專利名稱：嘧啶衍生物及醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的嘧啶衍生物及含有以該嘧啶衍生物為有效成分的醫(yī)藥組合物，特別是血管緊張素Ⅱ拮抗劑。本發(fā)明的上述的新的嘧啶衍生物由于具有血管緊張素Ⅱ拮抗作用，所以對于各種循環(huán)系統(tǒng)疾病，如高血壓癥、心臟病、腦中風(fēng)或動脈硬化等病是非常有效的。
已經(jīng)知道，腎素血管緊張素是生物體內(nèi)主要的升壓因子。即由腎臟分泌出的活性型腎素(蛋白質(zhì)分解酶)，特異地作用在由肝臟產(chǎn)生的腎素基質(zhì)(血管緊張素原)上后，而產(chǎn)生出血管緊張素Ⅰ(AI)。此AI由于在肺中產(chǎn)生出的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)而成為血管緊張素II(AII)，一般認(rèn)為此AII具有強(qiáng)的升壓活性。因此，AII的拮抗劑可以用于由AII引起的高血壓癥等的循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療。
迄今為止，有關(guān)〔Sar1，Ala8〕AII(肌丙抗增壓素)等多數(shù)的血管緊張素Ⅱ類緣體具有AII拮抗作用的報告，但這些肽性AII拮抗劑具有作用時間短，經(jīng)口給藥顯示不出藥效的缺點。另外關(guān)于非肽性AII拮抗劑有咪唑衍生物，并已公開在很多的專利公報上。例如，特開昭56-71074號公報、特開昭57-98270號公報、特開昭58-157768號公報、特開昭63-23868號公報、特開平1-287071號公報等。另外，嘧啶衍生物也公開在EP-0407342號、特開平3-133964號公報、特開平3-197466號公報、特開平4-120072號公報、特開平4-230370號公報、特開平4-261156號公報、特開平4-330073號公報和EP-0445811號上。
本發(fā)明者為了得到具有優(yōu)良的AII拮抗作用，并且可經(jīng)口服，安全性高的非肽性AII拮抗劑進(jìn)行了銳意地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與以往公知的上述各嘧啶衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，在嘧啶環(huán)5位上有取代的苯基烷基的一組嘧啶衍生物具有強(qiáng)的AII拮抗作用。從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明是關(guān)于用通式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物〔以下，有時稱本發(fā)明化合物(Ⅰ)〕或其鹽， (Ⅰ)〔式中A是用通式(Ⅰ-1)表示的基， (Ⅰ-1)
(式中，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵原子、苯基或者取代了的苯基;R3及R4相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、磺酸基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基、低級烷酰氧烷氧羰基、四唑基、或者被保護(hù)了的四唑基，或R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成可以取代的稠合5元環(huán)或6元環(huán);X表示O、NH或S(O)P，p表示0-2的整數(shù)，m表示1-2的整數(shù));或者A是用通式(Ⅰ-2)表示的基， (Ⅰ-2)(式中，R1、R2、R3、R4、X及m表示與上述相同的定義);B表示羧基、低級烷氧羰基、四唑基或被保護(hù)的四唑基，n表示1-2的整數(shù)〕。
另外，本發(fā)明也涉及到以含有上述通式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物或藥理上可允許的鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物，特別是血管緊張素Ⅱ拮抗劑。
本說明書中所稱低級烷基是指碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈的烷基，可以舉出如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基，2-甲基戊基、3-甲基戊基基，1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基下基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等。
所稱低級鏈烯基是指碳原子數(shù)2-6(特別是2-4)的直鏈或支鏈的鏈烯基，可以舉出如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、2-甲基烯丙基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
作為低級鏈炔基是指碳原子數(shù)2-6(特別是2-4)的直鏈或支鏈的鏈炔基，可以舉出如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
作為低級烷氧基是指碳原子數(shù)1-6(特別是1-4)的直鏈或支鏈的烷氧基，可以舉出如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。作為低級烷硫基是指碳原子數(shù)1-6(特別是1-4)的直鏈或支鏈的烷硫基，可以舉出如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。作為鹵原子可舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
作為取代苯基的取代基，可以舉出碳原子數(shù)1-6(特別是1-4)的低級烷基，碳原子數(shù)1-6(特別是1-4)的低級烷氧基、鹵原子、硝基、三氟甲基、羧基、低級烷氧羰基等。作為低級烷氧羰基是指碳原子數(shù)2-6(特別是2-4)的烷氧羰基，例如可舉出甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基等。作為環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基，可以舉出如環(huán)烷氧部分的碳原子數(shù)是5-7，烷氧部分是碳原子數(shù)是1-2的環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基，如1-(環(huán)己氧羰氧基)乙氧羰基等。作為低級烷酰氧烷氧羰基，可以舉出如低級烷酰氧部分是碳原子數(shù)2-6的低級烷酰氧烷氧羰基、戊酰氧甲氧羰基等。作為被保護(hù)的四唑基的保護(hù)基可以舉出三苯甲基、對硝基芐基、1-乙氧基乙基、叔丁氧羰基等。R3和R4和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成的稠合5元環(huán)或6元環(huán)，可以舉出含氮雜環(huán)、例如三唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡咯環(huán)、吡啶環(huán)、咪啶環(huán)、吡嗪環(huán)等，這些稠合環(huán)可以用保護(hù)基如三苯甲基、對硝基芐基、1-乙氧基乙基、叔丁氧羰基等取代。
