專利名稱：制備芳基乙醇二胺的中間體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基乙醇二胺衍生物的制備方法。已知這類化合物可用作非典型β-腎上腺受體(也稱為β-3-腎上腺受體)的激動(dòng)劑。
背景技術(shù)：
已知非典型β-腎上腺受體產(chǎn)生于脂肪組織及胃腸道中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)非典型β-腎上腺受體激動(dòng)劑作為生熱的抗肥胖藥和作為抗糖尿病藥是特別有效的。具有非典型β-腎上腺受體激動(dòng)劑活性的化合物也已被描述為可用于治療高血糖、可用作動(dòng)物生長促進(jìn)劑、血小板凝聚抑制劑、收縮力增強(qiáng)劑和抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，以及可用于治療青光眼。
可用作非典型β-腎上腺受體激動(dòng)劑的化合物公開于例如WO97/21665、WO 97/21666、WO 98/43953、WO 99/65877、WO 95/33724、EP 0455006和EP 0543662中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種制備芳基乙醇二胺衍生物的改進(jìn)方法。本發(fā)明的方法提供了達(dá)到比先有技術(shù)方法較高收率的優(yōu)點(diǎn)；該方法較簡單，只包含少數(shù)幾個(gè)步驟，各步反應(yīng)選擇性高，例如環(huán)氧化物開環(huán)的區(qū)域選擇性很高。本發(fā)明的方法對環(huán)境有利之處在于毒性副產(chǎn)物和溶劑的量減少。同時(shí)也不再需要使用含硼化學(xué)試劑。
因此，本發(fā)明一方面提供一種制備式(IA)化合物或其藥物上可接受的衍生物的方法
其中R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，這些基團(tuán)中每個(gè)都可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；R2表氫或C1-6烷基；R3代表氫或C1-6烷基；X1和X2各自獨(dú)立地代表(a)氫、(b)C1-6烷基-CO，或(c)任選地被鹵素或C1-6烷基取代的芳基-CO基團(tuán)，其條件是當(dāng)其中的1個(gè)是(b)或(c)時(shí)，另1個(gè)是氫(a)；R4代表(a)被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H、-CO2R8、CN、NO2、羥甲基和-CONHR8，或者(c)基團(tuán)(W) 式中A代表芳基或者5元或6元雜芳基；R5代表氰基、四唑-5-基、-CO2H或-CO2R8；R6和R7各自獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者當(dāng)R6和R7鍵合到鄰接的碳原子上時(shí)，R6和R7與其所鍵合的碳原子一起可形成一個(gè)稠合的5元或6元環(huán)，任選地可含有1個(gè)或2個(gè)氮、氧或硫原子；各個(gè)R12獨(dú)立地代表選自下列的取代基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整數(shù)；以及R8和R9各自獨(dú)立地代表C1-6烷基；該方法包含制備式(IB)化合物或其藥物上可接受的衍生物的步驟 其中R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，這些基團(tuán)中每個(gè)都可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫或C1-6烷基；R4代表(a)被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羥甲基和-CONHR8，或者(c)基團(tuán)(W) 式中A代表芳基或者5元或6元雜芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者當(dāng)R6和R7鍵合到鄰接的碳原子上時(shí)，R6和R7與其所鍵合的碳原子一起可形成一個(gè)稠合的5元或6元環(huán)，任選地可含有1個(gè)或2個(gè)氮、氧或硫原子；各個(gè)R12獨(dú)立地代表選自下列的取代基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整數(shù)；R8和R9各自獨(dú)立地代表C1-6烷基；以及R11代表C1-6烷基或任選地被C1-6烷基或鹵素取代的芳基。
另一方面本發(fā)明提供一種制備式(IA)化合物或其藥物上可接受的衍生物的方法 其中R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，這些基團(tuán)中每個(gè)都可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫或C1-6烷基；X1和X2各自獨(dú)立地代表(a)氫、(b)C1-6烷基-CO，或(c)任選地被鹵素或C1-6烷基取代的芳基-CO基團(tuán)，其條件是當(dāng)其中的1個(gè)是(b)或(c)時(shí)，另1個(gè)是氫(a)；R4代表(a)被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H、-CO2R8、CN、NO2、羥甲基和-CONHR8，或者(c)基團(tuán)(W)
