專利名稱：氨基酸衍生物及其制備方法和含有該化合物的藥物組合物的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1993年9月3日，專利申請(qǐng)?zhí)枮?3117349．3，題為“氨基酸衍生物及其制備方法和含有該化合物的藥物組合物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新氨基酸衍生物及其藥物可接受的鹽，還涉及它的制備方法及含有該化合物的藥物組合物；
其中B是-A2-NR2R3或R5基團(tuán)。這種化合物是有價(jià)值的神經(jīng)激肽(速激肽)拮抗物。
在歐洲專利申請(qǐng)EP-394989和EP-443132中描述了具有拮抗神經(jīng)激肽作用的肽。本發(fā)明化合物與這些肽的區(qū)別主要在于節(jié)A2、R5和
在本說明書和權(quán)利要求中對(duì)所用氨基酸的縮寫相當(dāng)于例如在Europ．J．Biochem．，138，9(1984)中描述的通用三字母代碼。下面說明其余縮寫B(tài)oc=叔丁氧基羰基Bzl=芐基CDI=羰基二咪唑Cha=3-環(huán)己基丙氨酸DCCI=二環(huán)己基碳化二胺DCH=二環(huán)己基脲HOBt=1-羥苯基三唑
Hpa=高苯基丙氨酸Hyp=(2S，4R)-羥基脯氨酸Pal=3-(1-吡咯基)丙氨酸THF=四氫呋喃TFA=三氟乙酸Z=芐氧基羰基Me=甲基Ac=乙酰基Et=乙基DMF=二甲基甲酰胺DPPA=二苯基磷?；B氮化物PPA=多磷酸RT=室溫術(shù)語氨基酸包括(如果在下文中對(duì)某些其它未明確的話)天然的和非天然的氨基酸，不僅D-型而且L-型，尤其α-氨基酸，以及其異構(gòu)體。
當(dāng)一種氨基酸未說明前綴時(shí)(例如Orn)，這說明代表氨基酸的L-型。D-型是明確說明的。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新的氨基酸衍生物及其藥物可接受的鹽，
其中R1表示乙烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳乙烯基、雜芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基烷基、未取代的或通過1-3甲基基團(tuán)取代的雙環(huán)庚基或雙環(huán)庚基烷基、金剛烷基、金剛烷基烷基、萘烷、萘烷烷基、四氫化萘、四氫化萘烷基、二苯基烷基、二(芳烷基)-氨烷基或芳烷基氨烷基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分別為鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基、羥基、硝基、烷羰基或氰基；雜芳基中吲哚基、在1位被烷基或芐基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；而烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子)；
A1表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-纈氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-異亮氨酸(Ile)、D-或L-絲氨酸(Ser)、D-或L-蘇氨酸(Thr)、D-或L-別蘇氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保護(hù)的Trp、D-或L-酪氨酸(Try)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脫氫脯氨酸(ΔPro)、如3，4-二脫氫脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羥基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羥基脯氨酸(Pro(3OH)和4-羥基脯氨酸(Pro(4OH)、D-或L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氫基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基異丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(ASP)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-賴氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-組氨酸(His)、D-或L-鳥氨酸(Orn)、D-或L-羥基哌啶羧酸、如5-羥基哌啶-2-羧酸、D-或L-巰基脯氨酸(Pro(SH)、如3-巰基脯氨酸(Pro(3SH)和4-巰基脯氨酸(Pro(4SH)、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)及其幾何異構(gòu)體，其中所含的羥基和氨基可由一般保護(hù)基(例如酰基、氨基甲?；蚍纪榛?尤其是芐基))保護(hù)；B是-A2-NR2R3-或R5；A2是一種親脂化的α-氨基酸，它含有一個(gè)苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基、雜芳基、環(huán)己基或環(huán)戊基、萘基或單-或二-C1-3烷氨基，并且這些環(huán)基或氨基可通過一1-8節(jié)鏈而與氨基酸的主鏈分開，(其中苯基的取代基分別是鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯烷基，并且其中在1-8節(jié)鏈中鏈節(jié)可以是-CHR4、-C(O)-、-O-、-S-和／或-NR4-，這些鏈節(jié)可以是下述三種鏈型之一-(CHR4)1-8--(CHR4)0-p-G1-(CHR4)0-q--(CHR4)1-p-G2-(CHR4)0-q-其中G1是-C(O)o-或-C(O)-NR4-，G2是-O-、-S-、-NR4-C(O)-O-、-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-NR4-或-O-C(O)-NR4-，并且p和q是1-6的整數(shù)，該整數(shù)應(yīng)選擇而使鏈節(jié)的總數(shù)是18，而R4是氫、烷基、芳基或芳烷基，其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或者萘基；苯基的取代基分別為鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、烷基或氰基；并且烷基含有1-3個(gè)碳原子；(其中，當(dāng)鏈含有一個(gè)以上CHR4基時(shí)，則只在一個(gè)這種CHR4基中，R4可以是烷基、芳基或芳烷基，并且當(dāng)R2和R3是烷基或芳烷基及當(dāng)
共同是
基時(shí)，并且m和n各是0、1、2或3，且其總數(shù)是2、3、4或5，則該鏈不是CH2，或者A2是Leu、Ile、Nle、Val、Met或下述基團(tuán)之一
(其中x和y分別是1或2)，R2和R3分別表示烷基、雜芳基或羥基(其中芳基代表苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分別是鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基、烷硫基、羥基、硝基三氟甲氧基、二烷基氨基或氰基或者苯基的2個(gè)相鄰位置由-O-(CH2)1或2-O-連接；雜芳基是吲哚、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子或者
基是通式
或
的一個(gè)環(huán)，其中m和n各是0、1、2或3，并且其總數(shù)是2、3、4或5，S是2或3，W是
(CH2)0-2-芳基、CH(芳基)2、環(huán)戊基、(CH2)0-2-環(huán)己基、吡啶基或
(其中芳基是苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分別是鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基、氰基、羥基、硝基或烷硫基或者苯基的2個(gè)相鄰位置由-O-(CH2)1-2-O-連接，并且烷基含有1-3個(gè)碳原子；R5代表通式Ⅱ或Ⅲ的胺，
