專利名稱：異方?；被峄衔锛捌渲苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于方酸化學(xué)中方酸衍生物及其合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一類異方?；被峄衔锛捌渲苽浞椒?。
自1959年Cohen等成功地合成方酸(Squaric acid，化學(xué)名稱3，4-二羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮)以來(lái)(Cohen，S．et al．，J．Am．Chem．Soc．，1959，81，3480)，這一充滿誘惑力的簡(jiǎn)單有機(jī)分子一直受到化學(xué)家的青睞，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和豐富的反應(yīng)性能倍受重視，國(guó)內(nèi)外研究十分活躍。人們不僅研究它的化學(xué)反應(yīng)類型，而且陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了它的許多衍生物具有潛在和現(xiàn)實(shí)的用途。幾十年來(lái)，已有上千篇與方酸相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，其中大部分是專利文獻(xiàn)，方酸化學(xué)已成為有機(jī)化學(xué)的一個(gè)獨(dú)特領(lǐng)域。方酸與芳香胺反應(yīng)極易生成異方酰胺化合物(趙華明等，化學(xué)研究與應(yīng)用，1991，3，21；袁德其等，有機(jī)化學(xué)，1992，12，312；Schmidt，A．H．，Synthesis，1980，961)。而方酸與脂肪胺即使在高沸點(diǎn)溶劑中回流也難于生成相應(yīng)的純的異方酰胺化合物(袁德其等，有機(jī)化學(xué)，1992，12，312)，脂肪基代異方酰胺的合成，現(xiàn)有少量文獻(xiàn)報(bào)道用間接的方法得以實(shí)現(xiàn)(付家勝等，有機(jī)化學(xué)，1993，5，540；衡林森等，四川大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，1997，3，393)。
我們?cè)状螆?bào)道了通過(guò)芳基代異方酰胺與脂肪胺進(jìn)行部分(50％)的酰胺交換反應(yīng)，合成了既含芳基又含脂肪基的異方酰胺化合物(衡林森等，合成化學(xué)，2000年第6期)。氨基酸具有廣泛、重要的用途，鑒于方酸四碳環(huán)特有的剛性、芳香性、穩(wěn)定性以及缺電性等特點(diǎn)，若將方酸的獨(dú)特結(jié)構(gòu)引入到氨基酸分子上，將可能使氨基酸的用途更為廣泛，特別是如能合成既含芳基又含氨基酸的異方酰胺化合物，這樣結(jié)構(gòu)可調(diào)性更大，更能系統(tǒng)地研究取代基對(duì)異方?；被岬男阅艿挠绊?。合成出更有用的化合物?？紤]到氨基酸也屬于脂肪胺，我們按上述文獻(xiàn)報(bào)道的方法，將芳基代異方酰胺與氨基酸進(jìn)行酰胺交換反應(yīng)，經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)均未實(shí)現(xiàn)，目前還未見這類化合物及其制備方法的報(bào)道，這就需要尋找一種操作方便，得率高，可大量制備這類化合物的方法。
本發(fā)明一類異方?；被峄衔?，可用下列通式表示 式中x=鹵素，硝基，烷基C1-C4，烷氧基C1-C4，CH3CO，H等y=烷基C1-C4，苯基，H等 本發(fā)明一類異方酰化氨基酸化合物的制備方法，是將異方酰胺，氨基酸和堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，堿將氨基酸轉(zhuǎn)化為氨基酸鹽，氨基酸鹽與異方酰胺進(jìn)行酰胺交換反應(yīng)，當(dāng)然也可首先用堿將氨基酸轉(zhuǎn)化為氨基酸鹽，再加入異方酰胺進(jìn)行酰胺交換反應(yīng)，生成異方?；被猁}。然后用酸酸化析出固體異方?；被?，過(guò)濾，水洗，干燥，得穩(wěn)定的固體產(chǎn)物異方酰化氨基酸，產(chǎn)率70-92％。
制備方法可用下列反應(yīng)式表示 堿=NEt3， NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3等；B=Na+，K+， 等；X=鹵素，硝基，烷基C1-C4，烷氧基C1-C4，CH3CO，H等；Y=烷基C1-C4，苯基，H等； CH2CH(CH3)2等；Z=Cl-，Br-，HSO4-，H2PO4-，AC-等。
反應(yīng)物異方酰胺與氨基酸與堿三者的摩爾比為1∶0．1-10∶0．1-15，反應(yīng)溫度為20℃-80℃，反應(yīng)時(shí)間為1．5-48小時(shí)，溶劑用量為每毫摩爾異方酰胺用10-25ml。
所有氨基酸都可用于本反應(yīng)，例如酪氨酸，色氨酸，蘇氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸等，它們可以是L-型、D-型或DL-型。