作為用上述通式(Ⅰ)表示的化合物，優(yōu)選的是R1表示氫原子、碳原子數(shù)1-6的低級烷基或苯基;R2表示碳原子數(shù)1-4的低級烷基;R3表示氫原子;R4表示碳原子數(shù)1-2的低級烷基、碳原子數(shù)1-2的低級烷氧基、鹵原子、硝基、羧基、低級烷氧部分是碳原子數(shù)1-2的低級烷氧羰基、環(huán)烷氧部分是碳原子數(shù)5-7、烷氧部分是碳原子數(shù)1-2的環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基、低級烷酰部分是碳原子數(shù)2-6、烷氧部分是碳原子數(shù)1-2的低級烷酰氧烷氧羰基或四唑基或者是R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成可以取代的稠合5元氮雜環(huán);X表示0;m表示1;B表示羧基、低級烷氧部分是碳原子數(shù)1-2的低級烷氧羰基、四唑基，或者被保護(hù)了的四唑基;n表示1的化合物。
作為用上述通式(Ⅰ)表示的化合物更優(yōu)選的是R1表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或苯基;R2表示甲基、乙基、正丙基或正丁基;R3表示氫原子;R4表示甲基、甲氧基、氯原子、硝基、羧基、甲氧羰基、環(huán)己氧羰氧乙氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基或四唑基或者R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成稠合1，2，3-三唑環(huán)或者是用三苯甲基取代了的稠合1，2，3-三唑環(huán);X表示0，m表示1;B表示羰基、甲氧羰基、四唑基或三苯甲基四唑基;n表示1的化合物。
作為本發(fā)明化合物(Ⅰ)的鹽可以舉出鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽;鎂鹽、鈣鹽等的堿土類金屬鹽;甲胺鹽、乙胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽等的有機(jī)胺鹽;賴氨酸、精氨酸等的堿性氨基酸鹽、銨鹽等。
在本發(fā)明化合物(Ⅰ)中存在著幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中的任何單獨的異構(gòu)體或它們的任意混合物也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以用以下的方法制造。即將用通式(Ⅱ)表示的化合物 (Ⅱ)
(式中，R1、R2、R3、R4、X及m與上述的定義相同)與用通式(Ⅲ)表示的化合物在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)得到本發(fā)明的化合物(Ⅰ)。
(Ⅲ)(式中，B及n與上述的定義相同，Y表示鹵原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)。
用于反應(yīng)的堿可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬化合物;碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽;三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶等有機(jī)胺等。作為溶劑，只要對反應(yīng)不產(chǎn)生影響的任何溶劑都可以，例如可以舉出N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二惡烷、四氫呋喃、丙酮、乙醇等的有機(jī)溶劑或者這些溶劑與水的混合溶劑。反應(yīng)溫度在-20～200℃，優(yōu)選的是0～100℃的范圍，反應(yīng)通常在1-48小時內(nèi)可以結(jié)束。
另外，本發(fā)明化合物(Ⅰ)可以用通式(Ⅳ)
(Ⅳ)(式中，R1、R2、R3、R4、X及m與上述的定義相同，Z是鹵原子)表示的化合物和用通式(Ⅴ) (Ⅴ)(式中，B及m與上述的定義相同，V是羥基、氨基或氫硫基)表示的化合物，進(jìn)行與上述相同的反應(yīng)得到。
具有取代基為羧基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)可以通過將具有對應(yīng)的低級烷氧羰基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)在酸或堿的存在下加水分解來制造。用于此反應(yīng)的酸可舉出鹽酸、硫酸，使用的堿，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等。作為溶劑最好使用水和醇(例如甲醇、乙醇等)的混合溶劑，通常在室溫～回流的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)10分鐘-10小時即可。
具有取代基為低級烷氧羰基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)，也可通過將具有對應(yīng)羰基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)，在酸存在下酯化而得到。此反應(yīng)中所使用的酸有鹽酸、硫酸、芳磺酸等。作為溶劑可使用通常反應(yīng)所使用的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，在室溫～回流下的溫度范圍，反應(yīng)1-24小時即可。
具有取代基為四唑基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)也可通過將具有對應(yīng)的保護(hù)了的四唑基的本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的保護(hù)基進(jìn)行脫離來制造，另外也可使對應(yīng)的氰基體與各種疊氮化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造。
