專利名稱：用于治療變性和炎性疾病的新化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及JAK抑制劑化合物，JAK屬于參與炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新(turnover)受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病的酪氨酸激酶家族。本發(fā)明還提供所述化合物、含有所述化合物的藥物組合物的生產(chǎn)方法和通過施用本發(fā)明化合物預防和/或治療炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病的方法。Janus激酶(JAK)是轉導細胞因子信號從膜受體到STAT轉錄因子的細胞質酪氨酸激酶?，F(xiàn)有技術已經(jīng)描述了四種JAK家族成員JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。當細胞因子與其受體結合時，JAK家族成員自磷酸化和/或彼此轉磷酸化，隨后STATs磷酸化，然后遷移至細胞核內(nèi)以調(diào)節(jié)轉錄。JAK-STAT細胞內(nèi)信號轉導適用于干擾素、大多數(shù)白細胞介素以及多種細胞因子和內(nèi)分泌因子，例如 EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF, GM-CSF 和 PRL(Vainchenker W.等人(2008))。遺傳學模型和小分子JAK抑制劑的組合研究揭示了幾種JAKs的治療潛能。通過小鼠和人遺傳學確證JAK3是免疫抑制靶點(0’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制劑成功用于臨床開發(fā)，最初用于器官移植排斥，但后來也用于其它免疫炎性適應證，例如類風濕性關節(jié)炎(RA)、銀屑病和克隆病(http ://clinicaltrials. gov/)。TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點，已經(jīng)通過人遺傳學和小鼠剔除研究確證(Levy D.和 Loomis C. (2007))。JAKl是免疫炎性疾病領域的新靶點。將JAKl與其它JAKs雜二聚化以轉導細胞因子驅動的促炎信號傳導。因此，預期抑制JAKl和/或其它JAK對于一系列炎性病癥和其它由JAK介導的信號轉導驅動的疾病是具有治療益處的。
背景技術：
軟骨變性是很多疾病的標志，其中類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎是最主要的。類風濕性關節(jié)炎(RA)是慢性關節(jié)變性疾病，其特征在于關節(jié)結構的炎癥和破壞。當疾病未受抑制時，由于關節(jié)功能的喪失導致實質性的失能和疼痛，甚至過早死亡。因此，RA治療的目的不僅在于延緩疾病，而且在于獲得減輕，從而終止關節(jié)破壞。除了疾病結果的嚴重性外， 高度普遍的RA(全球 0.8%的成年人受到困擾)意味著很高的社會經(jīng)濟沖擊。(關于RA 的綜述，參見 Smolen 和 Steiner (2003) ；Lee 和 Weinblatt (2001) ；Choy 和 Panayi (2001)； 0' Dell(2004)和 Firestein(2003))。骨關節(jié)炎(也稱為0A，或磨損關節(jié)炎)是最常見的關節(jié)炎形式，并且其特征在于關節(jié)軟骨的丟失，通常伴隨骨肥大和疼痛。關于骨關節(jié)炎的深入綜述，參見Wieland等人， 2005。骨關節(jié)炎難以治療。目前，尚無法治愈，治療集中于緩解疼痛和防止患病關節(jié)變形。常用的治療包括應用非留體抗炎藥(NSAID)。盡管對于骨關節(jié)炎的治療營養(yǎng)保健品例如軟骨素和硫酸葡糖胺被確認是安全有效的選擇，然而最近的臨床試驗表明兩種治療不能降低與骨關節(jié)炎有關的疼痛(Clegg等人，2006)。總而言之，沒有有效的矯正骨關節(jié)炎疾病的藥物。刺激合成代謝過程、阻斷分解代謝過程或這兩者的組合，可以使軟骨穩(wěn)定，并甚至可能逆轉損傷，從而防止疾病的進一步惡化。多種觸發(fā)因素可以刺激軟骨細胞的合成代謝。 胰島素樣生長因子-I (IGF-I)是滑液中主要的合成代謝生長因子，能夠刺激蛋白聚糖和膠原的合成。還表明骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)家族成員，特別是BMP2、BMP4、BMP6和BMP7，以及人轉化生長因子-β (TGF-β)家族成員可以誘導軟骨細胞的合成代謝(Chubinskaya和 Kuettner，2003)。最近鑒定出能夠誘導軟骨細胞的合成代謝的化合物(US 6, 500, 854 ；EP 1391211)。