式中A代表芳基或者5元或6元雜芳基；R5代表氰基、四唑-5-基、-CO2H或-CO2R8；R6和R7各自獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者當(dāng)R6和R7鍵合到鄰接的碳原子上時(shí)，R6和R7與其所鍵合的碳原子一起可形成一個(gè)稠合的5元或6元環(huán)，任選地可含有1個(gè)或2個(gè)氮、氧或硫原子；各個(gè)R12獨(dú)立地代表選自下列的取代基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整數(shù)；以及R8和R9各自獨(dú)立地代表C1-6烷基；該方法包括使式(IB)的化合物或其藥物上可接受的鹽水解 其中R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，這些基團(tuán)中每個(gè)都可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫或C1-6烷基；R4代表(a)被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羥甲基和-CONHR8，或者(c)基團(tuán)(W)
式中A代表芳基或者5元或6元雜芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者當(dāng)R6和R7鍵合到鄰接的碳原子上時(shí)，R6和R7與其所鍵合的碳原子一起可形成一個(gè)稠合的5元或6元環(huán)，任選地可含有1個(gè)或2個(gè)氮、氧或硫原子；各個(gè)R12獨(dú)立地代表選自下列的取代基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整數(shù)；R8和R9各自獨(dú)立地代表C1-6烷基；以及R11代表C1-6烷基或任選地被C1-6烷基或鹵素取代的芳基；以及任選地，當(dāng)式(IB)中的基因R4被-CO2R8取代時(shí)，還包含使酯基-CO2R8水解的步驟，以制備一種其中R4被-CO2H基團(tuán)取代的式(IA)化合物。
具體實(shí)施例方式
這里所使用的術(shù)語“烷基”和“烷氧基”是指直鏈和支化鏈的飽和烴基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基和丁基基團(tuán)。烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基基團(tuán)。
這里所使用的術(shù)語“芳基”是指含有至少1個(gè)具有1個(gè)共軛π-電子體系的任選取代的芳香族基團(tuán)，含至多2個(gè)共軛或稠合環(huán)系?！胺蓟卑▎苇h(huán)或二環(huán)芳族碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基和萘基，所有這些基團(tuán)都可以任選地被取代。優(yōu)選的“芳基”部分是無取代的、一取代的、二取代的或三取代的苯基和萘基。優(yōu)選的“芳基”取代基選自下列一組基團(tuán)鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9、-NHSO2R8和-CO2R8。
這里所使用的術(shù)語“雜芳基”是指含有1個(gè)或多個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子并含有至少1個(gè)具有1個(gè)共軛π-電子體系的任選取代的芳香族基團(tuán)，含至多2個(gè)共軛或稠合環(huán)系。5元環(huán)基團(tuán)的例子包括無取代的、一取代的、二取代的或三取代的噻吩、噻唑、吡咯、吡唑、咪唑和呋喃。6元環(huán)基團(tuán)的例子包括無取代的、一取代的、二取代的或三取代的吡啶基、pyrazyl(吡嗪基)和嘧啶基。優(yōu)選的“雜芳基”取代基選自下列一組鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9、-NHSO2R8、-CO2R8、CN、NO2、羥甲基和-CONHR8。
這里使用的術(shù)語“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
優(yōu)選，R1代表任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的芳基基團(tuán)鹵素、C1-6烷氧基和三氟甲基。更優(yōu)選，R1代表被1個(gè)鹵素或基團(tuán)取代的苯基，該原子或基團(tuán)優(yōu)選處于間位。最優(yōu)選，R1代表被1個(gè)處于間位的氯原子取代的苯基。
優(yōu)選，R2代表氫。
優(yōu)選，R3代表氫。
優(yōu)選，X1和X2均代表氫。
優(yōu)選，R4代表基團(tuán)(W)。
優(yōu)選，A代表苯基或者5元或6元雜芳基。更優(yōu)選，A代表苯基、吡啶、呋喃或噻吩基團(tuán)。優(yōu)選A處于苯環(huán)的間位。
在式(IA)化合物中，R5優(yōu)選是-CO2H。在式(IB)化合物中，R5優(yōu)選是-CO2CH3。
優(yōu)選，R6和R7代表氫。
優(yōu)選，R11代表甲基。
優(yōu)選，n代表0。
要理解的是本發(fā)明涵蓋上述適當(dāng)?shù)摹⒎奖愫蛢?yōu)選的各基團(tuán)的所有組合。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物或本方法的化合物包括其中各變量選自各變量的優(yōu)選基團(tuán)的那些化合物。本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物或本方法的化合物包括其中各變量選自各變量的更優(yōu)選或最優(yōu)選的基團(tuán)的那些化合物。