反應(yīng)中用的溶劑可以是有機(jī)溶劑，醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO等或它們中任意二種的混合有機(jī)溶劑，水或所述有機(jī)溶劑與水的混合物。
本發(fā)明一類異方?；被峄衔锝?jīng)初步試驗(yàn)表明有廣泛的用途，例如可應(yīng)用于催化雜狄爾斯-阿德爾反應(yīng)(Hetero Diels-Alder Reaction)，催化不對(duì)稱雷夫馬斯基反應(yīng)(Reformatsky Reaction)，可用于外消旋體堿(例如1，2-二苯基乙醇胺)的拆分，還因它們具有抗腫瘤性能，因此可用于抗腫瘤藥物的制備。
本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件較溫和，操作簡(jiǎn)便，適用性強(qiáng)，產(chǎn)率較高，為合成大量的這類既含芳基又含氨基酸的異方酰胺化合物提供了一個(gè)有效的方法。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1制備1-(N-甲基苯胺基)-3-(L-1-芐基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取584mg(2．0毫摩爾)1，3-雙(N-甲基苯胺基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，330mg(2．0毫摩爾)L-苯丙氨酸，112mg(2．0毫摩爾)KOH，30ml無(wú)水乙醇，加熱回流攪拌反應(yīng)1．5h，蒸干溶劑，加少量水將固體溶解，用稀鹽酸(1∶1)酸化至PH=2～3，析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥得淺黃色固體產(chǎn)物645mg。產(chǎn)率92．0％。
產(chǎn)物mp167～169℃， 元素分析C20H18N2O4計(jì)算值C 68．58H 5．18N 7．99實(shí)測(cè)值C 68．54H 5．15N 7．94IR(純樣品)3187，3031，2952，1698，1635，1589，1522，1456，1405，1288，1156，1084，914，762cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．10(S，1H，COOH)，9．67(d 1H，J=9．2Hz，NH)，7．39～7．21(m，10H，10×ArH)，5．02(m，1H，CH)，3．71(S，3H，CH3)，3．28(ABX，1H，2J=14．4Hz，3J=4．0Hz，PhCH2)，2．99(ABX，1H，2J=14．4Hz，3J=11．2Hz，PhCH2)ppm；m／z 350(M+)，349(M+-1)。
實(shí)施例2制備1-(N-乙基對(duì)硝基苯胺基)-3-(D-1-芐基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取820mg(2．0毫摩爾)1，3-雙(N-乙基對(duì)硝基苯胺基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，330mg(2．0毫摩爾)D-苯丙氨酸，80mg(2．0毫摩爾)NaOH，35ml 95％乙醇，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h，蒸干溶劑，加少量水將固體溶解，過(guò)濾，濾液用稀硫酸(1∶5)酸化至PH=2～3，析出黃色固體，過(guò)濾，水洗，干燥得黃色固體產(chǎn)物695mg，產(chǎn)率85．0％。
產(chǎn)物mp 185～187℃， 元素分析C21H19N3O6計(jì)算值C 61．61 H 4．64 N 10．27實(shí)測(cè)值C 61．55 H 4．58 N 10．29IR(純樣品)3155，3014，2961，1688，1644，1578，1510，1466，1410，1260，1102，751cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．40(S，1H，COOH)，9．98(d，1H，J=9．4Hz，NH)，8．31～7．22(m，9H，10×ArH)，5．22(m，1H，CH)，3．87(dd，2H，NCH2)，3．39(ABX，1H，2J=14．6Hz，3J=4．2Hz，PhCH2)，3．09(ABX，1H，2J=14．6Hz，3J=11．3Hz，PhCH2)，1．32(t，3H，CH3)ppm；m／z 409(M+)，408(M+-1)。
實(shí)施例3制備1-(N-甲基間硝基苯胺基)-3-(1-芐基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取764mg(2．0毫摩爾)1，3-雙(N-甲基間硝基苯胺基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，660mg(4．0毫摩爾)DL-苯丙氨酸，424mg(4．0毫摩爾)Na2CO3，50ml甲醇，加熱回流攪拌反應(yīng)2h，蒸干溶劑，加適量水溶解固體，過(guò)濾，濾液用稀氫溴酸(1∶2)酸化至PH=1～3，析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥得淺黃色固體產(chǎn)物687mg。產(chǎn)率87．0％。