其中R6代表芳烷基、二芳烷基(在這些基團(tuán)中芳基是苯基或萘基而烷基是(C1-C5)烷基)、雜芳基-(C1-C5)-烷基(其中雜芳基是2-、3-或4-吡啶基或者2-或3-噻吩基)、苯氨基-(C1-C5)-烷基、萘氨基-(C1-C5)-烷基或N-苯烷基哌啶基(其中引入的苯基是未被取代或者含有1，2或3個(gè)取代基，這些取代基分別是(C1-C5)烷基(優(yōu)選的是甲基)，(C1-C5)烷氧基優(yōu)選的是甲氧基)，二甲胺，鹵素，三氟甲基、CN或OCF3)；R7代表氫或(C1-C5)烷基；X代表O或H2；y和z分別代表氫、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、芐氧基(其中苯基是未被取代的或者含有1，2或3個(gè)取代基，這些取代基分別是(C1-C5)-烷基(優(yōu)選的是甲基)，(C1-C5)-烷氧基(優(yōu)選的是甲氧基)，二甲胺，鹵素，三氟甲基，-CN或OCF3)、OCF3、鹵素、CF3、CN、CH2NH2、CONH2、N-(C1-C5-烷基)2、NH-(C1-C4)-烷基羰基、N-(C1-C5)-烷基-N-(C1-C4)-烷基羰基、NH2或NH-(C1-C5)-烷基，或者當(dāng)Y和Z彼此處于相鄰位時(shí)，則它們共同表示-OCH2O-、OCH2CH2O-或(CH)4；t和u具有下述含義中的一種(a)t和u是0，(b)t是1和u是0，(c)t和u各是1，(d)t是2和u是0；并且當(dāng)t是1和u是0時(shí)，R5也是通式Ⅳ的胺，
其中R6、R7、Y和Z具有上述含義，以及R8代表氫，而R9代表羥基、(C1-C5)-烷氧基、苯基-(C1-C5)-烷氧基、萘基-(C1-C5)-烷氧基或(C1-C4)-烷基羰基，或者其中R8和R9共同代表氧或-OCH2CH2O-；并且手征性C*可以是R或S。
通式Ⅰ的化合物可以具有酸基團(tuán)，主要是羰基，或者酚式羥基，和／或堿基團(tuán)，例如像胍基或氨基官能團(tuán)。因此通式Ⅰ的化合物或者可以作為內(nèi)鹽，作為具有藥物可接受的無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸)的鹽或者有機(jī)酸(如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)的鹽，或者可以作為具有藥物可接受的堿的鹽如堿金屬氫氧化物的或堿土金屬氫氧化物或者碳酸鹽、或氫氧化鋅或氫氧化銨或者有機(jī)銨，例如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺及其他的鹽的形式。
在新的氨基酸衍生物中手征性中心有時(shí)可以具有R-、S-或R，S-構(gòu)型。
在A2的定義中，所含的“雜芳基”含意是一個(gè)單、雙或三環(huán)芳族環(huán)狀系，這種環(huán)狀系含有1個(gè)或2個(gè)雜原子，即1個(gè)或2個(gè)氮原子或者1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子。如果需要時(shí)，這種基可以含有1或2個(gè)取代基(C1-3烷基)或1個(gè)氧基或1個(gè)烷氧基。
合適雜芳基的實(shí)例是
應(yīng)注意的是，上述雜芳基地可以在其他位置作為所述的雜芳基而結(jié)合在鏈上。
如上所說明的，在A2中所含有的“1-8節(jié)鏈”是由1-8個(gè)節(jié)組成，對(duì)此理解為下述基-CHR4-、-C(O)-、-O-、-S-、-NR4-。這種鏈結(jié)合在氨基酸(A2)的α-碳原子上。
R4，如上所述，代表氫、烷基、芳基或芳烷基，優(yōu)選的R4是氫、甲基或苯基。
所述鏈的實(shí)例是-(CH2)1-4--CH2-O-CH2-，-CH2-O--CH2-S-CH2-，-CH2-S--CH(CH3)-O-CH2-，-CH(CH3)-O--(CH2)1-2-C(O)-O-CH2-，-C(O)-NH--(CH2)4-NH-C(O)-O-CH2-CH2-C(O)-NH--CH2-C(O)-NH-CH2--CH2-C(O)-N(CH3)-CH2--CH2-C(O)-O--CH2-NH-C(O)-CH2-
-CH2-NH-C(O)-O-CH2-NH-C(O)-O-CH2--CH2-NH-C(O)-NH--(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2--(CH2)4-NH-C(O)-CH2--(CH2)3-NH-C(O)-O-CH2-優(yōu)選的是含有1-5個(gè)節(jié)的鏈，特別是1-4個(gè)節(jié)。
式Ⅰ的本發(fā)明化合物中優(yōu)選的是，其中R1是乙烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳基乙烯基、雜芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳烷基)氨烷基或芳烷基氨烷基(其中芳基是苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基；這些苯基的取代基分別為鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基或氰基；雜芳基是吲哚基、在1位由烷基或芳基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子)；A1是D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-纈氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-異亮氨酸(Ile)、D-或L-絲氨酸(Ser)、D-或L-蘇氨酸(Thr)、D-或L-別蘇氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保護(hù)的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脫氫脯氨酸(ΔPro)、如3，4-二脫氫脯氨酸(Δ(3，4)Pro)、D-或L-羥基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羥基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羥基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基異丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Glu)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-賴氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-組氨酸(His)、D-或L-鳥氨酸(Orn)、D-或L-羥基哌啶羧酸、如5-羥基哌啶-2-羧酸、D-或L-巰基脯氨酸(Pro(SH))、如3-巰基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巰基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(o)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)及其幾何異構(gòu)體，并且所含的羥基和氨基可以由一般保護(hù)基(如酰基、氨基甲?；蚍纪榛?，(尤其是芐基))保護(hù)；并且當(dāng)B是-A2-NR2R3基團(tuán)時(shí)，A2是一種親脂化氨基酸，它含有一個(gè)苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基、雜芳基、環(huán)己基或環(huán)戊基或一個(gè)單-或二-C1-3-烷氨基，并且這種環(huán)基或氨基可通過一個(gè)1-8節(jié)鏈與氨基酸的主鏈分開(其中苯基的取代基分別是鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯烷基，并且該鏈如在權(quán)利要求1中所定義的)，或者A2是Leu、Ile、Nle、Val、Met或下述基團(tuán)中之一，
(其中x和y分別為1或2)R2和R3分別為烷基、芳烷基、雜芳基或羥基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基；這些苯基的取代基分別為鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基或氰基；雜芳基是吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子)，或者
基是通式
或
的一個(gè)環(huán)，其中m、n和s如在權(quán)利要求1中所定義，以及
