專利名稱：一種從l型取代苯絲氨酸酯制備d－(一)蘇式－2－噁唑啉衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從L型取代苯絲氨酸酯向D型反轉(zhuǎn)的制備D-(-)蘇式-2-惡唑啉衍生物的簡(jiǎn)便方法。
氯霉素、甲砜霉素及氟甲砜霉素等藥物是一類廣譜抗菌素，特別是對(duì)革蘭氏陰性菌效果更好，合成這一大類藥物必然會(huì)涉及D、L-型-1-取代苯基-2-氨基丙二醇和D、L型取代苯絲氨酸酯的拆分，而且只有D-型異構(gòu)體是合成上述藥物的前體，L-型異構(gòu)體被廢棄(Cutler，R.A.etal，J.Am.Chem.Soc.74，5475，1952；Tetra.Lett，5561，1988)，至今沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有效利用L型異構(gòu)體的方法。在世界范圍內(nèi)，這類抗生素及其中間體的用量在萬(wàn)噸以上，每年數(shù)以萬(wàn)噸的L-異構(gòu)體被廢棄，不能得到合理利用，造成極大的浪費(fèi)，所以，人們?nèi)栽诓粩嗵剿鲝腖型取代苯絲氨酸酯向D構(gòu)型反轉(zhuǎn)的方法，以便充分合理利用資源，從而降低藥品成本，造福于人類。
本發(fā)明的方法是利用化學(xué)反應(yīng)使L型取代苯絲氨酸酯，向D型轉(zhuǎn)化的簡(jiǎn)便方法。
本發(fā)明的方法是以L型取代苯絲氨酸酯1為原料經(jīng)?；铜h(huán)化反應(yīng)生成D-(-)蘇式(4R，5R)-2-芳基-4-酯基-5-取代苯基-2-惡唑啉2a，堿性條件下轉(zhuǎn)型生成D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4酯基-5-取代苯基-2-惡唑啉2b，2b經(jīng)還原可獲得D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4羥甲基-5-取代苯基-2-惡唑啉2c，2c經(jīng)氟化獲得D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4-氟甲基-5-取代苯基-2-惡唑啉2d，上述2c化合物的羥基還可以方便地轉(zhuǎn)換成其它鹵素、醚、酯等基團(tuán)。所有的反應(yīng)可以分段實(shí)現(xiàn)，也可以一鍋法連續(xù)實(shí)現(xiàn)。用本發(fā)明方法合成的化合物2經(jīng)水解即能生成D型-1-取代苯基-2-氨基丙二醇及其衍生物3，是合成氯霉素、甲砜霉素及氟甲霉素等抗菌素4的重要中間體，從而實(shí)現(xiàn)了由L型化合物向D型化合物轉(zhuǎn)換的目的。
本發(fā)明的方法可用下述反應(yīng)式表示
其中，R在整個(gè)反應(yīng)中是不變的，R＝NO2、CN、R’SO2、R’SO、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是芳基，R3是COOR1、CH2Y，Y是OH或鹵素，所述的芳基是苯基、鹵代苯基、或R’C6H5，所述的R’是C1-8的烷基。
用本發(fā)明的方法從化合物1合成D-(-)蘇式-2-惡唑啉衍生物2，可以分別通過(guò)下述步驟實(shí)現(xiàn)。
在極性溶劑中，化合物1與分子式為R4COX的酰鹵在-20℃～10℃反應(yīng)0.2～10小時(shí)，推薦反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)，反應(yīng)中若加入氮原子上含有孤對(duì)電子的氮化合物將有利于反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)畢，抽干溶劑后再加入極性溶劑，或經(jīng)減壓除過(guò)量酰鹵或不經(jīng)任何處理，加入二氯亞砜在室溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)0.2-10小時(shí)，獲得化合物2a。2a與堿性物質(zhì)反應(yīng)0.5-5小時(shí)，獲2b。所述的L型取代苯絲氨酸酯1、酰鹵、氮化合物、和二氯亞砜的摩爾比為1∶0.8-1.5∶0-5∶0.5-3，推薦摩爾比依次為1∶0.8-1.2∶0.04-4∶0.5-2。D-(-)蘇式(4R，5R)-2-芳基-4-酯基-5-取代苯基-2-惡唑啉2a與堿性物質(zhì)摩爾比是1∶0.1-5，推薦摩爾比依次為1∶0.1-5。所述的酰鹵中R4是前述的R2，X是鹵素。所述的堿性物質(zhì)可以是碳酸鈉或鉀、碳酸氫鈉或鉀、碳酸銨、二乙胺、三乙胺、甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀等。
化合物2b在極性溶劑中用硼氫化鉀或硼氫化鈉將其還原成D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4羥甲基-5-取代芳基-2-惡唑啉2c，反應(yīng)溫度為-10℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間1-5小時(shí)。反應(yīng)中化合物2b和硼氫化鉀或鈉的摩爾比依次為1∶2-10，推薦摩爾比為1∶3-8.