產(chǎn)物mp 174～176℃，元素分析C20H17N3O6計(jì)算值C 60．76 H 4．30 N 10．63實(shí)測(cè)值C 60．69 H 4．33 N 10．57IR(純樣品)3160，3025，2930，1690，1638，1570，1520，1455，1408，1278，1130，925，760cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．20(S，1H，COOH)，9．69(d，1H，J=9．0Hz，NH)，8．20～7．29(m，9H，9×ArH)，5．12(m，1H，CH)，3．75(S，3H，CH3)，3．31(ABX，1H，2J=14．0Hz，3J=4．1Hz，PhCH2)，3．07(ABX，1H，2J=14．0Hz，3J=11．1Hz，PhCH2)ppm；m／z 395(M+)。
實(shí)施例4制備1-(N-甲基鄰硝基苯胺基)-3-(L-1-對(duì)羥基芐基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取764mg(2．0毫摩爾)1，3一雙(N-甲基鄰硝基苯胺基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，362mg(2．0毫摩爾)L-酪氨酸，552mg(4．0毫摩爾)K2CO3，40ml丙醇，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h，蒸干溶劑，加適量水溶解固體，過(guò)濾，濾液用冰醋酸酸化至不再產(chǎn)生固體為止，過(guò)濾，水洗，干燥得黃色固體產(chǎn)物658mg。產(chǎn)率80．0％。
產(chǎn)物mp 225～227℃， 元素分析C20H17N3O7計(jì)算值C 58．39 H 4．14 N 10．22實(shí)測(cè)值C 58．26 H 4．10 N 10．13IR(純樣品)3245，1709，1612，1565，1530，1494，1455，1411，1280，1158，981，761cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．19(S，1H，COOH)，9．65(d，1H，J=9．2Hz，NH)，9．26(S，1H，PhOH)，7．39～6．65(m，8H，8×ArH)，4．93(m，1H，CH)，3．71(S，3H，CH3)，3．14(ABX，1H，2J=14．0Hz，3J=3．6Hz，PhCH2)，2．86(ABX，1H，2J=14．0Hz，3J=10．2Hz，PhCH2)ppm；m／z 411(M+)，410(M+-1)。
實(shí)施例5制備1-二苯胺基-3-(1-對(duì)羥基芐基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取832mg(2．0毫摩爾)1，3-雙-二苯胺基環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，36．2mg(0．2毫摩爾)DL-酪氨酸，42mg(0．4毫摩爾)Na2CO3，20ml水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h，過(guò)濾，濾液用濃鹽酸酸化至PH=2～3，析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥，得黃色固體產(chǎn)物60mg，產(chǎn)率70．0％。
產(chǎn)物mp 185～187℃，元素分析C25H20N2O5計(jì)算值C 70．09 H 4．67 N 6．54實(shí)測(cè)值C 69．92 H 4．71 N 6．48IR(純樣品)3361，1690，1610，1575，1520，1474，1445，1400，1285，1145，980，765cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．25(S，1H，COOH)，9．74(d，1H，J=9．1Hz，NH)，9．30(S，1H，PhOH)，7．45～6．70(m，14H，14×ArH)，5．05(m，1H，CH)，3．19(ABX，1H，2J=14．1Hz，3J=3．8Hz，PhCH2)，2．90(ABX，1H，2J=14．1Hz，3J=10．4Hz，PhCH2)ppm；m／z 428(M+)，427(M+-1)。
實(shí)施例6制備1-(N-甲基對(duì)氯苯胺基)-3-(L-1-3’-吲哚甲基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽
取722mg(2．0毫摩爾)1，3-雙(N-甲基對(duì)氯苯胺基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，408mg(2．0毫摩爾)L-色氨酸，112mg(2．0毫摩爾)KOH，30ml無(wú)水乙醇，加熱回流攪拌1．5h，蒸干溶劑，加適量水溶解固體，過(guò)濾，濾液用稀鹽酸(1∶1)酸化至PH=2～3，析出淺黃色固體，過(guò)濾，水洗，干燥得淺黃色固體產(chǎn)物728mg。產(chǎn)率86．0％。