-(CH2)0-2-芳基、CH(芳基)2、環(huán)戊基或(CH2)0-2-環(huán)己基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分別為鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基或氰基)。
式Ⅰa的本發(fā)明化合物中R1-C(O)-A1-A2-NR2R3Ⅰa優(yōu)選的是，其中，R1表示芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基烷基、芳烷基氧基、二(芳烷基)-氨烷基(其中芳基是苯基或者1-或2-次被取代的苯基；苯基的取代基分別是鹵素或烷氧基；雜芳基是吲哚基、在1位上由烷基或芐基取代的吲哚基或吡啶基；并且烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子)；尤其是
A1是一種氨基酸，該氨基酸在其支鏈中帶有1或2個(gè)極性官能團(tuán)，如OH、COOH、NH2、胍、CONH2、SH；優(yōu)選的是其中在A1的支鏈中的官能基是OH和／其中A1是Pro、4-羥基脯氨酸、3-羥基脯氨酸、Ser、Thr、Trp(For)或Tyr；優(yōu)選的是具有2-S-構(gòu)型的4-羥基脯氨酸，特別是
和／或其中的A2是一個(gè)非環(huán)狀或環(huán)狀氨基酸，如(O-芐基)Ser、(O-取代的芐基)Ser、(O-芐基)Thr、環(huán)己基丙氨酸、高苯基丙氨酸、3-(1-吡咯基)丙氨酸、3-(2，5-二甲基-1-吡咯基)丙氨酸、3-(1-吲哚丙氨酸)、2-氨基-4(1-吡咯基)-1-丁酸、2-氨基-5-(1-吡咯基)戊酸、2-氨基-6-(1-吡咯基)己酸、Leu、Lys(Z)、3-(2-噻吩基)丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-(1-異二氫氮雜茚酮基)丙氨酸、(O-芐基)Asp、(O-芐基)Glu、Trp、(N-Me)Trp、His、3-(2-噻唑基)丙氨酸、或者3-二甲氨基丙氨酸、-(O-甲基)Tyr、2-萘基丙氨酸、
其中在氨基酸中所含的苯基可以是1-、2-或3-次被取代并且取代基分別是鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基或氰基，該烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子；而且其中所述的氨基酸優(yōu)選的是以S-構(gòu)型存在；特別值得強(qiáng)調(diào)的化合物是，其中A2是
和／或其中R2和R3分別是甲基、芐基、苯乙基(其中所含的苯基可由1個(gè)或2個(gè)甲氧基取代)或吡啶甲基；優(yōu)選的化合物中的R2是甲基及R3是芐基或烷氧基芐基，特別是其中R3是烷氧基芐基，最好是2-甲氧基芐基；或者其中
是一個(gè)
環(huán)，其中m是1及n是1或2；或者其中
是一個(gè)
環(huán)，其中S是2或3(優(yōu)選的是2)及W如上面所定義的；優(yōu)選的是其中W是
環(huán)己基、苯基或CH(苯基)2，其中苯基可以被取代；其中當(dāng)W是苯基時(shí)，該苯基優(yōu)選地被下述基團(tuán)單取代；鹵素、烷氧基、烷基、氰基、羥基、硝基或烷硫基，特別是甲氧基、氯、甲基、乙基、氰基、羥基、硝基或甲硫基，優(yōu)選的是甲氧基、氯、甲基、氰基或甲硫基，其中苯基的取代基最好是在2位，以及當(dāng)W是-CH(苯基)2基團(tuán)時(shí)，苯基各由一鹵素取代，尤其是由氟取代，其中在-CH(苯基)2基中，兩個(gè)苯基最好同樣被取代，最好是在對(duì)位。
通式Ⅰb的本發(fā)明化合物，R1-C(O)-A1-R5Ⅰb其中優(yōu)選的是R1表示芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳烷基)氨烷基(其中芳基是苯基或者1-或2-次被取代的苯基；苯基的取代基分別為鹵素或烷氧基；雜芳基是吲哚基，在1位由烷基或芐基取代的吲哚基或吡啶基；并且烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子)；特別是
和／或A1是一種氨基酸，在其支鏈上帶有1或2個(gè)極性官能團(tuán)，例如OH、COOH、NH2、胍基、CONH2、SH；優(yōu)選的是在A1的支鏈中的官能基是OH和／或其中A1是Pro、4-羥基脯氨酸、3-羥基脯氨酸、Ser、Thr、Trp(For)或Tyr；尤其是具有2-S-構(gòu)型的4-羥基脯氨酸，特別是
本發(fā)明化合物的優(yōu)選的化合物，其中R5是通式Ⅱ
的基團(tuán)，優(yōu)選的是，其中t是1及u是0或者t是2及u是0或者t和u各是1，并且R6、R7、X、Y和Z如上面所定義的。
值得強(qiáng)調(diào)是這樣的化合物，其中R6是芐基或甲氧基芐基和／或其中R7是氫和／或其中X是氧基和／或其中Y和Z分別是甲氧基、氫、CF3或叔丁基或共同是-(CH4)-。
所述的氨基酸優(yōu)選的是以S-構(gòu)型存在。
本發(fā)明化合物的試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)在人的成淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞(IM-9)上用克隆NK1受體確定對(duì)NK1受體(物質(zhì)P受體)的受體親合性，其中用125I標(biāo)記的物質(zhì)P測(cè)定抑制。這樣所得到的IC50值是化合物A60nM化合物B21nM化合物C90nM化合物D45nM化合物E6nM化合物F15nM化合物G1．7nM化合物A
化合物B
化合物C
化合物D
化合物E
化合物F
化合物G
本發(fā)明的化合物是很有價(jià)值的神經(jīng)激肽(速激肽)拮抗劑，尤其是P-拮抗作用性的物質(zhì)，或也具有拮抗性的神經(jīng)激肽A或有拮抗性的神經(jīng)激肽B。這些化合物可用于治療和預(yù)防神經(jīng)激肽引起的疾病，像呼吸道疾病，如哮喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽或痰，及發(fā)炎性眼病，如結(jié)膜炎，發(fā)炎性皮膚病，如皮炎和蕁麻疹，其他發(fā)炎性疾病，如多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎以及痛癥和嘔吐。
因此本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物作為含有本發(fā)明化合物的藥物和藥物制劑的應(yīng)用，優(yōu)先的是用于人類。本發(fā)明化合物可以按靜脈內(nèi)、皮下、肌肉、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入、經(jīng)皮而進(jìn)行使用，如果需要或要求可經(jīng)過離子電滲療法或文獻(xiàn)已知的增強(qiáng)劑，以及口服進(jìn)行。
為了非胃腸使用，式Ⅰ的化合物或其生理上相容的鹽，有時(shí)可以帶有常用物質(zhì)，如增溶劑，乳化劑或其他助劑，以制成液劑、懸浮劑或乳劑。作為溶劑可以考慮例如水、生理食鹽水或醇，如乙醇、丙醇或丙三醇，糖液，如葡萄糖液或甘露糖醇液或者也可以是由不同溶劑組成的混合液。
此外，這些化合物可以通過例如由聚交酯、聚乙交酯或多羥基丁酸構(gòu)成的埋入物進(jìn)行使用或者通過鼻內(nèi)用制劑進(jìn)行使用。
通式Ⅰ或其鹽的化合物可以使用通常公知的胺和肽化學(xué)的方法制備，通過將相應(yīng)的氨基酸或肽衍生物部分順序、羧酸和胺(按需要或按要求以活性衍生物或被護(hù)的衍生物形式)逐步進(jìn)行縮合，并且將如此得到的化合物分離成游離酸或所要求的鹽的形式。
式Ⅰa的本發(fā)明二肽衍生物R1-C(O)-A1-A2-NR2R3Ⅰa可以由R1-COOH、H-A1-OH、H-A2-OH和HN(R3)R2組成，并且其中連接順序可以從右向左、從左向右或通過R1-CO-A1-OH和H-A2-N(R3)R2單元(連接段片)連接而進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物可以按照普通公知的肽化學(xué)方法，例如在“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Bd．15／2”中描述的方法或者按照固體肽化合成法(例如R．C．Sheppard，Int．J．Pept．Prot．Res．，21，118)或者已知的同類方法制備。在此情況下，相應(yīng)的氨基酸或氮基酸部分順序逐步地進(jìn)行縮合，并且將如此得到的肽離析成游離態(tài)或所希望的鹽的形式。在“Houben-Weyl，Mothoden der organischen Chemie，Bd．15／1”中描述這種鹽可用作氨基保護(hù)基，并且在傳統(tǒng)合成方法中優(yōu)選的是芐氧基羰基(Z)而在固相合成方法中優(yōu)選的是芴基甲氧基羰基(Fmoc)。在傳統(tǒng)合成法的情況下，精氨酸的側(cè)鏈已通過質(zhì)子化而保護(hù)，而在固相合成法情況下，使用Mtr基。在固相肽合成法中，例如也已經(jīng)使用下述支鏈保護(hù)的氨基酸Lys(Boc)、His(Bum)、Ser(tBu)和Asp(tBu)。從下述例子可得知特殊的合成條件。