具有取代基為亞砜或磺酸基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)也可通過將具有對應(yīng)的硫基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)進(jìn)行氧化來制造。用于此反應(yīng)的氧化劑可以舉出過氧化氫、過醋酸、三氟過醋酸、間氯過苯甲酸、二氧化錳等。作為溶劑可舉出二氯甲烷、氯仿、苯、甲醇、乙醇、甲酸、醋酸、水或這些的混合溶劑，在-40～60℃的范圍進(jìn)行反應(yīng)5分鐘～6小時即可。
用通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)及(Ⅴ)表示的原料化合物，其本身是公知的化合物或者可以用公知方法制造的化合物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)具有優(yōu)良的血管緊張素Ⅱ拮抗作用、安全性高，作為醫(yī)藥組合物特別是作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑可用于治療各種循環(huán)臟器系統(tǒng)的疾病。作為循環(huán)臟器系統(tǒng)的疾病可以舉出如高血壓癥、心臟病、腦中風(fēng)或動脈硬化癥等，另外作為高眼壓治療劑也是很有用的。
以本發(fā)明化合物(Ⅰ)或藥理學(xué)上可允許的鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物，特別是血管緊張素拮抗劑可以經(jīng)口給藥或非經(jīng)口藥(例如，肌肉注射、靜脈注射、皮下注射、直腸給藥、經(jīng)皮膚給藥等)，配合制藥上可允許的輔助劑可以作為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細(xì)粒劑、注射劑、直腸給藥劑、坐藥等。作為制藥上允許的輔助劑可以舉出賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、緩沖劑、保存劑、助溶劑、防腐劑、調(diào)劑矯臭劑、止痛劑、穩(wěn)定劑、著色劑等可以將以上這些，用常規(guī)方法進(jìn)行適宜地調(diào)配后而使用。
作為賦形劑可舉出乳糖、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素等;作為粘合劑可舉出纖維素衍生物、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯醇、聚乙烯基醚等;作為崩解劑可舉出羧甲基纖維素鈣等;作為潤滑劑可舉出滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇等;作為保存劑可以舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨糖酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等;作為助溶劑可以舉出聚氧乙烯硬化蓖麻油、山梨糖酸鹽80、菸酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚乙二醇等;作為調(diào)味矯臭劑可以舉出可可粉末、薄荷油、桂皮粉末等;作為穩(wěn)定劑可以舉出亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、乙醚等。
對于血管緊張素Ⅱ拮抗作用的有效給藥量是依年齡、體重、性別、癥狀、給藥方法、給藥期間、治療效果等而不同，但經(jīng)口給藥時，通常，成人為每日1-1000mg，優(yōu)選的是5-200mg，通常將其分成1-3次給藥。
以下舉出參考例，實施例，進(jìn)一步具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
參考例15-(4-甲氧羰基芐基)-2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的配制將1.64g甲醇鈉溶解在40ml無水甲醣中，并向其中加入2.87g乙脒鹽酸鹽，在室溫下攪拌10分鐘，加入4.22g2-(4-甲氧羰基芐基)-3-羥基丁酸乙酯及40ml無水甲醇，在50℃下攪拌一夜。減壓下蒸出溶劑，加入水，用1N鹽酸調(diào)成弱酸性后，用醋酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸出溶劑，用正己烷洗滌得到的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物2.70g。
收率65%，熔點224-225℃1H-NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.39(3H，s)，3.89(3H，s)，3.94(2H，s)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11725，1660，1610，1280，MS(FAB)m/z273(M+1)參考例2-42按照參考例1的方法配制成參考例2-42所示的化合物。
參考例22-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率56%，熔點205-207℃〕
參考例35-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率40%，熔點210℃(分解)〕參考例42-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率60%，熔點195-197℃〕參考例55-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-戊基嘧啶-4(3H)-酮〔收率85%，熔點178-179℃〕參考例65-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率52%，熔點油狀物〕參考例75-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮〔收率40%，熔點280-282℃〕參考例86-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-乙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率61%，熔點186-187℃〕參考例96-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-乙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率65%，熔點143-145℃〕
