R1、R2、R3和R4意義同上。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，隨著上述作為中間產(chǎn)物的分子式VIII或IX化合物的生成，由硅烷基對(duì)雙酯II中氨基甲酸酯的上述保護(hù)作用導(dǎo)致產(chǎn)率大幅度增加。丁基鋰或己基鋰優(yōu)選用作低級(jí)烷基鋰，氯代三甲硅烷優(yōu)選用作有氯硅烷ClSi(R2，R3，R4)。此外，用相當(dāng)少的低級(jí)烷基鋰和二鹵代甲烷就能達(dá)到幾乎完全的轉(zhuǎn)化。
在一溶劑如甲苯、四氫呋喃或醇(優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇)中，在-30℃-80℃，優(yōu)選-15℃-50℃下，任選減壓下，采用氫化雙(2-甲氧乙氧基)鋁鈉、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化四甲銨或優(yōu)選采用三烷氧基鋁或三烷氧基氫化鋁鋰，可方便地進(jìn)行鹵甲基酮III的還原。術(shù)語(yǔ)“烷氧化物”包括1-8碳的直鏈或支鏈飽和烴氧化物，優(yōu)選3-4碳，即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基氧化物以及戊基、己基、庚基和辛基氧化物。鋁化合物可有相同的或不同的烷氧基團(tuán)。三異丙氧化鋁和三仲丁氧化鋁是特別優(yōu)選的化合物。試劑三叔丁氧基氫化鋁鋰、三異丙氧化鋁和三仲丁氧化鋁能出人意料地以95∶5的高立體選擇產(chǎn)生(1S，2S)和(1S，2R)同分異構(gòu)鹵代醇IV，該鹵代醇IV能從反應(yīng)介質(zhì)中以＞99％的光學(xué)純度和高產(chǎn)率結(jié)晶出來(lái)。
在溶劑如乙醇或優(yōu)選甲苯/水混合物中，在堿存在下，如堿金屬、堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀，在0°-80℃，優(yōu)選40°-50℃，可方便地進(jìn)行式IV的鹵代醇的環(huán)化，所生成的式V的環(huán)氧化物不需要純化。
在一溶劑如烴(如甲苯)或低級(jí)醇(優(yōu)選乙醇)中，加熱到回流溫度，優(yōu)選20°-100℃，特別是80℃下，可方便地進(jìn)行分子式V的環(huán)氧化物與酰胺VI的反應(yīng)。
在一溶劑中，如水、乙醇或其混合物，當(dāng)加熱到回流溫度，優(yōu)選20°-100℃，尤其是80℃，采用一種堿，如氫氧化鈉或鉀，可方便地從分子式VII化合物上裂解掉N-保護(hù)基團(tuán)。
分子式III和IV中R1為甲基的化合物分別尤其為(S)-(1-芐基-3-氯-2-氧丙基)氨基甲酸甲酯和(1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥丙基)氨基甲酸甲酯以及分子式V和VII中，R1為甲基的化合物分別為〔(S)-1-〔(S)-環(huán)氧乙烷-2-基〕-2-苯乙基〕氨基甲酸甲酯和，(1S，2R)-〔1-芐基-3-〔3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲?；?八氫-異喹啉-2-基〕-2-羥丙基〕氨基甲酸甲酯。
它們都是新化合物，也是本發(fā)明的目的。本發(fā)明同樣包括分子式I、III和IV的化合物(它們能按上述方法制備)，以及通式III和IV的化合物用于制備分子式I化合物的用途。
用作原料的分子式VI的化合物是已知的，分別對(duì)應(yīng)于歐洲專利公開0,432,695和USP5,196,438中的分子式VII。
下述實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明，但并不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例10℃下，160ml的亞硫酰氯滴入800ml的甲醇中，隨后用330.4gL-苯丙氨酸處理該混合物，并加熱到45℃下2.5小時(shí)，生成的溶液完全濃縮，用1.6l的水浸取殘?jiān)?，?℃下用40％的氫氧化鈉保持pH值6-7，用185ml氯代甲酸甲酯進(jìn)行處理，該溶液用甲苯萃取，萃取物用水洗后進(jìn)行濃縮，殘?jiān)?5℃/0.1mbar下干燥，得到474.6g(100％)的純(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯。IR(KBr)3338m(NH)，1726s br.(C＝O)，1531s(酰胺II)。
實(shí)施例241.7ml 2.6摩爾濃度的己基鋰溶液(己烷溶劑)在-80℃下滴入在60ml四氫呋喃中含9.50g(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯和3.22ml溴氯甲烷的溶液中，隨后再加入2.14ml溴氯甲烷，該混合物用23ml己基鋰溶液處理，再次加入1.54ml溴氯甲烷，并再次用7.7ml的己基鋰溶液處理。該溶液在-80℃下用15ml 20％的甲醇制鹽酸處理，溫?zé)岬?2℃并用100ml水和40ml四氫呋喃稀釋，再相分離后，有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥并濃縮，在40ml乙酸乙酯和160ml己烷中使殘?jiān)亟Y(jié)晶，干燥結(jié)晶，得到3.83g(37％)純(S)-(1-芐基-3-氯-2-氧代-丙基)-氨基甲酸甲酯，m.p.121°-122℃，IR(KBr)3336s(NH)，1737s和1686s(C＝O)，1535s(酰胺II)。
