專利名稱：：以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物作為有效成分的肝臟疾病治療劑及肝臟疾病治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型肝臟疾病治療劑，其有效成分為，作為鞘氨醇-l-磷酸受體激動(dòng)劑的具有2-氨基-l,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物或者其可藥用的鹽以及水合物。
背景技術(shù)：
：作為肝障礙之一的肝炎主要由病毒、酒精和藥物引起，但是其中最多的是以病毒為原因的病毒性肝炎。已知該病毒性肝炎由在肝臟中入侵肝炎病毒引起，特別是B型肝炎和C型肝炎，不僅向急性肝障礙而且向肝硬化或肝癌的轉(zhuǎn)移率也極高(非專利文獻(xiàn)1和2)。日本的肝癌以及肝硬化所引起的死亡為每年超過(guò)4萬(wàn)人，其中確認(rèn)約7成為C型肝炎病毒，約2成為B型肝炎病毒感染(非專利文獻(xiàn)3)。近年，B型C型肝炎病毒的治療藥開(kāi)發(fā)一直在進(jìn)展。但是，即使是作為最受期待的B型肝炎治療藥之一的拉米夫定(，；、文^》)，也不能為所有的患者去除HVB(非專利文獻(xiàn)4)。對(duì)于HVC的最近治療進(jìn)展是通過(guò)導(dǎo)入干擾素(IFN)所帶來(lái)的，合用IFN制劑和利巴韋林(卩乂、匕"J^)等產(chǎn)生的效果也不是十分滿意(非專利文獻(xiàn)5)。盡管有以往治療藥的進(jìn)展，病毒持續(xù)感染的大批人的治療仍是必要的。其原因在于，持續(xù)的肝炎是與肝硬化到最終發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌相關(guān)聯(lián)的。近年來(lái)，認(rèn)識(shí)到病毒性肝炎是不伴隨病毒消失的宿主與病毒的不完全免疫學(xué)相互作用(非專利文獻(xiàn)6)。由于病毒產(chǎn)生的肝細(xì)胞障礙，與其說(shuō)是病毒自身直接損害肝細(xì)胞，不如說(shuō)是患者自身的細(xì)胞障礙性T細(xì)胞等免疫細(xì)胞為了排除病毒感染肝細(xì)胞而破壞肝細(xì)胞，產(chǎn)生免疫應(yīng)答的結(jié)果。當(dāng)然，對(duì)于病毒肝炎所期望的理想治療為病毒的排除。與C型肝炎同樣地在B型肝炎中病毒量與其炎癥的程度之間不必然地相關(guān)。無(wú)癥狀的HVB攜帶者盡管攜帶高的病毒量但并未發(fā)現(xiàn)肝炎。在不能排除肝炎病毒的情況下，作為對(duì)于帶有肝炎病毒的患者的其他可選的狀態(tài)，有無(wú)癥狀的HVB攜帶者的狀態(tài)。這是不伴隨炎癥的與病毒的共已知本申請(qǐng)中所述的2-氨基-l,3-丙二醇衍生物，是已經(jīng)公開(kāi)的化合物(專利文獻(xiàn)1和2)并且作為免疫抑制劑是有用的。但是對(duì)作為具體疾病的肝臟疾病沒(méi)有做任何記述，另外也沒(méi)有提示對(duì)肝炎等是有效的。非專利文獻(xiàn)l:Annu.Rev.Biochem,56:651(1987)非專利文獻(xiàn)2:Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87:6547(1990)非專利文獻(xiàn)3:綜合臨床，54:449(2005).非專利文獻(xiàn)4'.N.Engl丄Med.，348:848(2003)非專利文獻(xiàn)5:N.Engl丄Med.,347:975(2002)非專利文獻(xiàn)6:J.Clin.Invest.,99:1472(1997)專利文獻(xiàn)l:WO2003/029184小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2:WO2003/029205小冊(cè)子
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，提供以下述成分作為有效成分的臟器疾病治療藥，特別是肝臟疾病治療劑，所述成分是作為鞘氨醇-l-磷酸受體激動(dòng)劑的具有2-氨基-l,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，作為鞘氨醇-l-磷酸受體激動(dòng)劑的具有2-氨基-1,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物是優(yōu)異的臟器疾病治療藥，特別是肝臟疾病治療劑，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及1).肝臟疾病治療劑，其以通式(1)表示的具有2-氨基-l,3-丙二醇結(jié)構(gòu)'的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物作為有效成分，[化學(xué)式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[式中，Ri表示鹵原子、三鹵代甲基、羥基、碳原子數(shù)l-7的低級(jí)烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、三氟曱基氧基、苯氧基、環(huán)己基甲基氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲基氧基、肉桂基氧基、萘基曱基氧基、苯氧基曱基、羥曱基、羥乙基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基亞硫?