參考例106-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率40%，熔點173-174℃〕參考例112-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率51%，熔點125-127℃〕參考例122，6-二丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)嘧啶-4(3H)-酮〔收率66%，熔點126-128℃〕參考例132，6-二乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)嘧啶-4(3H)-酮〔收率78%，熔點177-179℃〕參考例146-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率72%，熔點151-152℃〕參考例152-丁基-6-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)嘧啶-4(3H)-酮〔收率76%，熔點140-141℃〕參考例165-(3-甲氧羰基芐基)-2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率42%，熔點173-175℃〕
參考例172-乙基-5-(3-甲氧羰基芐基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率50%，熔點180-181℃〕參考例185-(3-甲氧羰基芐基)-6-甲基-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率65%，熔點161-162℃〕參考例195-(3-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-戊基嘧啶-4(3H)-酮〔收率65%，熔點155-156℃〕參考例206-乙基-5-(3-甲氧羰基芐基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率77%，熔點138-140℃〕參考例212，6-二乙基-5-(3-甲氧羰基芐基)嘧啶-4(3H)-酮〔收率70%，熔點133-135℃〕參考例226-乙基-5-(3-甲氧羰基芐基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率71%，熔點111-113℃〕參考例232-丁基-6-乙基-5-(3-甲氧羰基芐基)嘧啶-4(3H)-酮〔收率50%，熔點93-95℃〕
參考例245-(3-甲氧羰基芐基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率62%，熔點131-133℃〕參考例252-乙基-5-(3-甲氧羰基芐基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率56%，熔點122-124℃〕參考例265-(3-甲氧羰基芐基)-2，6-二丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率53%，熔點109-110℃〕參考例272-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率61%，熔點115-117℃〕參考例282-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率80%，熔點171-173℃〕參考例296-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率55%，熔點157-159℃〕參考例302，6-二丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)嘧啶-4(3H)-酮〔收率59%，熔點114-115℃〕
參考例312-丁基-5-(4-氯芐基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率78%，熔點172-174℃〕參考例322-丁基-6-甲基-5-(4-甲基芐基)嘧啶-4(3H)-酮〔收率81%，熔點194-196℃〕參考例332-丁基-5-(4-甲氧基芐基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率40%，熔點173-174℃〕參考例342-丁基-6-甲基-5-(4-硝基芐基)嘧啶-4(3H)-酮〔收率38%，熔點192-194℃〕參考例355-(3-氯芐基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率56%，熔點176-178℃〕參考例366-甲基-5-(3-甲基芐基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率73%，熔點166-167℃〕參考例375-(3-甲基芐基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率25%，熔點134-136℃〕
參考例386-甲基-5-(3-硝基芐基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率66%，熔點178℃(分解)〕參考例395-(4-氰基芐基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率80%，熔點223-225℃〕參考例405-(4-氰基芐基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮〔收率72%，熔點194-196℃〕參考例412-丁基-6-甲基-5-(1-三苯甲基苯并三唑-5-基)甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率74%〕參考例426-丁基-2-甲基-5-(1-三苯甲基苯并三唑-5-基)甲基嘧啶-4(3H)-酮〔收率36%〕實施例15-(4-甲氧羰基芐基)-4-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲氧基-2，6-二甲基嘧啶的配制將81mg甲醇鈉懸浮在6ml無水的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，室溫下攪拌20分鐘后加入408mg的5-(4-甲氧羰基芐基)-2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及6ml無水的DMF，進(jìn)一步攪拌1小時。接著向該反應(yīng)液中滴入在6ml無水DMF中溶解了458mg的4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯溶液，在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，加入10ml水，用80ml醋酸乙酯萃取二次。用水及飽和鹽水洗滌醋酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸出溶劑后，使用以正己烷醋酸乙酯(2∶1)進(jìn)行洗脫的硅膠柱色譜對得到的殘渣精制，得到無色透明漿狀標(biāo)題化合物127mg。