按照固相合成法合成通式Ⅰ的化合物，首先合成二肽羧酸，然后使二肽羧酸在溶液中轉(zhuǎn)變成二肽酰胺。下述物質(zhì)適合作為結(jié)合基團(tuán)(Ankergruppe)1．芐酯(G．Barang，R．B．Merrifield，Peptides 2，1(1980)Eds．E．Gross，J．Meienhoofer，Academic Press，New York)；2．PAM-結(jié)合劑(R．B．Merrifield，J．Am．Chem．Soc．95，2149(1966)；3．Wang-結(jié)合劑(S．-S．Wang，J．Am．Chem．Soc．95，1328(1973)；4．SASRIN-結(jié)合劑(M．Mergler，R．Tanner，J．Gostuli，P．Grogg，Tetrah．Lett．29，4005(1988)。
為了制備式Ⅰb的化合物，R1-C(O)-A1-R5Ⅰb將組分R1-COOH、氨基酸H-A1-OH和胺H-R5相互結(jié)合?？蛇x擇地先使羧酸R1-COOH與一種H-A1-OH的合適保護(hù)形式偶聯(lián)，并且在保護(hù)基分離后與胺H-R5縮合，或者可以首先用H-R5使適合的保護(hù)的氨基酸H-A1-OH反應(yīng)，并且在該產(chǎn)物脫保護(hù)后使其與R1-COOH偶聯(lián)。
可以按照本身已知的方法制得本發(fā)明的H-R5胺基體
對(duì)于H-R5、其中t=1、u=0及R6、Y和Z如上面所定義的情況，按照已知方法，如A．L．Davis等人在J．Med．Chem．18，752(1975)或H．Merz的DE3823576(C．A．114(21)，207052m)中所述的方法進(jìn)行制備。通過用NaH和BrR6進(jìn)行反應(yīng)而將基R6引入通式Ⅺ的化合物中。這種反應(yīng)可以在環(huán)外N上不用或使用一種保護(hù)基(Sch)而進(jìn)行。
這種制備可以概括為下述反應(yīng)流程圖
合適的保護(hù)基(Sch)是堿穩(wěn)定的保護(hù)基，例如Bos基。
為了制備通式Ⅺ的化合物，在環(huán)化下還原通式Ⅹ的化合物而進(jìn)行(例如類似于A．L．Davis等人(J．Med．Chem．9，826(1966)所述的借助于Pd-Mohr)。
化合物Ⅹ可以由相應(yīng)被取代的1-硝基芐醇(Ⅷ)經(jīng)過中間步驟Ⅷ和Ⅸ(按照J(rèn)．med．Chem．9，828(1966)，通過例如用SOCl2進(jìn)行鹵化并接著用乙酰氨基丙二酸二乙酯進(jìn)行反應(yīng)來制備。
通式Ⅱb的胺H-R5，
其中t=1、u=0及R6、Y和Z如上面式Ⅱa中所定義，可以借助例如LiAlH4而通過還原相應(yīng)的化合物Ⅱa來制備。
A．L．Davis等人在J．Med．Chem．16，1043(1973)中所述的方法適合于制備化合物Ⅱa，其中t=u=0及R6、Y和Z如上向所定義。因而從α-溴-O-硝苯基乙酸甲酯開始引入苯鄰二甲酰亞胺基，并且在脫離該保護(hù)基和還原硝基之后環(huán)化而制成(取代的或未取代的)3-氨基-2-二氫吲哚酮
可以如上所述進(jìn)行R6的引入和還原而進(jìn)行類似的通式Ⅱb的化合物的制備。
具有t=2、u=0、其中R6、Y和Z如上面所定義的化合物Ⅱa的制備可以概括在下述反應(yīng)流程圖中
可以如上所述進(jìn)行R6的引入和還原制備類似的化合物Ⅱb。
在這種制備中按照類似上述方法可將相應(yīng)取代的2-(2-硝苯基)-乙基溴化物(ⅩⅧ)，和乙酰氨基丙二酸二乙酯反應(yīng)成化合物ⅩⅨ，然后轉(zhuǎn)變成化合物ⅩⅩ。
例如可以借助氫，在鈀黑(Pd-Moln)存在下，在由MeOH和水組成的溶液中，在壓力下使化合物ⅩⅩ還原成化合物ⅩⅪ。制備化合物ⅩⅫ的環(huán)化作用可以在攪拌和加熱下借助多磷酸來實(shí)現(xiàn)。
具有t=u=1、其中R6、Y和Z如上面所定義的化合物Ⅱa的制備可以按下述進(jìn)行未取代的或取代的鄰苯二甲酰-苯基丙氨酸用胺H2N-R6偶聯(lián)并接著在Pictet-Spengler反應(yīng)中用甲醛進(jìn)行環(huán)化。最后例如通過羥胺處理而脫離鄰苯二甲?；?
可以如上所述進(jìn)行還原以制備類似通式Ⅱb的化合物。通式Ⅲa的胺HR5
其中R6、Y和Z如上面所定義其制備可以相應(yīng)地按照G-Leclerc等人在J．Med．Chem．29．2427(1986)中所述方法進(jìn)行。對(duì)此，首先將取代的或未取代的3-溴喹啉轉(zhuǎn)為相應(yīng)的N-氧化物，然后轉(zhuǎn)化為喹啉-2-酮，并最后在壓力下(在彈管中)用氨引入氨基
可以如上面關(guān)于化合物Ⅱa所述那樣引入取代基R6。通式Ⅳa化合物的HR5，
其中R6如上面所定義的，R8是羥基而R9是氫，其制備方法為按照R．Weichert在Arkiv Kemi25，231(1966)中所述進(jìn)行。將乙酰氨基丙二酸乙酯與取代的或未取代的2-硝基苯醛反應(yīng)，接著水解，還原硝基，最后進(jìn)行環(huán)化
如上所述引入R6。
為了制備化合物Ⅳa，其中R9是(C1-C5)-烷氧基、苯基-(C1-C5)-烷氧基、萘基-(C1-C5)-烷氧基或(C1-C4)-烷基羰基或者其中R8和R9共同是氧或-OCH2CH2O-，可以將上述化合物Ⅳa(其中R8是氫及R6是羥基)進(jìn)行如下反應(yīng)a)為了制備其中R9是烷氧基、苯基或萘基烷氧基的化合物Ⅳa，按照威廉遜法(Williamson)進(jìn)行醚化；b)為了制備其中R9是烷羰基的化合Ⅳa，用相應(yīng)的酸酐進(jìn)行反應(yīng)；c)為了制備其中R8和R9共同是氧的化合物Ⅳa，例如可按照奧本諾爾(Oppenauer)法進(jìn)行氧化；d)為了制備其中R8和R9共同是-OCH2CH2O-的化合物Ⅳa，可按照(c)得到的酮化合物與1，2-亞乙基二醇反應(yīng)而進(jìn)行。
為了制備其中R7是烷基的通式H-R5的胺，使通式Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa和Ⅳa的的化合物烷基化。這種烷基化可以這樣進(jìn)行，其中環(huán)外N首先要例如用三氟乙酰進(jìn)行保護(hù)，例如用烷基溴進(jìn)行烷基化，并且隨后例如通過水解脫離保護(hù)基。藥物配制注射液200mg 活性物質(zhì)*
4mg清蛋白(蛋白酶保護(hù))
約10ml用于注射的水注射液200mg 活性物質(zhì)*94mg 氯化鈉或520mg 葡萄糖4mg清蛋白適量 苛性鈉溶液適量 鹽酸至PH9約10ml用于注射的水凍干劑200mg 活性物質(zhì)*520mg 甘露醇(等滲物／成形劑)4mg清蛋白用于凍干劑的溶劑110ml用于注射的水用于凍干劑的溶劑220mg聚山梨酸酯R80=TwenR80(表面活性劑)10ml用于注射的水*活性物質(zhì)本發(fā)明的化合物，例如實(shí)施例1或201。用于67kg重人的劑量1-500mg實(shí)施例1
Z-Pal-OMe的制備將21．45gL-Z-(3-氨基)丙氨酸甲酯(74mmol)溶入590ml乙酸乙酸乙酯和590ml水中，與9．6ml 2，5-一二甲氧基四氫呋喃(74mMol)混合并在室溫?cái)嚢?3小時(shí)。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液洗滌2次并用10％NaCl溶液洗滌2次，然后干燥，并且在過濾后濃縮至干。將殘?jiān)占谟梢颐押?0／80汽油乙醚組成的1∶1混合物中，并在一個(gè)短硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。由洗脫液濃縮后得到12．5g無色油的Z-Pal-OMe。20D(MeOH)=-26．8°。
Z-Pal-OH的制備將5．5g Z-Pal-OMe(18．2mmol)溶解在100ml乙腈中，與20ml IN NaOH混合并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入20ml IN NaOH中和該混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去大部分溶劑，并將固體殘留物與冰冷卻的水混合。在抽濾之后，用少量水洗滌，并在干燥器中干燥殘留物，得到白色結(jié)晶狀的Z-Pal-OH。