；⑻荚訑?shù)1~4的低級(jí)烷基磺?；?、芐硫基、乙?；?、硝基或者氰基，R2表示氫原子、卣原子、三卣代曱基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基、碳原子數(shù)17的低級(jí)烷基、苯乙基或者芐氧基，R3表示氫原子、卣原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、羥基、芐氧基、碳原子數(shù)1~7的低級(jí)烷基、苯基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基曱基或者碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基，X表示O、S、SO或者S02，n表示l4的整數(shù)]，2).1)所述的肝臟疾病治療劑，其特征在于，以上述通式(1)表示的衍生物2-氨基-2-[4-(3-節(jié)氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇及其可藥用的鹽以及水合物作為有效成分，3).1)所述的肝臟疾病治療劑，其特征在于，以上述通式(1)表示的化合物2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇鹽酸鹽以及其水和物作為有效成分，4).上述l)-3)所述的肝臟疾病治療劑，其中肝臟疾病是肝炎、脂肪肝、中毒性肝障礙、肝硬化或者糖尿病由來(lái)的肝臟疾病，5).肝臟疾病的治療方法，其特征在于，使用以通式(1)表示的具有2-氨基-l,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物作為有效成分，[化學(xué)式2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(1)[式中，Ri表示卣原子、三鹵代甲基、羥基、碳原子數(shù)l-7的低級(jí)烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、三氟曱基氧基、苯氧基、環(huán)己基曱基氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、他啶基甲基氧基、肉桂基氧基、萘基曱基氧基、苯氧基甲基、羥甲基、羥乙基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基亞磺?；?、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基磺?；⑵S硫基、乙酰基、硝基或者氰基，R2表示氫原子、卣原子、三卣代甲基、碳原子數(shù)14的低級(jí)烷氧基、碳原子數(shù)1~7的低級(jí)烷基、苯乙基或者芐基氧基，R3表示氫原子、卣原子、三氟甲基、碳原子數(shù)l-4的低級(jí)烷氧基、羥基、芐氧基、碳原子數(shù)1~7的低級(jí)烷基、苯基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基曱基或者碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基，X表示O、S、SO或者S02,n表示1~4的整數(shù)]。6).5)所述的肝臟疾病的治療方法，其中，肝臟疾病是肝炎、脂肪肝、中毒性肝障礙、肝硬化或者糖尿痛由來(lái)的肝臟疾病。本發(fā)明提供以下述成分作為有效成分的臟器疾病治療藥，特別是肝臟疾病治療劑，所述成分是作為鞘氨醇-l-磷酸受體激動(dòng)劑的具有2-氨基-1,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物。通過(guò)本發(fā)明提供肝炎、脂肪肝、中毒性肝障礙、肝硬化或者糖尿病由來(lái)的肝臟疾病等的有效的治療方法。[圖1]表示針對(duì)由ConA引起的ALT上升的KRP-203抑制效果(p:Fisher,sPLSD才企測(cè)<直)。[圖2]表示針對(duì)由ConA誘發(fā)的對(duì)肝臟的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞壞死的KRP-203抑制作用(蘇木精-曙紅染色，100倍)的顯微鏡照片。圖中，A表示對(duì)照，B表示lmg/kg給藥KRP-203。[圖3]表示針對(duì)由ConA資發(fā)的對(duì)肝臟的CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)的KRP-203抑制作用(抗CD4抗體的免疫染色，200倍)的顯微鏡照片。圖中，A:表示對(duì)照，B:表示lmg/kg給藥KRP-203。具體實(shí)施方式本發(fā)明的新型的作為鞘氨醇-l-磷酸受體激動(dòng)劑的具有2-氨基-1,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物為下述通式(1)表示的化合物或者可藥用的鹽以及水合物，[化學(xué)式3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1)[式中，R4表示離原子、三卣代甲基、羥基、碳原子數(shù)1~7的低級(jí)烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基、三氟曱基氧基、苯氧基、環(huán)己基甲基氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基曱基氧基、肉桂基氧基、萘基曱基氧基、苯氧基甲基、羥曱基、鞋乙基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基亞磺酰基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基磺?