將會(huì)知道的是上述式(IA)化合物是光活性的。制備各個(gè)分離的異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體的方法屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選，式(IA)化合物選自3′-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基][1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸鹽酸鹽，2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}-3-糠酸，3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}異煙酸，3′-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}丙基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-2-羧酸，和2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}噻吩-3-羧酸及其藥物上可接受的鹽。
已知芳基乙醇二胺衍生物是β-3-腎上腺受體激動(dòng)劑。優(yōu)選，式(IA)化合物是一種β-3-腎上腺受體激動(dòng)劑。更優(yōu)選，式(IA)化合物是一種選擇性的β-3-腎上腺受體激動(dòng)劑。
這里所使用的“藥物上可接受的衍生物”是指藥物上可接受的鹽、酯或這種酯的鹽，或任何其它化合物，這種化合物在對接受者給藥后能提供(直接或間接)式(IA)化合物或其活性代謝物或殘基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道，式(IA)化合物可以改進(jìn)，以提供在式(IA)化合物中任何官能基團(tuán)上改性的其藥物上可接受的衍生物。這類衍生物中特別有用的是在羧基官能、羥基官能或氨基官能上改性的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道式(IA)化合物的藥物上可接受的衍生物可以在超過1個(gè)位置上衍生。
式(IA)化合物的優(yōu)選的藥物上可接受的衍生物是其藥物上可接受的鹽。式(IA)化合物的藥物上可接受的鹽包括從藥物上可接受的無機(jī)和有機(jī)的酸和堿衍生的那些。適合的酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它的酸，例如草酸，雖然本身不是藥物上可接受的，但也可于制備在獲得本發(fā)明的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽中可用作中間體的鹽。從合適的堿衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨和NR4+(式中R是C1-4烷基)的鹽。
優(yōu)選，式(IB)化合物水解成式(IA)化合物的反應(yīng)通過在第1族或第2族的金屬氫氧化物，如NaOH或KOH的水溶液，和優(yōu)選鏈烷醇，如MeOH的存在下回流至少4小時(shí)來進(jìn)行。該水解反應(yīng)可以是完全的或部分的。其中X1或X2是(b)C1-6烷基-CO，或(c)任選地被鹵素或C1-6烷基取代的芳基-CO基團(tuán)的式(IA)化合物可通過式(IB)化合物的部分水解制備，并通過標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)進(jìn)行分離。
制備其中R4被-CO2H基團(tuán)取代的式(IA)化合物的酯基-CO2R8水解的任選步驟可通過在業(yè)內(nèi)人士熟知的標(biāo)準(zhǔn)水解條件下進(jìn)一步水解來進(jìn)行。
在下述描述中，除非另有說明，否則各基團(tuán)R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、W和A的定義如上所述。除非另有說明，否則R4如上述式(IB)中所定義。
式(IB)化合物可按下述方法制備使式(II)化合物與式(III)化合物 在升高的溫度和壓力下，任選地在一種或多種下列化合物存在下進(jìn)行反應(yīng)C3-6鏈烷醇、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二甲苯或二甲基乙酰胺(DMA)，優(yōu)選甲苯和/或二甲苯。反應(yīng)溫度較好為100℃或更高，優(yōu)選100-150℃，更優(yōu)選100-120℃。
式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)生成式(IB)的反應(yīng)以及隨后式(IB)化合物轉(zhuǎn)化成式(IA)化合物的反應(yīng)可單獨(dú)進(jìn)行或原位進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選原位進(jìn)行。
式(III)化合物可通過式(IV)化合物的環(huán)化制備
其中L代表離去基團(tuán)如鹵原子(例如氯)，該環(huán)化反應(yīng)在選自二氯甲烷(DCM)、EtOAc、甲苯和/或二甲苯的溶劑和選自Na2CO3、NaOH、無水Et3N和/或胺如含水NH3的堿的存在下進(jìn)行。優(yōu)選，該溶劑是DCM。優(yōu)選，該堿是氨水。
式(IV)化合物可用適用于制備脒的方法從式(V)化合物制備H2N-R4(V)例如通過式(VI)化合物在選自DCM、甲苯、EtOAc或CH3CN的溶劑和PCl5或POCl3的存在下進(jìn)行縮合制備 式中L代表如前面所定義的離去基團(tuán)。優(yōu)選溶劑是EtOAc。優(yōu)選存在PCl5。
式(V)化合物可按下述方法制備使式(VII)化合物與式(VIII)化合物按Thompson方法(J.Org.Chem.1984，49，5237)進(jìn)行反應(yīng)，
式中Z是鹵素或三氟甲磺酸根，該反應(yīng)采用適當(dāng)?shù)呐鹚崤悸?lián)條件，例如用披鈀炭和碳酸鈉或Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀(0))，隨后用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在氫氣氛圍中用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缗Z炭，在適當(dāng)?shù)娜軇┤绱肌⑺臍溥秽?、二甲氧基乙?DME)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、異辛烷、環(huán)己烷或水或其混合物中，任選地在升高的溫度下使硝基還原。