產(chǎn)物mp 154～156℃， 元素分析C22H18N3O4Cl 計(jì)算值C 62．34 H 4．25 N 9．92實(shí)測(cè)值C 62．25 H 4．11 N 9．96IR(純樣品)3316，3058，2931，1731，1622，1574，1519，1493，1453，1406，1338，1234，1151，744cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．10(S，1H，COOH)，10．89(S，1H，NH)，9．70(d，1H，J=8．8Hz，◇-NH)，7．56～6．98(m，9H，9×ArH)，5．05(m，1H，CH)，3．70(S，3H，CH3)，3．35(ABX，1H，2J=14．8Hz，3J=4．0Hz，ArCH2)，3．17(ABX，1H，2J=14．SHz，3J=10．8Hz，ArCH2)ppm；m／z 423(M+)，424(M+-1)。
實(shí)施例7制備1-(N-甲基對(duì)甲基胺基)-3-(1-3’-吲哚甲基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取640mg(2．0毫摩爾)1，3-雙(N-甲基對(duì)甲苯胺基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，4080mg(20毫摩爾)DL-色氨酸，4．17ml(30毫摩爾)三乙胺，20ml丙酮，20ml乙腈，室溫?cái)嚢?4h，蒸干溶劑，加適量水溶解固體，過(guò)濾，濾液用稀磷酸(1∶3)調(diào)PH=2～3，析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥得淺黃色固體產(chǎn)物604mg，產(chǎn)率75．0％。
產(chǎn)物mp 150～152℃，
元素分析C23H21N3O4計(jì)算值C 68．49H 5．21 N 10．42實(shí)測(cè)值C 68．41H 5．17 N 10．43IR(純樣品)3341，3108，2901，1702，1601，1544，1520，1480，1447，1403，1318，1214，1140，761 cm-11H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．02(S，1H，COOH)，10．78(s，1H，NH)，9．60(d，lH，J=8．6Hz，◇-NH)，7．47～677(m，9H，9×ArH)，4．95(m，1H，CH)，3．65(S，3H，NCH3)，330(ABX，1H，2J=144Hz，3J=4．1Hz，ArCH2)，3．12(ABX，1H，2J=14．4Hz，3J=10．5Hz，ArCH2)，2．28(S，3H，CH3)ppm；rn／z403(M+)。
實(shí)施例8制備1-(N-甲基間甲氧苯胺基)-3-(L-1-1’羥乙基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取704mg(2．0毫摩爾)1，3-雙(N-甲基間甲氧苯胺基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，238mg(2．0毫摩爾)L-蘇氨酸，112mg(2．0毫摩爾)KOH，20mlDMF，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20h，蒸干溶劑，加適量水溶解固體，過(guò)濾，濾液用稀鹽酸(11)酸化至PH=2～3，析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥得淺黃色固體產(chǎn)物541mg，產(chǎn)率81％。
產(chǎn)物mp213～215℃， 元素分析C16H18N2O6計(jì)算值C 57．49H 5．39 N 8．38實(shí)測(cè)值C 57．38H 5．29 N 8．32IR(純樣品)3297，2977，1712，1626，1578，1523，1494，1453，1407，1335，1150，1083，870，761 cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9．31(d，1H，J=9．2Hz，NH)，7．47～7．21(m，4H，4×ArH)，4．81(m，1H，CH-COO)，4．19(m，1H，O-CH)，3．76(S，6H，NCH3，OCH3)，2．87(S，1H，OH)，1．13(d，3H，J=6．4Hz，C-CH3)ppm；
m／z 334(M+)。
實(shí)施例9制備1-(鄰乙?；桨坊?-3-(1-1’羥乙基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取696mg(2．0毫摩爾)1，3-雙(鄰乙?；桨坊?環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，476mg(4．0毫摩爾)DL-蘇氨酸，0．33ml(4．0毫摩爾)吡啶，25mlDMSO，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15h，蒸干溶劑，加入適量水溶解固體，過(guò)濾，濾液用稀鹽酸(1∶1)酸化至PH=2～3，析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥得淺黃色固體產(chǎn)物505mg，產(chǎn)率76％。