但是，大多數(shù)這些化合物出現(xiàn)嚴重的副作用，因此強烈需要刺激軟骨細胞分化而沒有這些副作用的化合物。Vandeghinste等人(W0 2005/124342)發(fā)現(xiàn)JAKl可以作為靶點，對它的抑制對于數(shù)種疾病(包括OA)的治療可能具有相關性。JAKl屬于細胞質酪氨酸激酶的Janus激酶 (JAK)家族，其參與細胞因子受體介導的細胞內(nèi)信號轉導。JAK家族包括4個成員JAK1、 JAK2、JAK3和TYK2。JAK在與細胞因子結合后募集到細胞因子受體，隨后進行細胞因子受體和共享受體亞基(通常是Y_(^i，gp 130)雜二聚化。然后JAK通過自磷酸化和/或通過另一個JAK的轉磷酸化而活化，導致受體磷酸化以及信號轉導物和轉錄激活劑(STAT)成員的募集和磷酸化。磷酸化的STAT 二聚化并且轉移至細胞核內(nèi)，在細胞核內(nèi)它們結合至細胞因子應答基因的增強子區(qū)。在小鼠中JAKl基因的剔除證實JAKl在發(fā)育過程中發(fā)揮必要的和非冗余的作用JAKl-/-小鼠在出生后24小時內(nèi)死亡并且淋巴細胞發(fā)育嚴重受損。另夕卜，JAKl-/-細胞不對或很少對應用II類細胞因子受體的細胞因子、應用Y-C亞基用于信號傳導的細胞因子受體和應用gpl30亞基用于信號傳導的細胞因子受體家族反應(Rodig 等人，1998)。多組參與了軟骨細胞生物學中JAK-STAT的信號傳導。Li等人(2001)指出制癌蛋白M通過活化JAK/STAT和MAPK信號傳導途徑而誘導初級軟骨細胞中MMP和TIMP3基因表達。Osaki等人(2003)指出軟骨細胞中干擾素Y介導的膠原II抑制與JAK-STAT信號傳導有關。ILl-β通過減少基質組分的表達和通過誘導膠原酶和誘導型一氧化氮合酶(N0S2) (其介導一氧化氮(NO)的產(chǎn)生)的表達而誘導軟骨的分解代謝。Otero等人(2005)指出瘦蛋白和ILl-β協(xié)同誘導軟骨細胞中NO的產(chǎn)生和N0S2mRNA的表達，并且指出這種作用可以被JAK抑制劑阻斷。Legendre等人(2003)指出IL6/IL6受體誘導牛關節(jié)軟骨細胞中軟骨特異性基質基因膠原II、軟骨聚集蛋白聚糖核心和連接蛋白的下調(diào)，并且指出這種作用通過JAK/STAT信號傳導介導。因此，這些觀察表明JAK激酶活性在軟骨體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起作用以及JAK激酶抑制劑具有治療潛能。JAK家族成員還與其它病癥有關，包括骨髓增殖性障礙(0’ Sullivan等人，2007， Mol Immunol. 44(10) :2497_506)，其中在JAK2中鑒定出存在突變。這表明JAK、特別是JAK2 的抑制劑還能用于治療骨髓增殖性障礙。另外，JAK家族、特別是JAK1、JAK2和JAK3，與癌癥、特別是白血病例如急性髓性白血病(0，Sullivan等人，2007，Mol Immunol. 44 (10) 2497-506 ;Xiang等人，2008," Identification of somatic JAKl mutations in patients with acute myeloid leukemia(急性髓性白血病癥者中體JAKl突變的鑒定)” Blood第一版文章，在線發(fā)表于2007年12月26日；D0I10. 1182/blood-2007-05_090308)和急性淋巴細胞白血病(Mullighan等人，2009)或實體瘤例如子宮平滑肌肉瘤(Constantinescu等人，2007，Trends in Biochemical Sciences 33(3) : 122-131)、前列腺癌(Tam 等人，2007， British Journal of Cancer，97，378-383)相關。這些結果表明 JAK、特別是 JAKl 和 / 或 JAK2的抑制劑還可以用于治療癌癥(白血病和實體瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌)。另外，Castleman病、多發(fā)性骨髓瘤、系膜增殖性腎小球腎炎、銀屑病和卡波西肉瘤可能歸因于細胞因子IL-6的分泌過多，IL-6的生物學效應是通過細胞內(nèi)JAK-STAT信號傳導介導的(Tetsuji Naka, Norihiro Nishimoto 禾P Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 2002，4(suppl 3) :S233_S242)。該結果表明，JAK的抑制劑還可以用于治療所述疾病。已經(jīng)確定JAK3和Tyk2與自身免疫疾病有關。JAK3以及上游信號傳導組分Y _c 受體鏈和IL7受體的突變合計占 70%的人重癥混合免疫缺陷病例(“OShea等人，2004)。 注意到JAKl協(xié)同JAK3從Y-C受體鏈轉導信號。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中發(fā)現(xiàn)Tyk2多態(tài)性(0，，Sullivan 等人，2007，Mol Immunol. 