或者，按照另一種方法(方法B)，式(V)的化合物，式中A是呋喃或噻吩；R5是-CO2H或-CO2R8；R6和R7獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者當(dāng)R6和R7鍵合到鄰接的碳原子上時(shí)，R6和R7與其所鍵合的碳原子一起可形成一個(gè)稠合的5元或6元環(huán)，任選地可含有1個(gè)或2個(gè)氮、氧或硫原子；可由其中Y是溴、碘或三氟甲磺酸根的式(VIIa)化合物與式(VIIb)化合物在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑和適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行反應(yīng)，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下使硝基還原來制備。合適的鈀催化劑包括，但不限于Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀(0))。合適的堿包括，但不限于KOAc。優(yōu)選存在一種選自甲苯、DMA、DMF、NMP、異丁腈和1，2-二乙氧基乙烷的溶劑。優(yōu)選的溶劑是甲苯。該方法適宜在升高的溫度下、優(yōu)選在80-120℃，更優(yōu)選在約110℃進(jìn)行。在方法B中，優(yōu)選R5是COOH或COOCH3，優(yōu)選R6和R7代表氫，且優(yōu)選Y代表溴。更優(yōu)選，式(V)化合物是2-芳基-3-羧基呋喃或噻吩，或5-芳基-3-羧基呋喃或噻吩。

對于制備2-芳基-3-羧基呋喃或噻吩產(chǎn)物而言，優(yōu)選使用鈀催化Pd(PPh3)4，在堿KOAc的存在下進(jìn)行反應(yīng)。在制備規(guī)模為50g芳基溴化物時(shí)，發(fā)現(xiàn)最佳條件為1.4當(dāng)量3-糠酸乙酯、5mol％Pd(PPh3)4、甲苯中回流24小時(shí)，得到2-芳基產(chǎn)物，收率76％。這表示合成選擇性比先有技術(shù)的已知方法高。對于制備5-芳基-3-羧基呋喃產(chǎn)物而言，優(yōu)選使用鈀催化劑Pd/C，在作為溶劑的NMP和作為堿的KOAc存在下進(jìn)行反應(yīng)。對于制備5-芳基-3-羧基噻吩而言，優(yōu)選使用鈀催化劑Pd2(dba)3，在溶劑NMP和堿KOAc的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
式(V)化合物也可通過式(VIII)化合物與式(IX)化合物按上述的標(biāo)準(zhǔn)硼酸偶聯(lián)法進(jìn)行反應(yīng)來制備。
式(VI)化合物可通過式(X)化合物與無水HCl的反應(yīng)制備。
制備式(V)化合物的其它方法公開于WO 97/21665中。
式(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物是已知的化合物，可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，在制備式(IA)化合物或其溶劑合物時(shí)可能有必要和/或希望保護(hù)分子中的1個(gè)或多個(gè)敏感基團(tuán)以避免不希望的副反應(yīng)。制備式(IA)化合物時(shí)所用的保護(hù)基可按慣常方式使用?？蓞㈤喞纭队袡C(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，編者J.F.W.McOmie，Plenum出版公司，倫敦(1973)，或《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，Theodora Green，John Wiley和Sons，紐約(1981)。常用的氨基保護(hù)基可包括例如芳烷基如芐基、二苯甲基或三苯甲基；和酰基如N-芐氧羰基或叔丁氧羰基。常用的氧保護(hù)基可包括例如烷基甲硅烷基基團(tuán)如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚如四氫吡喃基或叔丁基；或酯如乙酸酯。
所存在的任何保護(hù)基均可通過慣常方法脫除。芳烷基如芐基可通過在催化劑如披鈀木炭的存在下進(jìn)行氫解使之裂解；?；鏝-芐氧羰基可通過用例如溴化氫在乙酸中進(jìn)行水解或通過例如催化加氫進(jìn)行還原來脫除。
正如將會(huì)知道的那樣，在上述任何一種一般方法中，可能希望或甚至必須保護(hù)分子中的任何敏感基團(tuán)，如剛才所述。因此，在緊接著上述方法之后可能需要進(jìn)行涉及通式(IA)的受保護(hù)衍生物或其鹽脫保護(hù)的反應(yīng)步驟。
因此，按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，如果必要和/或希望的話，在緊接著上述任何一般方法之后可按任何適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行下述反應(yīng)(i)脫除任何保護(hù)基；和(ii)將式(IA)化合物或其溶劑合物轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的溶劑合物。
實(shí)施例下述中間體和實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。所有溫度均指攝氏度。
實(shí)施例13′-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基][1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸鹽酸鹽的制備