mp．(熔點(diǎn))82℃；[α]20D(MeOH)=-9．4°。
Z-Pal-N(Me)Bzl的制備將2．5g Z-Pal-OH(8．7mmol)溶解在50mlTHF中，與1．55gCDI(9．5mmol)混合，在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后與1．12ml N-甲基芐胺(8．7mmol)混合，并在室溫繼續(xù)攪拌64小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物收集在乙酸乙酯中，用冷卻的水提取1次和用10％NaCl溶液提取2次。過濾有機(jī)相，然后濃縮，并用乙醚作為淋洗液在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。由洗脫液中得到呈無色油的Z-Pal-N(Me)Bzl。20D(MeOH)=-0．3°。
H-Pal-N(Me)Bzl的制備將2．68g Z-Pal-N(Me)Bzl(6．85mmol)溶解在30mlMeOH中，并在加入0．3g披鈀木炭后在室溫和5巴下氫化5小時(shí)。然后過濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，將殘留物溶入乙醚中，然后過濾并將濾液再次濃縮。得到呈淡綠色油的H-Pal-N(Me)Bzl。20D(MeOH)=+38．8°H-Hyp-Pal-N(Me)Bzl的制備將1．52g H-Pal-N(Me)Bzl(5．9mmol)、1．37g Boc-(2S，4R)-羥基-脯氨酸(5．9mmol)和0．91g HOBt．H2O(5．9mmol)溶解在120ml THF中，然后冷卻到3℃而與1．83g DCCI(8．9mMol)混合。在3℃攪拌2小時(shí)并在室溫繼續(xù)攪拌13小時(shí)，然后濾去析出的DCH，濃縮濾液，并將殘留物收集在乙腈中。再進(jìn)行過濾，濃縮濾液，然后收集在乙酸乙酯中，有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌2次和用10％NaCl溶液洗滌3次。用MgSO4干燥后，在硅膠柱上用乙酸乙酯作為淋洗液進(jìn)行色譜分離，得到呈白色固體泡沫狀的Boc-Hyp-Pal-N(Me)Bzl。
將所得的Boc-Hyp-Pal-N(Me)Bzl溶解在40mlCH2Cl2中，并在冰冷卻下與20ml TFA混合。在室溫?cái)嚢?5分鐘，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，將殘留物收集在乙酸乙酯中，并且用飽和NaHCO3溶液提取2次。水相相繼用乙酸乙酯和CH2Cl2進(jìn)行振蕩萃取。合并所有的有機(jī)相，用MgSO4干燥，濃縮，殘留物在硅膠柱上用乙腈／水／MeOH(4∶1∶1)進(jìn)行色譜分離。得到0．39g呈高粘性的無色油的H-Hpy-Pal-N(Me)Bzl。20D(MeOH)=-38．1°3-吲哚基羰基-Hyp-Pal-N(Me)Bzl的制備將0．32g H-Hyp-Pal-N(Me)Bzl(0．9mmol)溶解在30ml CH2Cl2中，在室溫與0．52ml雙(三甲硅烷基)乙酰胺(2．1mmol)混合，在室溫?cái)嚢?0分鐘，在0℃與0．19g 吲哚-3-碳酰氯(1mmol)混合，在0℃再攪拌2小時(shí)，最后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，將殘留收集在25ml THF和7ml IN NaOH中，在攪拌1小時(shí)后，加入7ml IN HCl進(jìn)行中和。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去THF，用乙酸乙酯二次萃取所得的水相，過濾合并的乙酸乙酯相，并濃縮濾液。在硅膠柱上用乙酸乙酯／MeOH(9∶1)作為淋洗劑進(jìn)行色譜分離后，得到呈白色固體物質(zhì)的3-吲哚基羰基-Hyp-Pal(Me)Bzl。
mp112～116℃[α]20D(MeOH)=-124．4°。在下列表中概括了其他化合物，這些化合物可以以類似的方法制備。表1
物理數(shù)據(jù)實(shí)施例1mp．112-116℃；[α]20D(MeOH)=-124．4°。
實(shí)施例2mp．70-80℃；[α]20D(MeOH)=-106．4°。
實(shí)施例3mp．98℃；[α]20D(MeOH)=-137．9°。
實(shí)施例4mp．115℃；[α]20D(MeOH)=-120．0°。
實(shí)施例5mp．104-113℃；[α]20D(MeOH)=-143．4°。
實(shí)施例6mp．96-102℃；[α]20D(MeOH)=-113．0°。
實(shí)施例7mp．100-106℃；[α]20D(MeOH)=-130．8°。
實(shí)施例8mp．122-128℃；[α]20D(MeOH)=-98．0°。
實(shí)施例10mp．95-103℃；[α]20D(MeOH)=-110．2°。
實(shí)施例12mp．101-109℃；[α]20D(MeOH)=-117．8°。
實(shí)施例14mp．153-159℃；[α]20D(MeOH)=-74．4°。
實(shí)施例15mp．102-111℃；[α]20D(MeOH)=-19．6°。
實(shí)施例20mp．91-103℃；[α]20D(MeOH)=-120．6°。
實(shí)施例22mp．92-109℃；[α]20D(MeOH)=-79．4°。
實(shí)施例23mp．73-83℃；[α]20D(MeOH)=-95．8°。
實(shí)施例24mp．156-165℃；[α]20D(MeOH)=-52．8°。
實(shí)施例28mp．171-186℃；[α]20D(MeOH)=-121．6°。
實(shí)施例30mp．75-85℃；[α]20D(MeOH)=-111．3°。
實(shí)施例31mp．80-90℃；[α]20D(MeOH)=-111．7°。
實(shí)施例32mp．75-85℃；[α]20D(MeOH)=-93．8°。
實(shí)施例33mp．105-115℃；[α]20D(MeOH)=-88．7°。
實(shí)施例34mp．75-85℃；[α]20D(MeOH)=-65．8°。
實(shí)施例35mp．45-55℃；[α]20D(MeOH)=-107．0°。
實(shí)施例36mp．45-55℃；[α]20D(MeOH)=-94．3°。
實(shí)施例37mp．85-95℃；[α]20D(MeOH)=-75．9°。
實(shí)施例38mp．90-97℃；[α]20D(MeOH)=-137．5°。
實(shí)施例39mp．80-95℃；[α]20D(MeOH)=-98．O°。
實(shí)施例40mp．97-105℃；[α]20D(MeOH)=-66．9°。
實(shí)施例41mp．100-112℃；[α]20D(MeOH)=-88．6°。
實(shí)施例42mp．105-110℃；[α]20D(MeOH)=-94．4°。
實(shí)施例43mp．107-115℃；[α]20D(MeOH)=-108．1°。
實(shí)施例44mp．208-217℃；[α]20D(MeOHTHF21)=-72．8°。
實(shí)施例45mp．ca．85°(Z．)；[α]20D(MeOH)=-84．8°。
實(shí)施例48mp．104-111℃(分解)；[α]20D(MeOH)=-103．1°。
實(shí)施例49mp．118-123℃；[α]20D(MeOH)=-66．0°。
實(shí)施例51mp．123-128℃；[α]20D(MeOH)=-111．0°。
實(shí)施例55Fp．60-78℃；[α]20D(MeOH)=-103．7°。
實(shí)施例57Fp．61-64℃；[α]20D(MeOH)=-107．6°。
實(shí)施例58Fp．55-65℃；[α]20D(MeOH)=-76．1°。
實(shí)施例59mp．85-89℃；[α]20D(MeOH)=-118．6°。
實(shí)施例60mp．45-56℃；[α]20D(MeOH)=-78．1°。
實(shí)施例61mp．68-72℃；[α]20D(MeOH)=-108．2°。
實(shí)施例62mp．56-60℃；[α]20D(MeOH)=-47．0°。
實(shí)施例68mp．-(玻璃態(tài))；[α]20D(MeOH)=-58 1°。
實(shí)施例70mp．66-76℃；[α]20D(MeOH)=-37．6°。
實(shí)施例71mp．-(膏狀)；[α]20D(MeOH)=-50．2°。