化合物2c還可以與氟化試劑反應(yīng)制備D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4-氟甲基-5-取代苯基-2-惡唑啉2d水解后獲D-(-)蘇式-1-取代苯基-2-氨基-3-氟-丙醇-13d。即在極性溶劑中，化合物2c與氟化試劑在40℃至沸騰下反應(yīng)0.5-5小時(shí)，化合物2c與氟化試劑摩爾比為1∶0.8-3。所述的氟化試劑是R23NCF2CFH(CF2)nF，摩爾比為1∶1-3或RfCF＝CF2和R25NH的混合物，其中R5＝C1-8的烷基，n＝1-7，Rf＝F或C1-6的全氟烷基。
本發(fā)明的方法中所述的極性溶劑可以是一種或一種以上的極性溶劑，所述的極性溶劑可以是甲苯、二甲苯、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、三乙胺、吡啶等。
采用本發(fā)明的方法可以分步從化合物1合成化合物2，也可以采用連續(xù)的一鍋法直接合成化合物2，不僅方法簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，成本低，而且構(gòu)型轉(zhuǎn)化率高達(dá)100％，是一種從L型取代苯絲氨酸酯向D構(gòu)型反轉(zhuǎn)的有效的簡(jiǎn)易方法。由于化合物2經(jīng)無(wú)機(jī)酸水解就可以得到D-2-氨基-1-取代芳基-1，3-丙二醇及衍生物，從而解決了利用拆分方法制備光學(xué)活性的氯霉素、甲砜霉素、氟甲霉素、氟甲砜霉素等藥物生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的無(wú)效對(duì)映體向有效對(duì)映體的轉(zhuǎn)化，減少環(huán)境污染和廢物利用，具有實(shí)用的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
通過(guò)下述實(shí)施實(shí)例將有助于理解本發(fā)明，但并不限止本發(fā)明內(nèi)容。實(shí)施例1D-(-)蘇式(4S，5R)-2-苯基-4-羥甲基-5-對(duì)甲磺?；交?2-惡唑啉2c-1的制備40-60g化合物(R＝甲磺酰，R1＝CH3)1加入1，2-二氯乙烷300ml，乙醇100ml，三乙胺或吡啶40ml，攪拌，溫度控制在-10℃-40℃，滴加酰氯22ml，滴完，再滴加SOCl227ml，共反應(yīng)時(shí)間1-10h，用飽和Na2CO3洗1×300ml次，蒸餾水洗3×300ml次，有機(jī)相干燥，減壓回收溶劑，得粘稠狀物2a，加入500ml無(wú)水甲醇，攪拌，室溫下加入0.2-0.5摩爾醇鈉、Na2CO3、三乙胺、Na2CO3，(NH4)2CO3，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，經(jīng)純化獲2b，控制在0℃左右，加入50g KBH4，室溫?cái)嚢?h，減壓回收甲醇至干，加入乙酸乙酯300ml和水400ml，攪拌，過(guò)濾得第一批產(chǎn)物2c-1，濾液分層，水相用乙酸乙酯萃取2次(2×200ml)，合并乙酸乙酯層，干燥，減壓濃縮至50ml，過(guò)濾得第二批產(chǎn)物2c-1，共46.5g，產(chǎn)率86.7％，1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)，3.23(s，3H，CH3SO2)，3.53-3.86(m，2H)，4.00-4.20(m，1H)，5.13(t，1H，J＝6Hz，OH)，5.68(d.1H，J＝6.3Hz)，7.60(m，5H)，7.95(m，4H).[α]D-110℃(DMF)實(shí)施例2D-(-)蘇式-1-對(duì)甲磺酰基苯基-2-氨基-丙二醇鹽酸鹽3c-1的制備取上述實(shí)例1產(chǎn)物2c-1 50g，加入1-10 N HCl或H2SO4100ml-1000ml，攪拌，回流2h，反應(yīng)物用二氯甲烷萃取，水相減壓除去溶劑，得產(chǎn)物3c-1(的色固體)40g，產(chǎn)率94％。〔α〕＝-46°(DMF)，1H-NMR(CDCl3，CD3COD)，1.4(d，J＝3.0Hz，NH2)，2.50(M，1H)，3.00(s，3H，CH3SO2)，3.2-3.43(m，3H，OH，CH，CHN)，4.60(d，J＝5.7Hz，OCH)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)。實(shí)施例3D-(-)蘇式(4S，5R)-2-苯基-4-氟甲基-5-(對(duì)-甲磺酰基苯基)-2-惡唑啉(2d-1)的制備。