步驟1 3′-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酸甲酯的制備在0-5℃在氮?dú)庀掠眉s20分鐘時(shí)間將N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.64wt)加入到攪拌著的五氯化磷(1.1wt)在乙酸乙酯(2.2體積)中的懸浮液中。在0-5℃攪拌約20分鐘后，在0-5℃用約30分鐘時(shí)間加入3′-氨基(1，1′-聯(lián)苯)-3-羧酸甲酯(1wt)的乙酸乙酯(6.6體積)溶液。然后加入乙酸乙酯(2體積)，讓混合物溫?zé)嶂?0-25℃，在此溫度下攪拌至少2小時(shí)，然后取樣分析。將混合物冷卻至2-5℃，讓其陳化至少1小時(shí)，使產(chǎn)物完全沉淀出來。將混合物過濾，固體物用乙酸乙酯(2×2體積)洗滌。將無色固體物吸干并取樣分析。
在20-25℃將上述脒鹽酸鹽的濕濾餅在二氯甲烷(7.3體積)和水(約7.3體積)中制成淤漿。加入氫氧化銨溶液(35wt％氨，0.77wt)，繼續(xù)攪拌至少1小時(shí)。讓其分層，底部的有機(jī)層通過筒形直線過濾器過濾到另一個(gè)容器中。加入二氯甲烷(3體積)洗滌該直線過濾器，在減壓下將溶液濃縮至約3體積。該溶液用二氯甲烷(5.8體積)稀釋，進(jìn)行真空蒸餾，濃縮至約3體積。該溶液用二氯甲烷(5.8體積)稀釋，進(jìn)行真空蒸餾，濃縮至約3體積。加入二異丙醚(1.8體積)，接著加入3′-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酸甲酯晶種，將溶液冷卻至2-5℃，使其開始結(jié)晶。加入二異丙醚(7.0體積)，進(jìn)行真空蒸餾，將溶液濃縮至約4.5體積。加入二異丙醚(4.4體積)，所得淤漿冷卻至＜5℃，陳化至少1小時(shí)。真空過濾收集產(chǎn)物、用二異丙醚(2×3體積)洗滌，然后在＜50℃進(jìn)行真空干燥。
期望收率理論的80-82％。
1H nmr(CDCl3)2.10(s，3H)；3.80-3.90(m，4H)；3.95(s，3H)；7.10(d，1H)；7.30(s，1H)；7.35-7.45(m，2H)；7.50(t，1H)；7.75(d，1H)；8.05(d，1H)；8.30(s，1H)。
步驟2 3′-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基][1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸鹽酸鹽的制備3′-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(1wt)、(R)-3-氯苯乙烯氧化物(0.44體積)和甲苯(1體積)一起加熱回流約16-24小時(shí)。取樣對反應(yīng)混合物進(jìn)行LC分析(在220nm處殘留的3′-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酸甲酯＜3％ a/a時(shí)認(rèn)為反應(yīng)完成)。將混合物冷卻至約90℃，依次加入2M氫氧化鈉溶液(5.3體積)和甲醇(6.2體積)。使混合物成形便于蒸餾，在大氣壓下除去約3體積得到一種均勻黃色溶液(約1小時(shí))。將其回流約5小時(shí)，取樣用LC分析(在242nm處＜2％ a/a N-?；?。將該溶液冷卻至＜50℃，加入甲醇(4體積)。將濃鹽酸(1.5體積)、甲醇(3體積)和水(1體積)加熱至約40-45℃。用30-40分鐘時(shí)間將上述水解混合物加入到該酸溶液中。所得淤漿在40-45℃陳化至少20分鐘，然后冷卻至20-25℃。過濾收集產(chǎn)物，用水(2×2體積)洗滌，然后在60℃進(jìn)行真空干燥。
期望收率理論的85-87％。
1H nmr(d6-DMSO)3.0-3.3(m，4H)；3.5-3.6(m，2H)；5.05(d，1H)；6.1(bs，1H)；6.35(bs，1H)；6.7(d，1H)；6.9-7.0(m，2H)；7.25(t，1H)；7.35-7.45(m，3H)；7.5(s，1H)；7.6(t，1H)；7.9(d，1H)；7.95(d，1H)；8.15(s，1H)；9.0(bs，1H)；9.5(bs，1H)；13.1(bs，1H)。
實(shí)施例23-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}異煙酸的制備
步驟5 步驟7 步驟8 步驟1 N-苯基異煙酰胺的制備在一個(gè)裝有頂部攪拌器、J-Kem內(nèi)部溫度探頭、回流冷凝器和加料漏斗的4頸RBF中加入鹽酸異煙酰氯(50g，0.28mol)。往該固體中加入500ml 1，2-二氯乙烷，用冰/水浴將所得淤漿冷卻至0℃。往加料漏斗中加入苯胺(31.4g，0.34mol)和Et3N(59.5g，0.59mol)在50ml 1，2-二氯乙烷的混合物。用25分鐘時(shí)間將該混合物慢慢加入到上述淤漿中。加入頭10ml后觀察到輕微放熱，溫度從2.4℃升至15℃。觀察到反應(yīng)混合物慢慢冷卻下來。該反應(yīng)混合物變?yōu)闊o色并變成非均相。30分鐘后撤除冰浴，加熱至回流，保持1.5小時(shí)。加入100ml去離子水，形成灰白色沉淀。通過布氏漏斗上的濾紙過濾，收集沉淀物，將其置于干燥烘箱(60℃)中干燥一夜，得到45g(理論的81％)灰白色結(jié)晶固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.48(br s，1H)，8.79(d，2H)，7.85(d，2H)，7.77(d，2H)，7.37(t，2H)，7.14(t，1H)。