44(10) :2497_506)。因此，靶向 JAK 家族可以在免疫_炎癥領域提供治療機會。目前的治療不令人滿意，因此仍然需要鑒定出另外的化合物，所述化合物可用于治療炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病。因此，本發(fā)明提供化合物、其制備方法和包含本發(fā)明化合物以及合適的藥物載體的藥物組合物。具體地講，除了 385激酶和非激酶靶標，所述化合物顯示高效能，并對JAKl顯示高于其它JAK家族成員的選擇性。此外，數(shù)據(jù)表明所述化合物具有良好的安全界限。因此，本發(fā)明提供了新的治療JAKl介導的疾病、特別是炎癥疾病 (例如SLE (系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和RA)的機會。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物在制備用于治療所述疾病和病癥的藥物中的用途。發(fā)明概述本發(fā)明是基于這樣一個發(fā)現(xiàn)JAK、特別是JAKl的抑制劑可以用于治療炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病。本發(fā)明還提供了制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物以及通過施用本發(fā)明化合物治療炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病的方法。因此，在本發(fā)明的第一方面，公開了具有式I的本發(fā)明化合物
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽
2.藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和藥用有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權利要求2所要求保護的藥物組合物，該藥物組合物還包含其他治療物質。
4.根據(jù)權利要求1所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途。
5.根據(jù)權利要求1所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
6.根據(jù)權利要求1所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療、防止或預防炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病。
7.根據(jù)權利要求1所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療、防止或預防下列病癥的藥物中的用途炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病。
8.用于治療或預防炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的根據(jù)權利要求1、4或5所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽或者有效量的根據(jù)權利要求2所要求保護的藥物組合物。
9.根據(jù)權利要求8所要求保護的方法，其中炎癥是風濕性關節(jié)炎。
10.根據(jù)權利要求8所要求保護的方法，其中病癥或疾病涉及炎癥。
11.根據(jù)權利要求5或8所要求保護的化合物和方法，其中將根據(jù)權利要求1所要求保護的化合物與其他治療物質聯(lián)合施用。
12.根據(jù)權利要求2所要求保護的藥物組合物或者根據(jù)權利要求11所要求保護的方法，其中其他治療物質是用于治療、防止或預防炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病的物質。
全文摘要
本發(fā)明公開了由式I表示的化合物。所述化合物可以制成藥物組合物，并且可以用于預防和治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的多種病癥，所述的病癥包括但不限于炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關的疾病。
文檔編號C07D471/04GK102459261SQ201080028413
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月25日 優(yōu)先權日2009年6月26日
發(fā)明者C·J·M·梅內(nèi)特, J·布蘭克 申請人:加拉帕戈斯股份有限公司