收率17%，1H-NMR(CDCl3)δ2.37(3H，s)，2.53(3H，s)，3.62(3H，s)，3.85(3H，s)，4.03(2H，s)，5.43(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.46(6H，m)，7.52(1H，dt，J＝1.5，7.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，MS(FAB)m/z497(M+1)實施例25-(4-甲氧羰基芐基)-3-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基-2，6-二甲基嘧啶-4-酮的配制用實施例1的硅膠柱色譜精制反應(yīng)物，從正己烷醋酸乙酯＝1∶1的洗脫液中得到標(biāo)題化合物425mg。
收率57%，熔點油狀物，1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.43(3H，s)，3.59(3H，s)，3.84(3H，s)，3.97(2H，s)，5.30(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24-7.43(6H，m)，7.51(1H，dt，J＝1.5，7.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，7.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，MS(FAB)m/z497(M+1)
實施例3-6按照實施例1-2的方法配制實施例3-6中記載的化合物。
實施例36-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-4-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲氧基-2-甲基嘧啶收率17%，熔點油狀物，1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.36(2H，m)，1.46-1.58(2H，m)，2.55(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.62(3H，s)，3.87(3H.s)，4.04(2H，s)，5.45(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.72(8H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，MS(FAB)m/z539(M+1)實施例46-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-3-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-甲基嘧啶-4-酮收率58%，熔點油狀物，1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.35(2H，m)，1.43-1.55(2H，m)，2.45(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7.6Hz)，3.63(3H，s)，3.88(3H，s)，4.02(2H，s)，5.33(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.72(8H，m)，7.90(2H，d，J＝8.1Hz)，MS(FAB)m/z539(M+1)實施例5
2，6-二丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-4-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲氧基嘧啶收率33%，熔點油狀物，1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.46(4H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.8Hz)，2.83(2H，t，J＝7.7Hz)，3.62(3H，s)，3.87(3H，s)，4.40(2H，s)，5.45(2H，s)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.44(6H，m)，7.53(1H，dt，J＝1.5，7.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，MS(FAB)m/z581(M+1)實施例62，6-二丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-3-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基嘧啶-4-酮收率44%，熔點油狀物，1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.43(4H，m)，1.51-1.74(4H，m)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz)，2.68(2H，t，J＝7.7Hz)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.00(2H，s)，5.34(2H，s)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.34(5H，m)，7.40(1H，dt，J＝1.0，7.6Hz)，7.52(1H，dt，J＝1.5，7.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，7.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，MS(FAB)m/z581(M+1)實施例75-(4-甲氧羰基芐基)-4-(2-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲氧基-2，6-二甲基嘧啶的配制將實施例1的化合物127mg溶解在10ml甲醇中，加入1N氫氧化鈉1.5ml，加熱回流8小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮干固反應(yīng)液，向得到的殘渣中加入10ml水進(jìn)行溶解。用1N的鹽酸將此水溶液的pH調(diào)節(jié)到4，濾取析出的結(jié)晶，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物117mg。