步驟2(a)N-苯基-3-溴異煙酰胺的制備按《合成通訊》1997，27，1075-1086中所述，在一個(gè)裝有頂部攪拌器和J-Kem內(nèi)部溫度探頭的4頸RBF中加入N-苯基異煙酰胺(35.7g，0.18mol)和無水THF(700ml)。所有物料顯得溶入溶液中?；旌衔镌诟杀?IPA浴中冷卻至-69℃。往其中慢慢加入分成三份的正丁基鋰(158ml，2.5M己烷溶液)。在加入頭一份正丁基鋰時(shí)觀察到放熱，溫度升至約-41℃。橙色反應(yīng)混合物略微不均勻。讓其在冰/鹽水浴中在1.5小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?5-0℃。將反應(yīng)混合物重新冷卻至-72℃，加入1，2-二氯乙烷(36g，0.189mol)在15ml THF中的混合液。觀察到略微放熱，溫度升至-62℃。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后倒入到含有10體積SiO2的燒瓶中。加入甲醇(100ml)，將混合物減壓濃縮。然后將干燥的硅膠放在硅膠床層的頂部。該硅膠的柱塞用40％乙酸乙酯/己烷作洗脫液進(jìn)行洗滌。濃縮10升溶劑，得到一種灰白色固體。該物料在60℃真空干燥一夜，得到34g(理論的68％)灰白色固體物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.65(s，1H)，8.87(s，1H)，8.68(d，1H)，7.65(m，3H)，7.37(t，2H)，7.14(t，1H)。
步驟2(b)N-苯基-3-碘異煙酰胺的制備在一個(gè)裝有頂部攪拌器和J-Kem內(nèi)部溫度探頭的4頸RBF中加入N-苯基異煙酰胺(35.1g，0.18mol)和無水THF(700ml)。所有物料顯得溶入溶液中。混合物在干冰/IPA浴中冷卻至-69℃。往其中慢慢加入分成2份的正丁基鋰(156ml，2.5M己烷溶液)。在加入頭一份正丁基鋰時(shí)觀察到放熱，溫度升至約-41℃。橙色反應(yīng)混合物略微不均勻。在2小時(shí)內(nèi)讓其慢慢溫?zé)嶂?2℃。反應(yīng)混合物重新冷卻至-70℃。此時(shí)，加入碘(47.2g，0.19mol)的THF溶液(175ml)。讓其溫?zé)?，在室溫下攪?4小時(shí)。往該溶液中加入150ml偏亞硫酸氫鉀飽和溶液，用二氯甲烷稀釋。讓2層分離，有機(jī)層用鹽水萃取。再讓2層分離，有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，經(jīng)減壓濃縮后得到一種黑色油狀物。該物料用SiO2柱色譜精制，用40％乙酸乙酯/己烷作洗脫液。濃縮后得到38.6g(理論的67％)灰白色固體物。
步驟3 3-溴異煙酸鹽酸鹽的制備在裝有冷凝器和加熱罩的RBF中加入N-苯基-3-溴異煙酰胺(34g，0.123mol)和200ml 25％HCl。攪拌3天進(jìn)行反應(yīng)。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。萃取出水層，將2層分離。往水層中加入固體Na2CO3直至pH為4～5，并出現(xiàn)暗色油層。用乙酸乙酯稀釋并萃取。分離2層，將水層減壓濃縮，得到一種灰白色固體。往其中加入100ml 2M HCl，收集固體物。灰白色固體在60℃真空烘箱中放置一夜。收率22.4g(理論的76％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.83(s，1H)，8.61(d，1H)，7.65(d，1H)。
該方法也適用于3-碘-異煙酸的水解。
步驟43-溴異煙酸甲酯鹽酸鹽的制備在攪拌下往3-溴異煙酸鹽酸鹽(27.4g，0.10mol)在乙酸乙酯(250ml)的懸浮液中加入1滴DMF，然后加入亞硫酰氯(18.5g，0.16mol)。該混合物在回流下加熱1小時(shí)，令其冷卻至室溫，然后在減壓下濃縮，得到一種灰白色固體物。往其中加入甲醇，回流2小時(shí)，然后減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋。收集布氏漏斗上的濾紙上的沉淀物。該白色固體用乙酸乙酯洗滌，然后風(fēng)干。將該白色固體物置于60℃真空烘箱中過夜，同時(shí)通氮。
收率18.5g(理論的71％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.80(s，1H)，8.59(d，1H)，7.62(d，1H)，3.91(s，3H)。
該方法也適用于3-碘-異煙酸的酯化。
步驟5 3-(3-硝基苯基)異煙酸甲酯的制備往裝有加熱罩和回流冷凝器的RBF中加入3-碘異煙酸甲酯(5.1g，0.02mmol)、甲苯/乙醇4∶1的混合物(75ml)和1.0N碳酸鈉溶液(25ml)，隨后再加入二氯〔1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯甲烷加合物(1.4g，0.002mol)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流，保持6小時(shí)。該紅紫色反應(yīng)混合物通過硅藻土壓縮墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。該乙酸乙酯層先用去離子水洗滌，然后用10％鹽酸水溶液洗3次。在減壓下將水層濃縮至一半，然后用乙酸乙酯稀釋。水層用碳酸鈉中和、萃取并分離。有機(jī)層用MgSO4干燥，經(jīng)過濾及減壓濃縮后得到1.9g(理論的43％)灰白色固體物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.81(d，1H)，8.78(s，1H)，8.30(d，1H)，8.23(s，1H)，7.87-7.74(m，3H)，3.37(s，3H)。