實(shí)施例73FAB-MS(M+H)+640．2實(shí)施例74mp．93-95℃；FAB-MS(M+H)+638．4實(shí)施例75mp．67-70℃；FAB-MS(M+H)+640．4實(shí)施例76mp．大于200℃；FAB-MS(M+H)+638．3實(shí)施例77mp．133-138℃；FAB-MS(M+H)+698．4實(shí)施例78mp．大于200℃；FAB-MS(M+H)+640．3實(shí)施例79mp．109-114℃；FAB-MS(M+H)+668．4實(shí)施例80mp．142-146℃；FAB-MS(M+H)+668．4實(shí)施例81mp．109-115℃；FAB-MS(M+H)+640．5實(shí)施例82mp．145-152℃起泡；FAB-MS(M+H)+655．3實(shí)施例83mp．110-115℃；FAB-MS(M+H)+655．3實(shí)施例84mp．144-150℃；FAB-MS(M+H)+698．4實(shí)施例85mp．115-122℃；FAB-MS(M+H)+712．4實(shí)施例86mp．132-140℃；FAB-MS(M+H)+712．4實(shí)施例87mp．144-149℃；FAB-MS(M+H)+718．4
實(shí)施例88FAB-MS(M+H)+714．4實(shí)施例89mp．140-144℃；FAB-MS(M+H)+720．3實(shí)施例91mp．110-117℃；FAB-MS(M+H)+700．4實(shí)施例92mp．101-108℃；FAB-MS(M+H)+616．5實(shí)施例93Fp．138-143℃；FAB-MS(M+H)+700．4實(shí)施例94mp．堿126-134℃；FAB-MS(M+H)+660．3HU-鹽 174-178 ℃實(shí)施例95mp．143-148 ℃；FAB-MS(M+H)+732．3實(shí)施例96mp．135-142℃起泡；FAB-MS(M+H)+734．3實(shí)施例97mp．140-144℃；FAB-MS(M+H)+688．3實(shí)施例98FAB-MS(M+H)+714．3實(shí)施例99FAB-MS(M+H)+636．3實(shí)施例100mp．143-150℃；FAB-MS(M+H)+675．2實(shí)施例101mp．122-128℃；FAB-MS(M+H)+660．1實(shí)施例102FAB-MS(M+H)+658．5實(shí)施例103FAB-MS(M+H)+736．3
實(shí)施例104FAB-MS(M+H)+756．3實(shí)施例105mp．142-148℃起泡；FAB-MS(M+H)+746．6實(shí)施例106mp．137-145℃；實(shí)施例107mp．124-133℃；FAB-MS(M+H)+610．5實(shí)施例108mp．156-159℃；FAB-MS(M+H)+630．5實(shí)施例109mp．206-211℃；實(shí)施例110FAB-MS(M+H)+635．3實(shí)施例111mp．125-128℃起泡；FAB-MS(M+H)+690．5實(shí)施例112mp．138-140℃起泡；FAB-MS(M+H)+701．5實(shí)施例113mp．201-203℃；實(shí)施例114mp．144-147℃；FAB-MS(M+H)+631．3實(shí)施例115mp．134-139℃；FAB-MS(M+H)+658．3實(shí)施例116mp．130-133℃；FAB-MS(M+H)+674．5實(shí)施例117mp．110-115℃；FAB-MS(M+H)+654．5實(shí)施例118mp．107-112℃ 起泡；FAB-MS(M+H)+611．4實(shí)施例119mp159-162℃；FAB-MS(M+H)+646．3實(shí)施例120mp．117-122℃FAB-MS(M+H)+638．3實(shí)施例122mp．148-152℃；FAB-MS(M+H)+646．3實(shí)施例123mp．128-132℃；FAB-MS(M+H)+658．4實(shí)施例124FAB-MS(M+H)+644．5實(shí)施例125FAB-MS(M+H)+674實(shí)施例126FAB-MS(M+H)+623．4表5實(shí)施例135-157實(shí)施例135
實(shí)施例136
實(shí)施例137
實(shí)施例138
實(shí)施例139
實(shí)施例140
實(shí)施例142
實(shí)施例143
實(shí)施例144
實(shí)施例145
實(shí)施例146
實(shí)施例147
實(shí)施例150
實(shí)施例151
實(shí)施例152
實(shí)施例153
實(shí)施例154
實(shí)施例155
實(shí)施例156
實(shí)施例157
表6實(shí)施例158-182實(shí)施例158
實(shí)施例159
實(shí)施例160
實(shí)施例161
實(shí)施例162
實(shí)施例163
實(shí)施例164
實(shí)施例165
實(shí)施例166
實(shí)施例167
實(shí)施例168
實(shí)施例169
實(shí)施例170
實(shí)施例171
實(shí)施例172
實(shí)施例173
實(shí)施例174
實(shí)施例175
實(shí)施例176
實(shí)施例177
實(shí)施例178
實(shí)施例179
實(shí)施例180
實(shí)施例181
實(shí)施例182
物理數(shù)據(jù)實(shí)施例No．FAB MS(M+H)+158627．5159703．5160687．4161679．5162621．3163637．3164682．3165667．2166711．3167613．3168585．2169599．4170667．3171697．4172641．4173651．5174637．3175639．3176651177637178635179651180663．1181608．4181650．3實(shí)施例201
201a的制備將10．7g-硝基藜蘆基醇懸浮在20ml無水SOCl2和2．7ml無水吡啶中，加熱至沸騰，并在0．5小時(shí)內(nèi)滴入4ml亞硫酰氯和2ml CH2Cl2的混合物。在回流下煮沸1小時(shí)，然后冷卻，將反應(yīng)混合物混入由20g冰和20g水組成的混合物中。用水和NaHCO3溶液充分洗滌有機(jī)相，然后用Na2SO4干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。得到11．4g呈深褐色油的201a(產(chǎn)率98％)。
201b的制備如在J．Med．Chem．9，828(1966)中所述，將11．2g 201a與10．5g乙酰氨基丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到16．2g黃色結(jié)晶的201b(產(chǎn)率81％)。mp．176-178℃。
201c的制備根據(jù)A．L．Davis(J．Med．Chem．9，828(1966)的步驟，用120ml濃鹽酸水解16g 201b，首先得到201c．HCl。借助氨使其轉(zhuǎn)變成游離氨基酸201c，得到7．4g淡綠色結(jié)晶狀的201c(產(chǎn)率71％)。mp．約207℃(分解)。
201d的制備如A．L．Davis等人(J．Med．Chem．9，828(1966)所述，將5．4g 201c借用0．6g鈀黑進(jìn)行氫化。將所得的氨基化合物與68ml乙醇和12ml濃鹽酸一起，在攪拌下回流煮沸0．5小時(shí)。在冷卻后，與26ml乙醚混合，然后抽濾，用冰冷卻的乙醇和乙醚洗滌沉淀物，并在80℃干燥。得到3．3g淡灰色固體物質(zhì)的201d．HCl(產(chǎn)率63％)。mp．約296℃(分解)。
201e的制備將1．3g 201d．HCl溶解在15ml DMF中，然后與0．42g NaH分散體(60％，在礦物油中)混合，在室溫下攪拌0．5小時(shí)，然后慢慢滴加0．66ml芐基溴，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物混入約200ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次。過濾合并的乙酸乙酯相并進(jìn)行濃縮，然后收集到乙醚中，并與醚化鹽酸混合，然后再濃縮。用乙醚拌和固體殘留物，然后抽濾，并在干燥器中于KOH上進(jìn)行干燥，得到1．25g米色固體物質(zhì)的201e．HCl(產(chǎn)率72％)。
mp．98-116℃。