在耐高壓容器中加入實(shí)例1產(chǎn)物2c-130g，CH2Cl2或氯仿300ml，室溫下氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入氟化試劑26.3g(0.118ml)，加熱到100℃，反應(yīng)2小時(shí)后，再濃縮至較小體積，加入丙醇和石油醚，有沉淀析出，過(guò)濾，用冷異丙醇洗滌得產(chǎn)物2d-1。產(chǎn)率85％。mp.210-211℃，〔α〕116.5°(DMF).
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，4.3-4.5(m，1H)，4.6-4.9(m，2H)，5.8(d，1H，J＝6Hz)，7.5-7.9(m，5H)，7.99(d，4H，J-9Hz)，13C-NMR(DMSO-d6)，δ43.4，74.2，74.5，80.3，80.4，82.6，84.8，126.3，126.5，127.6，128.0，128.7，132.0，140.5，146.1，163.1，Ms m/z 334(M++1).實(shí)施例4D-(-)蘇式(1R，2S)-1-(對(duì)甲磺?；?-2-氨基-3-氟-丙醇-1 3d-1的制備產(chǎn)物2d-1 70.5g，加入6N HCl 100ml，攪拌，回流2-6小時(shí)，冷至室溫，過(guò)濾，用二氯乙烷萃取兩次，水層減壓濃縮至干，加入500ml無(wú)水乙醇熱溶解。放置結(jié)晶，得產(chǎn)物3d-1 54g，收率94％。
mp112-113℃[α]D-36.5°(MeOH)
1H-NMR1.54(2H，brs)，2.9-3.2(m，1H)，4.05-4.5(m，2H)，4.70(d，1H，J＝6Hz)，5.69(brs，1H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。實(shí)施例5相應(yīng)化合物1 0.11mol，加入甲苯300-500ml，聯(lián)二吡啶或三甲胺0-0.1mol，控制反應(yīng)溫度在-5℃-5℃，滴加酰氯0.11mol，室溫下滴加SOCl20.12-0.2mol，40-80℃反應(yīng)2小時(shí)，除溶劑，加入三乙胺300ml，反應(yīng)1小時(shí)，在＜5℃時(shí)加入KBH40.2-1mol，攪拌3小時(shí)，用硅膠柱層析分離，分別獲得化合物2h-k，分析結(jié)果如下表化合物 R1R2R3產(chǎn)率 物理常數(shù) 元素公析％1H-MNR 理論值分析值2h C16H14N2O4NO2Ph CH2OH 81.2 3.5-3.9(m，2H)4.00-4.2(m，1H) C64.42 64.505.10(t，J＝6Hz，OH) H4.73 4.755.70(d，J＝6.3Hz，1H)N9.39 9.327.6-8.00(M，5H)2i C16H13FN2O3NO2Ph CH2F 84 4.3-4.5(m，1H) C64.00 64.014.6-4.9(m，2H) H4.36 4.415.8(d，1H，J＝6Hz) F6.33 6.297.5-8.00(m.9H) N9.33 9.282j C17H17NO2S CH3S Ph CH2OH 83.1 2.48(s，3H)3.5-3.65(m，1H) C68.19 68.155.52(d，1H，J＝6Hz) H5.72 5.737.30(s，4H) N4.68 4.657.45-7.65(m，3H) S10.71 10.747.94(d，2H，J＝9Hz)2k C17H16FNOS CH3S- Ph CH2F 85 2.46(s，3H)3.62(m，1H)3.79(m，1H) C67.77 67.684.13(m，1H) H5.32 5.365.79(d，1H，J＝6.4Hz)N4.65 4.617.30(s，4H) S10.63 10.627.45-7.98(m，5H)實(shí)施例6將2h、2i、2j、2k化合物用5-8N HCl回流反應(yīng)1小時(shí)，減壓蒸除HCl和H2O，加入甲醇重結(jié)晶，獲3h、3j、3k，產(chǎn)率94-97％，分析結(jié)果如下D-蘇式-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1.3-丙二醇3h