產(chǎn)物mp 189～191℃，元素分析C16H16N2O6計(jì)算值C 57．83 H 4．82 N 8．43實(shí)測(cè)值C 57．76 H 4．79 N 8．45IR(純樣品)3244，3086，1715，1674，1604，1552，1445，1366，1271，1188，959，829，759cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．05(S，1H，COOH)，10．14(S，1H，NH)，9．40(d，1H，J=9．3Hz，NH)，8．03～7．25(m，4H，4×ArH)，4．86(m，1H，CH-COO)，4．22(m，1H，O-CH)，2．89(S，1H，OH)，2．54(S，3H，COCH3)，1．14(d，3H，J=6．5Hz，C-CH3)ppm；m／z 332(M+)，331(M+-1)。
實(shí)施例10制備1-(N-甲基苯胺基)-3-(L-1-2’-甲基丙基羧甲基氨基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽 取584mg(2．0毫摩爾)1，3-雙(N-甲基苯胺基)環(huán)丁烯二鎓-2，4-二醇雙內(nèi)鹽，262mg(2．0毫摩爾)L-亮氨酸，112mg(2．0毫摩爾)KOH，20ml四氫呋喃，20ml二氯甲烷，室溫?cái)嚢?8h，蒸干溶劑，加適量水溶解固體，用稀硫酸(1∶5)酸化至PH=2～3，析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥得淺黃色固體產(chǎn)物512mg，產(chǎn)率81．0％。
產(chǎn)物mp195～196℃， 元素分析C17H20N2O4計(jì)算值C 64．53H 6．37 N 8．85實(shí)測(cè)值C 64．45H 6．29 N 8．811H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12．97(S，1H，COOH)，9．70(d，1H，J=10．0Hz，NH)，7．59～7．21(m，5H，5×ArH)，4．86(m，1H，CH-COO)，3．76(S，3H，NCH3)，1．76～1．58(m，3H，CH2CH)，0．89(m，6H，2×CH3)ppm；m／z 316(M+)，315(M+-1)。
權(quán)利要求
1．一類異方?；被峄衔?，其特征在于該類化合物可用下列通式表示 式中X=鹵素，硝基，烷基C1-C4，烷氧基C1-C4，CH3CO，H；Y=烷基C1-C4，苯基，H；
2．權(quán)利要求1所述一類異方?；被峄衔锏闹苽浞椒?，其特征在于該方法是將異方酰胺，氨基酸和堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，生成異方?；被猁}，然后用酸酸化制得，異方酰胺與氨基酸與堿三者的摩爾比為1∶0．1-10∶0．1-15，反應(yīng)溫度為20-80℃，反應(yīng)時(shí)間為1．5-48小時(shí)，溶劑用量為每毫摩爾異方酰胺用10-25ml。
3．按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述氨基酸是酪氨酸、色氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸，它們可以是L-型，D-型或DL-型。
4．按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述溶劑是有機(jī)溶劑醇類、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO或它們的任意二種的混合有機(jī)溶劑、水或所述有機(jī)溶劑與水的混合物。
5．按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述堿是NEt3， NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3。
6．按權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述酸是HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，HAc。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類異方酰化氨基酸化合物及其制備方法,將異方酰胺、氨基酸和堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng),堿將氨基轉(zhuǎn)化為氨基酸鹽,氨基酸鹽與異方酰胺進(jìn)行酰胺交換反應(yīng),生成異方?；被猁},再用酸酸化即得異方?；被?。該制備方法反應(yīng)條件較溫和,操作簡(jiǎn)便,適用性強(qiáng),產(chǎn)率較高,為制備大量的既含芳基又含氨基酸的異方酰胺化合物提供一個(gè)有效的方法。
文檔編號(hào)C07C229/00GK1295062SQ0012587
公開日2001年5月16日 申請(qǐng)日期2000年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月27日
發(fā)明者衡林森 申請(qǐng)人:衡林森, 達(dá)縣師范專科學(xué)校