實(shí)施例315.4ml溶于己烷的2.6摩爾濃度的己基鋰溶液在-80℃下滴入在60ml四氫呋喃中溶有9.50g(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯的溶液中，隨后用5.60ml三甲基氯硅烷處理，攪拌生成的懸濁液，并用3.22ml溴氯甲烷處理。隨后加入18.4ml己基鋰溶液，該溶液在-80℃下用11ml 20％甲醇制鹽酸處理，溫?zé)岬?2℃并用100ml水和40ml四氫呋喃稀釋，分相后，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴ズ图和橹亟Y(jié)晶，干燥結(jié)晶，得到7.20g(70％)純(S)-(1-芐基-3-氯-2-氧代-丙基)-氨基甲酸甲酯，m.p.122°-123℃，IR(KBr)3336s(NH)，1737s和1686s(C＝O)，1535s(酰胺II)。
實(shí)施例4A)-15℃下，將33.06g三叔丁氧基氫化鋁鋰分批加入在280ml乙醇中含有25.57g(S)-(1-芐基-3-氯-2-氧代-丙基)一氨基甲酸甲酯的懸濁液中，隨后在0℃下用140ml 3N鹽酸和170ml的水對(duì)該混合物進(jìn)行水解，該懸濁液濃縮至370ml，過(guò)濾并用4∶1的水/乙醇洗滌濾餅，干燥，得到23.27g(90％)同分異構(gòu)純(1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥基-丙基)-氨基甲酸甲酯，m.p.163-164.5℃，IR(KBr)3323S，br.(NH，OH)，1689(C＝O)，1546s(酰胺II)。
B)22℃下，將25.57g(S)-(1-芐基-3-氯-2-氧代-丙基)-氨基甲酸甲酯分批加入在260ml異丙醇中含有21.44g異丙氧化鋁懸濁液中，在50℃/400mbar下將該懸濁液攪拌2小時(shí)，0℃下用100ml 3N鹽酸水解，隨后濃縮到125ml，用125ml水稀釋，冷均到0℃并過(guò)濾。用水/異丙醇(4∶1)洗滌濾渣，并干燥，得到13.01g(89％)同分異構(gòu)純的(1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥基-丙基)-氨基甲酸甲酯，m.p.162-163.5℃，IR(KBr)3323S，br(NH，OH)，1689(C＝O)，1546s(酰胺II)。
實(shí)施例5-15℃下，將3.75g硼氫化鈉分批加入在275ml甲醇中含46.03g(S)-(1-芐基-3-氯-2-氧代-丙基)氨基甲酸甲酯的懸濁液中，該混合物攪拌1.5小時(shí)，用21ml乙酸和460ml水稀釋，-15℃下攪拌1小時(shí)并過(guò)濾，用水洗滌濾渣，在430ml的異丙醇中重結(jié)晶，干燥結(jié)晶，得到28.68g(62％)、-(1-芐基-3-氯-2-羥基-丙基)-氨基甲酸甲酯的(1S，2S)∶(1S，2R)同分異構(gòu)體比例為98∶2的混合物，m.p.161.5℃-162.5℃，IR(KBr)3323S，br(NH，OH)，1689S(C＝O)，1546S(酰胺II)。
實(shí)施例6在40℃下攪拌由28.35g(1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥基-丙基)-氨基甲酸甲酯、8.8g氫氧化鈉、110ml甲苯和110ml水組成的混合物，用水洗滌有機(jī)相并濃縮。濃縮物〔(S)-1-〔(S)-環(huán)氧乙烷-2-基〕-2-苯基-乙基〕-氨基甲酸甲酯用130ml乙醇浸取，并用26.22g N-叔丁基-十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3-(S)羧酰氨處理，加熱回流5.3小時(shí)，懸濁液用80ml水稀釋，冷卻至22°并過(guò)濾，濾渣用1∶1的乙醇/水混合物沖洗并干燥，得到46.30g(92％)的(1S，2R)-〔1-芐基-3-〔(3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲?；?八氫-異喹啉-2-基〕-2-羥基-丙基〕-氨基甲酸甲酯，m.p.194°-195℃，IR(KBr)3411m和3317m.(NH，OH)，1715s和1659s(C＝O)，1548s(酰胺II)。