步驟6 3-(3-氨基苯基)異煙酸甲酯的制備往RBF中加入3-(3-硝基苯基)異煙酸甲酯(1.85g，7.16mmol)，再往其中加入甲醇(50ml)、甲酸銨(6.0g，35.8mmol)和5wt％ Pd/C(Degussa型)。未注意到初始放熱(觸摸)，也未觀察到氣泡或氣體逸出。2小時(shí)后觀察到一些SM未溶解，故加入THF(25ml)以增加溶解性。在室溫下反應(yīng)緩慢。然后將反應(yīng)混合物裝入Buchi加氫反應(yīng)器中過夜。然后將混合物通過硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。所得溶液用水洗滌，分離各層，有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾及減壓濃縮。所得橙色油狀物用硅膠閃色譜精制，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.15g(理論的71％)橙色油狀物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.67(，d，1H)，8.63(s，1H)，7.59(d，1H)，7.08(t，1H)，6.61-6.44(m，3H)，5.24(br s，2H)，3.67(s，3H)。
步驟7 3-〔3-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)苯基〕異煙酸甲酯的制備在0℃在氮?dú)夥諊掠?0分鐘時(shí)間將N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.32g)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物加入到五氯化磷(0.55g)在乙酸乙酯(2ml)中的攪拌著的懸浮液中，以得到一種透明的淡草色溶液。在0℃經(jīng)45分鐘后用15分鐘時(shí)間在0-5℃加入3-(3-氨基苯基)異煙酸甲酯(0.4g)的二氯甲烷(10ml)溶液。在0℃將該混合物攪拌10分鐘，然后讓其溫?zé)嶂磷罡?0℃。3小時(shí)后，該混合物用氫氧化銨溶液(28％，5ml)處理10分鐘，繼續(xù)攪拌約1小時(shí)。令其分層，收集有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠色譜(二氯甲烷∶甲醇∶氨＝100∶10∶1，體積比)精制，得到0.25g(48％)黃色油狀物。
1H NMR(400，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.65(s，1H)，7.62(d，1H)，7.39(t，1H)，7.11-7.00(m，3H)，3.87-3.80(m，2H)，3.71(s，3H)，3.60-3.56(m，2H)，2.08(s，3H)。
步驟8 3-{3-〔(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基〕氨基}乙基)氨基]苯基}異煙酸的制備3-〔3-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)苯基〕異煙酸甲酯(0.25g)和(R)-3-氯苯乙烯氧化物(0.13g)在無水甲苯(2ml)中的溶液在回流下(約110℃)加熱18小時(shí)。將混合物冷卻至約50℃，用5～10分鐘時(shí)間加入1M氫氧化鈉溶液(4.8ml)和甲醇(3ml)。將該裝置改成蒸餾裝置，在常壓下蒸出4ml溶劑。所得均勻混合物在回流下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至＜50℃，滴加濃鹽酸，將pH調(diào)節(jié)至7。將該水溶液裝入硅膠柱中，用二氯甲烷和甲醇的混合物(8/2體積比)洗脫。分離出0.2g(57％)收濕性棕色固體產(chǎn)物。
1H NMR(400，CD3OD)δ8.4g(s，1H)，8.45(d，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.16(t，1H)，6.86-6.80(m，2H)，6.66(d，1H)，5.01-4.98(m，1H)，3.49-3.45(m，2H)，3.32-3.20(m，3H)，3.14-3.09(m，1H)。
實(shí)施例32-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}-3-糠酸的制備步驟1 步驟2 步驟3 步驟1 2-(3-氨基苯基)-3-糠酸乙酯鹽酸鹽的制備在攪拌下往1-溴-3-硝基苯(50g)和3-糠酸乙酯(48.6g)在甲苯(500ml)中的溶液中加入乙酸鉀(36.4g)和四(三苯基膦)鈀(0)(14.3g)。混合物在回流下加熱66小時(shí)，然后冷卻至室溫并通過硅藻土(50g)過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌(2×200ml)。將合并的濾液/淋洗液濃縮成油狀物。加入甲醇(500ml)和10％披鈀炭(50％濕膏狀物，3.2g)?；旌衔镌?大氣壓氫壓下攪拌，直至停止攝取為止?；旌衔锿ㄟ^硅藻土(50g)過濾。濾餅用乙酸乙酯(200ml)淋洗。將合并的濾液/淋洗液濃縮成油狀物，加入乙酸乙酯(250ml)。溶液用水(100ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮成油狀物。加入二氯甲烷(50ml)，所得溶液通過硅膠柱塞(100g)過濾。該柱塞用二氯甲烷(2500ml)沖洗，以萃取出全部2-(3-氨基苯基)-3-糠酸乙酯鹽酸鹽。合并的濾液/淋洗液濃縮成油狀物，加入甲基叔丁基醚(250ml)。在攪拌下往該溶液中慢慢加入4.0M HCl的二噁烷(93ml)溶液中。在0-5℃陳化15分鐘后，過濾收集沉淀物，用甲基叔丁基醚(2×100ml)洗滌，在45-50℃在真空下干燥，得到46.8g(理論的71％)棕灰色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.90(d，1H)，7.78(m，2H)，7.51(t，1H)，7.30(d，1H)，4.25(q，2H)，1.26(t，3H)。