(201)的制備a)(2S，4R)-N-(吲哚-3-基-羰基)-4-羥基-脯氨酸的合成將9．2g(2S，4R)-羥基脯氨酸、105ml CH2Cl2和35．4ml三甲基氯烷合并在一起，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在回流下煮沸1小時(shí)，在15分鐘內(nèi)滴加入39ml三乙胺，并在回流下再煮沸15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，并在40分鐘內(nèi)滴加吲哚-3-碳酰氨在100ml CH2Cl2和50ml乙酸乙酯的溶液。在-70℃再攪拌20分鐘，并在1．5小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。在冷卻下相繼加入190ml水和25ml 2N鹽酸，在室溫下再攪拌45分鐘，并在室溫放置過夜。抽濾析出的沉淀物，相繼用CH2Cl2、水、乙酸乙酯和乙醚進(jìn)行洗滌并在干燥器中干燥。得到15．5g米色結(jié)晶狀的(2S，4R)-N-(吲哚-3-基-羰基)-4-羥基脯氨酸(產(chǎn)率91％)。20D(MeOH)=-136．4℃。
b)(2S，4R)-N-(吲哚-3-基-羰基)-4-羥基脯氨酸與201e的偶合將0．41g(2S，4R)-N-(吲哚-3-基-羰基)-4-羥基脯氨酸溶解在150mlDMF中，然后與0．81g201e．HCl混合，并用三乙胺調(diào)節(jié)pH至8．5。冷卻至-20℃，與0．4ml DPPA(二苯基磷?；B氮化物)混合，在-25℃下的深冷柜中靜置3天并在8℃下的冷藏箱中靜置1天。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，然后收集到CH2Cl2中，并相繼用稀鹽酸、飽和NaHCO3溶液和10％NaCl溶液進(jìn)行振蕩萃取。過濾有機(jī)相，濃縮，并在硅膠柱上色譜分離殘留物。從洗脫液的同樣分餾得到0．48g呈白色固體物質(zhì)的(201)(產(chǎn)率56％)。
mp．128-142℃(分解)。20D(MeOH)=-103．7℃。
表明這種物質(zhì)為一種約1∶1非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中在胺基部分中R2以一種R-構(gòu)型，另一種S-構(gòu)型存在。
實(shí)施例202，(2S，4R)S-型和實(shí)施例203，(2S，4R)R-型
按照實(shí)施例201所述進(jìn)行合成，所不同的是，用1-甲基-吲哚-3-碳酰氯代替吲哚-3-碳酰氯，并且用2-甲氧基芐基氯代替芐基溴。最后，最終反應(yīng)階段的物質(zhì)混合物在硅膠柱上用乙酸乙酯／MeOH(4∶1)分離成非對(duì)映異構(gòu)體。
能得到0．82g迅速遷移的物質(zhì)(202)(Rf值=0．44)(產(chǎn)率26％)，并且其中可能涉及(2S，4R)S-型。
mp．201-208℃。20D(DMSO)=-135℃。
得到0．31g緩慢遷移的物質(zhì)(203)(Rf值=0．38)(產(chǎn)率10％)；其中可能涉及(2S，4R)R-型。
mp．123-133℃。20D(MeOH)=-24．2℃。
實(shí)施例214
實(shí)施例214
214a的制備如制備201b所述，將22．5g 2-(2-硝苯基)-乙基溴與23．4g乙酰氨基丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到29．6g 214a(產(chǎn)率83％)。
214b的制備類似于制備201c，將29．6g 214a用315ml濃鹽酸水解分離出16．5g淡黃色結(jié)晶狀的214b(產(chǎn)率91％)。
214c的制備將16．2g 214b在由600ml MeOH和200ml水組成的溶液中，用3．25g鈀黑在壓力下進(jìn)行氫化。從而得到12．9g淡黃色粉末狀的214c(產(chǎn)率92％)。
214d的制備使12．8g 214c與100g多磷酸合并，并在攪拌下在120-130℃加熱3小時(shí)。在冷卻后攪入約400g冰中，用氨堿化，并用400ml CH2Cl2萃取3次。蒸發(fā)掉有機(jī)萃取劑，并用乙醚攪拌殘留物，然后進(jìn)行干燥。得到9．4克米色結(jié)晶的214d(產(chǎn)率81％)。
214e的制備將9．4g 214d溶解在100ml THF和50ml水中，與12．8g(Boc)2O混合，并在室溫下攪拌30分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF，并抽濾出留下的沉淀物進(jìn)行干燥。得到14．5g淡米色結(jié)晶狀狀的214e(產(chǎn)率98％)。
214f的制備將1．9g 214e溶解在40ml DMF中，與0．3g NaH分散體(60％，在油中)混合，并在室溫下攪拌45分鐘。在室溫和攪拌下，在10分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物滴加入0．9ml芐基溴在10ml THF中的溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘。旋轉(zhuǎn)混合物，并使殘留物與40ml CH2Cl2、4ml茴香醚和40ml 4NHCl在二噁烷中混合，然后在室溫靜置1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌殘留物，然后溶解在50ml水中。將這種溶液兩次醚萃取用1M Na2CO3溶液堿化水相，并用乙醚萃取2次。經(jīng)過過濾和蒸發(fā)由乙醚萃取物中得到1．63g褐色的稠油的214f(產(chǎn)率87％)。
214的制備如制備201所述方法，使1．75g(2S，4R)-N-(1-甲基-吲哚-3-基羰基)-4-羥基脯氨酸與1．62g 214f偶合。得到2．6g白色結(jié)晶狀的214(產(chǎn)率80％)。
mp．118-123℃表7概括可以以類似方法制備的實(shí)施例。實(shí)施例201
實(shí)施例202
實(shí)施例203
實(shí)施例204
實(shí)施例205
實(shí)施例206
實(shí)施例207
實(shí)施例208
實(shí)施例209
實(shí)施例210
實(shí)施例211
實(shí)施例212
實(shí)施例213
實(shí)施例214
實(shí)施例215
實(shí)施例216
實(shí)施例217
實(shí)施例218
實(shí)施例220
物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)是一臺(tái)Buchi-510-熔點(diǎn)儀器上進(jìn)行測(cè)定，旋轉(zhuǎn)值是在一臺(tái)Perkin-Elmer-241-偏振計(jì)上測(cè)定。
實(shí)施例201mp．128-142℃(分解)；[α]20D(MeOH)=-103．7℃實(shí)施例202mp．201-208℃；[α]20D(DMSO)=-135℃實(shí)施例203mp．123-133℃；[α]20D(MeOH)=-24．2℃實(shí)施例204mp．由128℃(分解)；[α]20D(MeOH)=-74．2℃實(shí)施例205mp．由105℃(分解)；[α]20D(MeOH)=-93．3℃實(shí)施例206mp．160-165℃；[α]20D(MeOH)=-135℃實(shí)施例209mp．220-250℃；[α]20D(MeOH)=-77．2℃實(shí)施例210mp．220-235℃；[α]20D(MeOH)=-101．2℃實(shí)施例214mp．118-123℃；[α]20D(MeOH)=-94．2℃實(shí)施例218mp．137-142℃；[α]20D(MeOH)=-95．6℃實(shí)施例219mp．120-126℃；[α]20D(MeOH)=+27℃實(shí)施例220mp．96-103℃；[α]20D(MeOH)=-92．8℃實(shí)施例221mp．230-242℃(分解)；[α]20D(DMSO)=-65．8℃
表8實(shí)施例222-231實(shí)施例222
實(shí)施例223
實(shí)施例224
實(shí)施例225
實(shí)施例227
實(shí)施例229
實(shí)施例230
實(shí)施例23權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的氨基酸衍生物或其藥物可接受的鹽，