實(shí)施例7在90ml乙醇和90ml水中含41.37g(1S，2R)-〔1-芐基-3-〔(3S，4as，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氫-異喹啉-2-基〕-2-羥基-丙基〕-氨基甲酸甲酯和23.0g氫氧化鈉的懸濁液加熱回流3.5小時(shí)，用45ml水稀釋并冷卻至22°，濾出分離出的固體，用1∶4的乙醇/水混合物洗滌并燥，得到35.35g(98％)純2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰氨，m.p.173°-175℃，IR(KBr)3435m，br.(NH，OH)，1665s(C＝o)，1562m(酰胺II)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺的方法， 該方法包括a)使L-苯丙氨酸低級(jí)烷基酯與式ClCOOR1的氯代甲酸酯反應(yīng)，其中R1為低級(jí)烷基、芐基或苯基；b)使生成的通式II的雙酯與鹵代甲基鋰反應(yīng) 其中R為低級(jí)烷基，R1意義同上；c)還原生成的通式III的鹵代α-氨基酮 其中X為鹵素，R1意義同上；d)用堿環(huán)化所生成的通式IV的鹵代α-氨基醇 其中X和R1意義同上；e)使所生成的通式V的〔(S)-1-〔(S)-環(huán)氧乙烷-2-基〕-2-苯基乙基〕-氨基甲酸酯與式VI的N-叔丁基-十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺反應(yīng) 其中R1意義同上；且f)用堿處理所生成的式VII的(1S，2R)-〔1-芐基-3-〔(3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氫-異喹啉-2-基〕-2-羥基-丙基〕-氨基甲酸甲酯。
2.一種制備通式III的鹵代α-氨基酮的方法， 其中X為鹵素，R1為低級(jí)烷基、芐基和苯基，該方法包括a)使通式II的雙酯與低級(jí)烷基鋰和分子式為ClSi(R2，R3，R4)的有機(jī)氯硅烷反應(yīng)， 其中R為低級(jí)烷基，R1意義同上，R2、R3和R4為低級(jí)烷基或苯基；b)在雙鹵代甲烷和低級(jí)烷基鋰存在下，使生成的作為中間產(chǎn)物的通式VIII或IX帶甲硅烷基保護(hù)的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R、R1、R2、R3和R4意義同上。
3.一種還原通式III的α-氨基酮的方法， 其中X為鹵素，R1為低級(jí)烷基、芐基和苯基。該方法包括采用三烷氧化鋁或三烷氧氫化鋁鋰作為還原劑。
4.分子式III和IV的化合物，其中R1為甲基，尤其分別為(S)-(1-芐基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯和，(1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥基丙基)氨基甲酸甲酯。
5.分子式V和VII的化合物，其中R1為甲基，即分別為〔(S)-1-〔(S)-環(huán)氧乙烷-2-基〕-2-苯乙基〕氨基甲酸甲酯和，(1S，2R)-〔1-芐基-3-〔3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲?；?八氫-異喹啉-2-基〕-2-羥丙基〕氨基甲酸甲酯。
6.權(quán)利要求4或5的化合物，它們用于制備式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺
7.權(quán)利要求4或5的化合物，它們是按權(quán)利要求1-3中任一方法制備的。
8.式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺， 它們是按權(quán)利要求1-3中任一方法制備的。
9.式III和IV-其中R1為甲基-化合物和/或式V和VII-其中R1為甲基-化合物分別的應(yīng)用，用于制備式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氫-(4as，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺。
10.(S)-(1-芐基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥基丙基)氨基甲酸甲酯、〔(S)-1-〔(S)-環(huán)氧乙烷-2-基〕-2-苯乙基〕氨基甲酸甲酯和/或(1S，2R)-〔1-芐基-3-〔(3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰-八氫異喹啉-2-基〕-2-羥丙基〕氨基甲酸甲酯的應(yīng)用，用于制備式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的α，α′-二氨基醇的制備方法，它是通過(guò)N-保護(hù)的L-苯丙氨酸低級(jí)烷酯和相應(yīng)的N-保護(hù)的α-氨基-α′-鹵代酮和α-氨基-α′-鹵代醇制得的。
文檔編號(hào)C07C271/50GK1127251SQ9511688
公開日1996年7月24日 申請(qǐng)日期1995年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月23日
發(fā)明者H·海爾伯特 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司