；?、爺硫基、乙酰基、硝基或者氰基，R2表示氫原子、卣原子、三卣代甲基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基、碳原子數(shù)l-7的低級(jí)烷基、苯乙基或者千氧基，R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基、羥基、芐氧基、碳原子數(shù)1~7的低級(jí)烷基、苯基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基甲基或者碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基，X表示O、S、S0或者S02,n表示l-4的整數(shù)]。本發(fā)明的通式(l)中，"囟原子"表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，"三鹵代曱基"表示三氟曱基、三氯曱基，作為"碳原子數(shù)1-7的低級(jí)烷基"可以舉出，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等直鏈或者支鏈的碳原子數(shù)1~7的烴。作為"可以具有取代基的苯氧基"，可以舉出苯環(huán)上的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；三氟甲基；碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基；碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基的基團(tuán)。作為"芳烷基"、"芳烷基氧基"的"芳烷基"可以舉出節(jié)基、二苯甲基、苯乙基、苯丙基。另外作為"碳原子數(shù)l-4的低級(jí)烷氧基"、"碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基"、"碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基亞硫酰基"、"碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基磺酰基"等的"低級(jí)烷基"，表示例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基等直鏈或者支鏈的碳原子數(shù)1-4的烴，作為"可以具有取代基的芳烷基"，可以舉出苯環(huán)的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卣原子；三氟曱基；碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基；碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基的基團(tuán)。本發(fā)明中通式(1)表示的化合物的藥理學(xué)上可用的鹽中，可以舉出鹽酸鹽、氬溴酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲^黃酸鹽、檸檬酸、酒石酸鹽這樣的酸加成鹽。更具體地可以舉出2-氨基-2-[4-(3-爺氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇或者其鹽酸鹽。通式(1)表示的本發(fā)明化合物在例如WO03/029184小冊(cè)子和WO03/029295小冊(cè)子等中被公開(kāi)，能夠通過(guò)這些公報(bào)的方法制備。如此得到的本發(fā)明的化合物及其可藥用的鹽以及水合物，作為臟器疾病治療藥，特別是肝臟疾病治療劑是有用的。本發(fā)明的治療劑通過(guò)口服或者非口服方式全身或者局部給藥?；衔锏膭┬涂梢砸罁?jù)化合物的性狀變更，可以調(diào)制為口服制劑或者非口服制劑。即可以將有效成分與生理學(xué)可用的載體、賦型劑、結(jié)合劑、稀釋劑等混合，制備顆粒劑、粉劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、栓劑、懸浮劑、溶液劑等。作為臨床的給藥量，依據(jù)使用用途、體重、年齡、接受治療的狀態(tài)而變化，作為通常1次量為每人0.01~100mg,優(yōu)選O.l~5mg,每日1~3回是合適的。實(shí)施例以下舉出實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明。本實(shí)施例中特別是通式的化合物中，對(duì)2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇鹽酸鹽(以下，簡(jiǎn)稱"KRP-203")進(jìn)行說(shuō)明，本發(fā)明不受這些實(shí)施例任何限定。