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(m，2H，OCH2)，3.10(m，1H，NCH)，3.30(brs，4H，2OH+NH2)，4.41(d，1H，J＝5.9Rz，OCH)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)D-蘇式(1R，2S)-1-(4-硝基苯基)-3-氟-丙醇-1 3i1H-NMR1.50(2H，brs)，2.95-3.1(m，1H)，4.05-4.4(m，2H)，4.60(d，J＝6Hz，1H)，5.70(brs，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，8.10(d，J＝9Hz，2H).元素分析 C H N S理論值 50.47 5.14 13.0814.95分析值 50.46 5.18 13.0014.94D-蘇式(1R，2S)-2-氨基-1-(4-甲硫基苯基)-1.3-丙二醇 3jmp150-151℃〔α〕D26-21(C＝2.0，EtOH)C10H15NO2S元素分析 理論值C 56.31 H7.09 N6.57 S15.04(213.3) 分析值C 56，32 H7.08 N6.50 S15.14FAB-MS(m/z)214(M++1)1H-NMR(DMSO-d6/TMS)δ2.46(s，4H，3CH3)，2.67(m，2H，OCH2)，3.12(m，H，NCH)，3.30(brs，4H，OH+OH+NH2)，4.41(d，1H，J＝5.9Hz，OCH)，7.25(m，4個(gè)芳基).D-蘇式(1R，2S)-1-(4-甲硫基苯基)-3-氟-丙醇-1 3k1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45(2H，brs)，2.48(s，3H)，2.95-3.15(m，1H)，4.104.5(m，2H)，4.60(d，J＝6Hz，1H)，5.69(brs，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.94(d，J＝8.9Hz，2H)元素分析 C H NS理論值55.816.516.51 14.8分析值55.856.556.48 14.80實(shí)施例7相應(yīng)化合物1 0.1mol，三辛胺或芐胺0.15mol，酰鹵5ml在氯仿溶液中，-10℃～40℃反應(yīng)6小時(shí)，加入二氯亞砜在80℃反應(yīng)6小時(shí)，抽除溶劑，加入碳酸鉀0.1ml和乙腈200ml，在10～30℃繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，柱層析分離得D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4-酯基-5取代苯基-2-惡唑啉，結(jié)果如下化合物 R1R2R3產(chǎn)率 物理常數(shù) 元素公析％1H-MNR 理論值分析值21 C19H16N2O3CN COOEt C6H582.11.27(t，J＝7.0Hz，3H)(320.35) 4.25(q，J＝7.0Hz，2H) C71.24 71.204.36(d，J＝7.5Hz，1H) H5.04 5.086.05(d，J＝7.5Hz，1H) N8.74 8.717.60(M，5H)7.98(m，4H)2m C20H18F3NO3CF3COOEt CH3C6H483.61.25(t，J＝6.9Hz，3H)(377.37) 2.36(s，3H) C63.66 63.604.25(q，J＝6.9Hz，2H) H4.81 4.904.85(d，J＝7.3Hz，1H) N3.71 3.706.05(d，J＝7.3Hz，1H)7.6-8.10(m，8H)2n C19H19NO3CF3COOEt CH2OH 84.1 1.27(t，J＝7.0Hz，3H)(309.37) 2.35(s，3H)4.25(q，J＝7.0Hz，2H) C73.77 73.714.86(d，J＝7.3Hz，1H) H6.19 6.226.05(d，J＝7.3Hz，1H) N4.53 4.507.62(m，5H)8.00(m，4H)
權(quán)利要求
1.一種從L型取代苯絲氨酸酯制備D-(-)蘇式-2-惡唑啉的方法，所述的L型取代苯絲氨酸酯具有
分子式，D-(-)蘇式-2-惡唑啉具有