步驟2 2-〔3-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)苯基〕-3-糠酸乙酯的制備在0℃在氮?dú)夥諊掠?0分鐘時(shí)間將N-(2-氯乙基)乙酰胺(1.21g)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物加入到五氯化磷(2.08g)在乙酸乙酯(2ml)中的攪拌著的懸浮液中。在0℃經(jīng)45分鐘后在0-5℃往上述溶液中加入甲苯(12ml)，以及一次性加入2-(3-氨基苯基)-3-糠酸乙酯鹽酸鹽(1.78g)?；旌衔镌?-5℃攪拌10分鐘。然后令其溫?zé)嶂磷罡?0℃。2小時(shí)后，脒的形成基本完成(HPLC分析顯示在220nm處2-(3-氨基苯基)-3-糠酸乙酯鹽酸鹽＜2％，a/a)。將混合物冷卻至0-5℃，用20分鐘時(shí)間加入碎冰(18g)，以破壞磷酰氯。以使內(nèi)部溫度保持低于25℃的速率加入氫氧化銨(28％，6.49ml)(約15分鐘)。在20℃經(jīng)1小時(shí)后往上述混合物中加入額外的乙酸乙酯(12ml)，分離出有機(jī)層，用去離子水洗滌(2×12ml)，然后減壓濃縮。將殘留物溶于丙酮(5ml)和乙酸乙酯(5ml)中，在40℃用草酸(0.72g)處理30分鐘。在低于20℃的溫度陳化至少12小時(shí)后，過濾收集沉淀物，用丙酮洗滌(2×0.5體積)，然后在45-50℃進(jìn)行真空干燥，得到1.9g(73％)白色固體物。
1H NMR(400，d6-DMSO)δ8.00(s，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.64-7.55(m，2H)，6.90(d，1H)，4.32(t，2H)，4.22(q，2H)，3.93(t，2H)，2.22(s，3H)，1.24(t，3H)。
步驟3 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}-3-糠酸的制備用10分鐘時(shí)間將氫氧化銨(28％，13ml)加入到2-〔3-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)苯基〕-3-糠酸乙酯(13.0g)、去離子水(104ml)和甲苯(104ml)的混合物中。攪拌30分鐘后，收集有機(jī)層，用去離子水(26ml)洗滌，濃縮至約30ml，共沸除去痕量水。加入(R)-3-氯苯乙烯氧化物(5.17g)，所得混合物在氮?dú)庀略?10℃加熱至少14小時(shí)。將該混合物冷卻至約50℃。加入1M氫氧化鈉水溶液(77.8ml)和甲醇(39ml)，將裝置改為蒸餾裝置。約1小時(shí)后，將所得均勻溶液在回流下加熱(約4小時(shí))直到完全水解為止(HPLC分析顯示在220nm處，乙酸酯＜2％，a/a)。將混合物冷卻至＜50℃。將甲醇(26ml)和1M鹽酸(78ml)加熱至約50℃。用20分鐘時(shí)間加入上述反應(yīng)混合物，將所形成的淤漿冷卻至＜20℃，再陳化30分鐘。過濾收集產(chǎn)物，用去離子水洗滌(2×26ml)，然后在50℃進(jìn)行真空干燥，得到12.7g(95％)灰白色固體物。
1H NMR(400，d6-DMSO)δ7.66(d，1H)，7.39(s，1H)，7.32-7.26(m，4H)，7.12-7.04(m，2H)，6.72(d，1H)，6.58(d，1H)，5.75(br，1H)，4.78-4.74(dd，1H)，3.17(t，2H)，2.92-2.70(m，4H)。
權(quán)利要求
1.式(III)的化合物 其中R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫或C1-6烷基；R4代表(a)被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羥甲基和-CONHR8，或者(c)基團(tuán)(W) 式中A代表芳基或者5元或6元雜芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者當(dāng)R6和R7鍵合到鄰接的碳原子上時(shí)，R6和R7與其所鍵合的碳原子一起可形成一個(gè)稠合的5元或6元環(huán)，任選地可含有1個(gè)或2個(gè)氮、氧或硫原子；各個(gè)R12獨(dú)立地代表選自下列的取代基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整數(shù)；R8代表C1-6烷基；以及R11代表C1-6烷基或任選地被C1-6烷基或鹵素取代的芳基。
2.式(IV)的化合物 其中R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫或C1-6烷基；L代表離去基團(tuán)；R4代表(a)被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元雜芳基，可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羥甲基和-CONHR8，或者(c)基團(tuán)(W) 式中A代表芳基或者5元或6元雜芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者當(dāng)R6和R7鍵合到鄰接的碳原子上時(shí)，R6和R7與其所鍵合的碳原子一起可形成一個(gè)稠合的5元或6元環(huán)，任選地可含有1個(gè)或2個(gè)氮、氧或硫原子；各個(gè)R12獨(dú)立地代表選自下列的取代基C1-6烷基、鹵素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整數(shù)；R8代表C1-6烷基；以及R11代表C1-6烷基或任選地被C1-6烷基或鹵素取代的芳基。
全文摘要
公開了制備芳基乙醇二胺的改進(jìn)方法。已知這類化合物可用作非典型β－腎上腺受體(也稱為β－3－腎上腺受體)的激動(dòng)劑。
文檔編號C07D231/12GK1765886SQ200510103998
公開日2006年5月3日 申請日期2001年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月31日
發(fā)明者J·W·B·庫克, B·N·格羅弗, R·M·勞倫斯, M·J·夏普, M·R·蒂莫申科 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司