實(shí)施例1由刀豆素A誘發(fā)的肝炎的抑制作用使用購(gòu)入自日本CharlesRiver的雄性BALB/c8~12周齡小鼠。將刀豆素A(以下稱ConA)溶解于磷酸緩沖液(PBS)中，給藥0.2mL以使小鼠的靜脈內(nèi)為40mg/kg。將KRP-203懸浮于蒸餾水中，在ConA給藥24小時(shí)前每10g體重0.1mg口服給藥以使其達(dá)到必要用量。在ConA給藥24小時(shí)后處死小鼠，測(cè)定血清中的轉(zhuǎn)氨酶活性。另外，用30mL的0.P/oEDTA-PBS環(huán)流肝臟，回收肝浸潤(rùn)物(文獻(xiàn)，Eur.J.Immunol.,17:37,1987)。為了避免末梢血中的淋巴細(xì)胞的混入，廢棄回收初始的2.5mL0.1%EDTA-PBS。收集的細(xì)胞用抗CD4抗體、抗CD8抗體、抗CD3抗體、抗CD45/B220抗體、抗CDllb抗體、抗Ly-49C抗體染色通過(guò)FACSCalibur計(jì)數(shù)。進(jìn)而，為了加入組織學(xué)研究，制作如下標(biāo)本。用10%福爾馬林固定肝臟，石蠟包埋，制作切片。將其用蘇木精-曙紅染色并觀察細(xì)胞浸潤(rùn)的情況。另外，用液氮凍結(jié)于TissueTek中，在恒冷切片機(jī)中凍結(jié)切片，用丙酮固定。將該切片用抗小鼠CD4抗體、生物素化抗大鼠IgG抗體、抗生蛋白鏈菌素-alexa488免疫染色，觀察CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。(結(jié)果)測(cè)定ConA誘發(fā)肝炎模型中的ALT活性值的結(jié)果示于圖1。在ConA給藥24小時(shí)前口服給藥KRP-203,ConA給藥24小時(shí)后的血清中ATL活性值示于圖1。如果由ConA誘發(fā)肝炎則作為肝障礙指標(biāo)的ATL上升，但是通過(guò)KRP-203的O.lmg/kg和lmg/kg預(yù)先給藥，ATL的上升^f皮顯著地抑制。進(jìn)而，即使0.01mg/kg的低給藥量組也觀察到了抑制的傾向。肝臟中浸潤(rùn)的細(xì)胞種類和數(shù)目示于表1。KRP-203給藥組中浸潤(rùn)細(xì)胞的總數(shù)減少約50%。特別是CD3+,CD4+的T細(xì)胞或B220+的B細(xì)胞的浸潤(rùn)被顯著地抑制。CD8+的T細(xì)胞和NK-T細(xì)胞的浸潤(rùn)抑制為輕度，幾乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)NK細(xì)胞或單核細(xì)胞的浸潤(rùn)的影響。表l肝臟中浸潤(rùn)的細(xì)胞種類和細(xì)胞數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>組織學(xué)觀察示于圖2和圖3。無(wú)處置組的肝臟中觀察到由ConA引起的單核細(xì)胞或多形核白細(xì)胞的浸潤(rùn)和塊狀壞死性區(qū)域。另外，還觀察到空胞化的肝細(xì)胞(圖2A)。KRP-203處置的小鼠的肝臟中幾乎觀察不到單核細(xì)胞的浸潤(rùn)或壞死性變化(圖2B)。另夕卜，通過(guò)免疫染色觀察CD4+丁細(xì)胞則對(duì)照組(圖3A)中確認(rèn)了CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，但是在KRP-203處置組(圖3B)中沒(méi)有確認(rèn)。由上所述，可知KRP-203抑制對(duì)肝臟的T細(xì)胞浸潤(rùn)，因此抑制炎癥的發(fā)病和發(fā)展，能夠用于肝炎的發(fā)病的予防和治療。實(shí)施例2處方例膠嚢劑(1粒膠嚢中)組成化合物(KRP-203)O.lmgD-甘露糖醇247.5mg硬脂酸鎂2.5mg即，混合化合物和D-甘露糖醇，進(jìn)而混合硬脂酸鎂調(diào)制混合粉末。將該混合粉末充填于膠嚢中制備膠嚢劑。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性如上所述，已知本發(fā)明化合物在ConA誘發(fā)肝炎模型中，通過(guò)抑制對(duì)肝臟的T細(xì)胞的浸潤(rùn)、聚集來(lái)顯示抑制肝炎的發(fā)病、發(fā)展的效果。因此，具有2-氨基-l,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物作為肝臟疾病治療劑是有用的。進(jìn)而，除了肝臟疾病之外，本發(fā)明的化合物對(duì)于活化的淋巴細(xì)胞主要參與病態(tài)形成的臟器疾病也是有用的。作為這樣的臟器疾病可以為，腎小球腎炎.腎小管間質(zhì)障礙等腎疾病、動(dòng)脈硬化等血管障礙、其他自身免疫性臟器障礙(自身免疫性肝炎.原發(fā)性膽汁性肝硬化等肝炎、胰島素依賴型糖尿病等胰腺炎、巴塞多病.橋本病等甲狀腺炎、腎炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力癥等)、伴隨臟器缺血再灌注障礙的腎臟.心臟病等臟器障礙。進(jìn)而可以考慮由于感染癥使淋巴細(xì)胞活化引起的疾病。具體地對(duì)于以下疾病的治療是有用的，所述疾病為病毒性心肌炎、與葡萄球菌相關(guān)而引發(fā)的腎炎，中毒性休克綜合征等、與鏈球菌等相關(guān)而引發(fā)的腎炎.中毒性休克樣綜合征.牛皮癬等、耶爾森菌感染癥、川崎病等。因此，本發(fā)明的具有2-氨基-l,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物作為臟器疾病治療藥，特別是肝臟疾病治療藥是有用的。