分子式，其中R＝NO2、CN、R’SO2、R’SO、CF3、R’或芳基，R1＝C1-8的烴基，R2＝芳基，R3＝COOR1、CH2OH或CH2X、R’＝C1-8的烴基，芳基＝苯、R’C6H5、鹵代苯，其特征是分別通過(guò)下述反應(yīng)制得a.所述的L型取代苯絲氨酸酯與氮原子上含有孤對(duì)電子的氮化合物、和分子式為R4COX的酰鹵在極性溶劑存在下，-20℃～50℃反應(yīng)1小時(shí)至10小時(shí)，加入二氯亞砜在10-80℃反應(yīng)0.2-10小時(shí)，制得D-(-)蘇式-(4R，5R)-2-芳基-4-酯基-5-取代苯基-2-惡唑啉，所述的L型取代苯絲氨酸酯、氮化物、酰鹵和二氯亞砜的摩爾比為1∶0.8-1.5∶0-5∶0.5-3，其中R4＝R’或R2，X是鹵素，氮化物是具有C1-24烴基的叔胺、仲胺或伯胺、吡啶、聯(lián)二吡啶、二乙胺類化合物，b.D-(-)蘇式(4R，5R)-2-芳基-4酯基-5-取代苯基-2-惡唑啉與堿性物質(zhì)反應(yīng)0.5-5小時(shí)，生成D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4酯基-5-取代苯基-2-惡唑啉，摩爾比依次為1∶0.1-5，所述的堿性物質(zhì)是堿性物質(zhì)是碳酸鉀或鈉、碳酸氫鉀或鈉、碳酸銨、二乙胺、三乙胺、甲醇鈉、乙醇鈉，c.D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4-酯基-5-取代苯基-2-惡唑啉，在極性溶劑與硼氫化鉀或鈉在-10℃至50℃下，反應(yīng)1-5小時(shí)，制得D-(-)蘇式-2-芳基-4羥甲基-5-取代苯基-2-惡唑啉，D-(-)蘇式-2-芳基-4-羥甲基-5-取代苯基-2-惡唑啉和硼氫化鉀或鈉的摩爾比為1∶2-10，d.在極性溶劑中，D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4-羥甲基-5-取代苯基-2-惡唑啉與氟化試劑摩爾比為1∶0.8-3，在40℃至沸騰溫度下，反應(yīng)0.5-5小時(shí)，獲得D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4-氟甲基-5-取代苯基-2-惡唑啉，所述的氟化試劑是R25NCF2CFH(CF2)nF，或是R25N和CF2＝CF(CF2)nF摩爾比為3-1∶1的混合物，其中n＝1-6，R＝C1-8的烴基。
2.如權(quán)利要求1的方法，其特征是所述的L型取代苯絲氨酸酯、酰鹵和氮化合物的摩爾比是1∶0.8-1.2∶0.04-4。
3.如權(quán)利要求1的方法，其特征是所述的二氯亞砜相對(duì)于L型取代苯絲氨酸酯的摩爾比為0.5-2∶1。
4.如權(quán)利要求1的方法，其特征是所述的D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4-酯基-5-取代苯基-2-惡唑啉和硼氫化鉀或鈉的摩爾比為1∶3-8。
5.如權(quán)利要求1的方法，其特征是所述的D-(-)蘇式(4S，5R)-2-芳基-4-羥甲基-5-取代苯基-2-惡唑啉與氟化試劑的摩爾比是1∶1-3.
6.如權(quán)利要求1、2、3或4、所述的極性溶劑可以是一種或一種以上的氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、甲醇、乙醇、吡啶、三乙胺、甲苯、乙腈。
全文摘要
本發(fā)明系一種從L型取代苯絲氨酸酯在極性溶劑中經(jīng)?；铜h(huán)化反應(yīng),堿催化轉(zhuǎn)型再經(jīng)水解反應(yīng),或再經(jīng)氟化反應(yīng)可分別制得藥物的中間體D－(－)蘇式－2－噁唑啉衍生物,通過(guò)本發(fā)明方法能將無(wú)效對(duì)映體轉(zhuǎn)化成有效對(duì)映體,制備方法簡(jiǎn)易、產(chǎn)率高、構(gòu)型轉(zhuǎn)化率高達(dá)100%。
文檔編號(hào)C07D263/16GK1179420SQ9710649
公開(kāi)日1998年4月22日 申請(qǐng)日期1997年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月27日
發(fā)明者林國(guó)強(qiáng), 張所明, 李榕, 王志民 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所