其中R1表示芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基烷基、未取代的或通過1-3甲基基團(tuán)取代的雙環(huán)庚基或雙環(huán)庚基烷基、金剛烷基、金剛烷基烷基、萘烷、萘烷烷基、四氫化萘、四氫化萘烷基、二苯基烷基、二(芳烷基)-氨烷基或芳烷基氨烷基，其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分別為鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基、羥基、硝基、烷羰基或氰基；雜芳基是吲哚基、在1位被烷基或芐基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子；A1表示D-或L-纈氨酸(Val)、D-或L-絲氨酸(Ser)、D-或L-蘇氨酸(Thr)、D-或L-別蘇氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保護(hù)的Trp、D-或L-酪氨酸(Try)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脫氫脯氨酸(ΔPro)、D-或L-羥基脯氨酸(Pro(OH))、D-或L-氮雜環(huán)丁烷-2-碳酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基異丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-賴氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-組氨酸(His)、D-或L-鳥氨酸(Orn)、D-或L-羥基哌啶羧酸、D-或L-巰基脯氨酸(Pro(SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)及其幾何異構(gòu)體，其中所含的羥基和氨基可由一般保護(hù)基保護(hù)；B是-R5；R5代表通式Ⅱ或Ⅲ的胺，
其中R6代表芳烷基、二芳烷基，在這些基團(tuán)中芳基是苯基或萘基而烷基是(C1-C5)烷基、雜芳基-(C1-C5)-烷基，其中雜芳基是2-、3-或4-吡啶基或者2-或3-噻吩基、苯氨基-(C1-C5)-烷基、萘氨基-(C1-C5)-烷基或N-苯烷基哌啶基，其中引入的苯基是未被取代或者含有1，2或3個(gè)取代基，這些取代基分別是(C1-C5)烷基(優(yōu)選的是甲基)，(C1-C5)烷氧基(優(yōu)選的是甲氧基)，二甲胺，鹵素，三氟甲基、-CN或OCF3；R7代表氫或(C1-C5)烷基；X代表O或H2；Y和Z分別代表氫、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、芐氧基，其中苯基是未被取代的或者含有1，2或3個(gè)取代基，這些取代基分別是(C1-C5)-烷基(優(yōu)選的是甲基)，(C1-C5)-烷氧基(優(yōu)選的是甲氧基)，二甲胺，鹵素，三氟甲基，-CN或OCF3，OCF3、鹵素、CF3、CN、CH2NH2、CONH2、N-(C1-C5-烷基)2、NH-(C1-C4)-烷基羰基、N-(C1-C5)-烷基-N-(C1-C4)-烷基羰基、NH2或NH-(C1-C5)-烷基，或者當(dāng)Y和Z彼此處于鄰位時(shí)，它們共同是-OCH2O-、OCH2CH2O-或(CH)4；t和u具有下述含義中的一種(a)t和u是0，(b)t是1和u是0，(c)t和u各是1，(d)t是2和u是0；并且當(dāng)t是1和u是0時(shí)，R5也代表通式Ⅳ的氨基，
其中R6、R7、Y和Z具有上述含義，以及R8代表氫，而R9代表羥基、(C1-C5)-烷氧基、苯基-(C1-C5)-烷氧基、萘基-(C1-C5)-烷氧基或(C1-C4)-烷基羰基，或者其中R8和R9共同代表氧或-OCH2CH2O-；并且手征性C*可以是R或S。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中的A1為D-或L-3，4-二脫氫脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-3-羥基脯氨酸(Pro(30H))、D-或L-4-羥基脯氨酸(Pro(40H))、D或L-3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))、D-或L-4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-5-羥基哌啶-2-羧酸、D-或L-3-巰基脯氨酸(Pro(3SH))或D-或L-4-巰基脯氨酸(Pro(4SH))。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中的A1所含的羥基和氨基的保護(hù)基為?；?、氨基甲酰基或芳烷基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中的A1所含的羥基和氨基的保護(hù)基為芐基。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基烷基、二(芳烷基)-氨烷基，其中芳基是苯基或者1-或2-次被取代的苯基；苯基的取代基分別是鹵素或烷氧基；雜芳基是吲哚基、在1位上由烷基或芐基取代的吲哚基或吡啶基；并且烷基或烷氧基含有1-3個(gè)碳原子。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中的R1是
7.按照權(quán)利要求5的化合物，其中的R1是
8.按照權(quán)利要求1或5的化合物，其中A1是一種氨基酸，它在支鏈中具有1或2個(gè)極性官能團(tuán)。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中A1支鏈中的官能團(tuán)為OH、COOH、NH2、胍、CONH2、SH。
10.按照權(quán)利要求8的化合物，其中A1支鏈中的官能團(tuán)是OH。
11.按照權(quán)利要求1或5的化合物，其中A1是Ser、Thr、Trp(For)或Tyr。
12.按照權(quán)利要求1或5的化合物，其中A1是Pro或4-羥基脯氨酸。
13.按照權(quán)利要求1或5的化合物，其中A1是具有2-S-構(gòu)型的4-羥基脯氨酸。
14.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A1是
15.按照權(quán)利要求1的化合物，其中在R6的定義中，所述的引入的苯基的取代基是甲基或甲氧基。
16.按照權(quán)利要求1的化合物，其中在Y和Z分別代表芐氧基時(shí)，所述的苯基含有的取代基是甲基或甲氧基。
17.按照權(quán)利要求1或5的化合物，其中R5是通式Ⅱ
的基。
18.按照權(quán)利要求15的化合物，其中t是1及u是O或者t是2及u是0或者t和u各是1，及R6、R7、X、Y如Z權(quán)利要求1中所定義的。
19.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R6是芐基或甲氧基芐基。
20.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R7是氫。
21.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X是氧代。
22.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z分別是甲氧基、氫、CF3或叔丁基，或者共同是-(CH4)-。
23.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的制備方法，其中，按需要或要求以活性衍生物或被保護(hù)衍生物形式，將相應(yīng)的氨基酸或肽衍生物的部分順序，羧酸和胺使用構(gòu)建肽的方法逐步進(jìn)行縮合，并將所得的化合物分離成游離酸或所要求的鹽的形式。
24.其中R1、R5和A1如權(quán)利要求1中所定義的通式R1-(CO)-A1-R5化合物的制備方法，包括將式R1-COOH的羧酸、式H-A1-OH的氨基酸和式H-R5的胺，使用構(gòu)建肽的方法，逐步進(jìn)行縮合，并將所得化合物分離成游離酸的形式或所要求的鹽的形式。
25.一種可用于治療和預(yù)防神經(jīng)激肽引起的疾病的藥物藥物制劑，其包含一種權(quán)利要求1的化合物和一種藥物上可用的賦形劑、載體或稀釋劑。
26.權(quán)利要求1的化合物在制備治療和預(yù)防神經(jīng)激肽引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新氨基酸衍生物及其藥物可接受的鹽,其中基團(tuán)B是－A
文檔編號(hào)C07K5/00GK1206715SQ97117758
公開日1999年2月3日 申請(qǐng)日期1997年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月29日
發(fā)明者弗朗茲·埃瑟, 格瑞德·斯諾瑞伯格, 豪斯特·道林格, 布瑞吉特·榮格, 埃瑞克·伯格 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司