權(quán)利要求1.肝臟疾病治療劑，其特征在于，以通式(1)表示的具有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物或者其可藥用的鹽以及水合物作為有效成分，[化學(xué)式1]id="icf0001"file="S2006800367758C00011.gif"wi="102"he="18"top="83"left="57"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R1表示鹵原子、三鹵代甲基、羥基、碳原子數(shù)1～7的低級(jí)烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷氧基、三氟甲基氧基、苯氧基、環(huán)己基甲基氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲基氧基、肉桂基氧基、萘基甲基氧基、苯氧基甲基、羥甲基、羥乙基、碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷硫基、碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷基亞磺?；⑻荚訑?shù)1～4的低級(jí)烷基磺?；?、芐硫基、乙?；⑾趸蛘咔杌?，R2表示氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷氧基、碳原子數(shù)1～7的低級(jí)烷基、苯乙基或者芐氧基，R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷氧基、羥基、芐氧基、碳原子數(shù)1～7的低級(jí)烷基、苯基、碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷氧基甲基或者碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷硫基，X表示O、S、SO或者SO2，n表示1～4的整數(shù)。2.權(quán)利要求1所述的肝臟疾病治療劑，其特征在于，以上述通式(1)表示的衍生物2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇或者其可藥用的鹽以及水合物作為有效成分。3.權(quán)利要求1所述的肝臟疾病治療劑，其特征在于，以上述通式(1)表示的化合物2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇鹽酸鹽以及其水合物作為有效成分。4.權(quán)利要求1~3的任意1項(xiàng)中所述的肝臟疾病治療劑，其中，肝臟疾病是肝炎、脂肪肝、中毒性肝障礙、肝硬化或者糖尿病由來(lái)的肝臟疾病。5.肝臟疾病的治療方法，其特征在于，使用通式(1)表示的具有2-氨基-l,3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物作為有效成分，[化學(xué)式2]式中，R!表示卣原子、三卣代曱基、羥基、碳原子數(shù)1~7的低級(jí)烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、三氟曱基氧基、苯氧基、環(huán)己基曱基氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡咬基甲基氧基、肉桂基氧基、萘基甲基氧基、苯氧基甲基、羥曱基、羥乙基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷基亞磺?；⑻荚訑?shù)1~4的低級(jí)烷基磺?；?、芐硫基、乙?；?、硝基或者氰基，R2表示氫原子、卣原子、三卣代曱基、碳原子數(shù)14的低級(jí)烷氧基、碳原子數(shù)1~7的低級(jí)烷基、苯乙基或者芐基氧基，R3表示氬原子、卣原子、三氟曱基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基、羥基、千氧基、碳原子數(shù)1~7的低級(jí)烷基、苯基、碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷氧基曱基或者碳原子數(shù)1~4的低級(jí)烷硫基，X表示O、S、SO或者S02，n表示1~4的整數(shù)。6.權(quán)利要求5所述的肝臟疾病的治療方法，其中，肝臟疾病是肝炎、脂肪肝、中毒性肝障礙、肝硬化或者糖尿病由來(lái)的肝臟疾病。全文摘要本發(fā)明提供新型的臟器疾病治療劑，特別是肝臟疾病治療劑。發(fā)現(xiàn)通式(1)表示的作為鞘氨醇-1-磷酸受體激動(dòng)劑的具有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可藥用的鹽以及水合物作為臟器疾病治療劑，特別是作為肝臟疾病治療劑是有用的。文檔編號(hào)A61P43/00GK101277687SQ20068003677公開(kāi)日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年10月5日優(yōu)先權(quán)日2005年10月7日發(fā)明者安江德太郎,小林英司,金子隆志申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社