收率98%，熔點144-146℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，4.03(2H，s)，5.46(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33-7.55(4H，m)，7.70-7.84(4H，m)，IR(KBr)cm-11710，1575，1425，1340，MS(FAB)m/z469(M+1)實施例8-12按照實施例7的方法得到以下實施例8-12中記載的化合物。
實施例85-(4-羧基芐基)-4-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2，6-二甲基嘧啶-4-酮收率98%，熔點170-172℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.41(3H，s)，3.93(2H，s)，5.33(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.73(8H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11705，1660，1610，1545，MS(FAB)m/z469(M+1)實施例9
6-丁基-5-(4-羧基芐基)-4-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基-2-甲基嘧啶收率98%，熔點167.5-168℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.35(2H，m)，1.47-1.58(2H，m)，2.49(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，4.05(2H，s)，5.45(2H，s)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.73(8H，m)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)IR(KBr)cm-11710，1695，1570，1415，MS(FAB)m/z511(M+1)實施例106-丁基-5-(4-羧基芐基)-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-甲基嘧啶-4-酮收率96%，熔點136-137℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.35(2H，m)，1.43-1.54(2H，m)，2.42(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.6Hz)，3.95(2H，s)，5.33(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27-7.73(8H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11695，1655，1610，1540，MS(FAB)m/z511(M+1)實施例112，6-二丁基-5-(4-羧基芐基)-4-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基嘧啶收率97%，熔點87-89℃，
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.43(4H，m)，1.47-1.59(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，2.77(2H，t，J＝7.4Hz)，4.05(2H，s)，5.46(2H，s)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.73(8H，m)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，MS(FAB)m/z554(M+2)實施例122，6-二丁基-5-(4-羧基芐基)-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基嘧啶-4-酮收率92%，熔點96-98℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.37(4H，m)，1.47-1.67(4H，m)，2.52(2H，t，J＝7.0Hz)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95(2H，s)，5.35(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.72(8H，m)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，MS(FAB)m/z554(M+2)實施例135-(4-甲氧羰基芐基)-2，6-二甲基-4-〔2′-(三苯基甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶的配制將162mg甲醇鈉懸浮在10ml無水的DMF中，室溫下攪拌20分鐘后加入816mg的5-(4-甲氧羰基芐基)-2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及10ml無水的DMF，進(jìn)一步攪拌1小時。接著向反應(yīng)液中滴入在10ml無水DMF中溶解了1.838g的4′-溴甲基-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯溶液，在室溫下攪拌60小時。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，加入20ml水，用150ml醋酸乙酯萃取二次。用水及飽和鹽水洗滌醋酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸出溶劑后，使用以正己烷醋酸乙酯(2∶1)進(jìn)行洗脫的硅膠柱色譜對得到的殘渣精制，得到無定形的標(biāo)題化合物474mg。收率21%，熔點79-81℃，1H-NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.59(3H，s)，3.87(3H，s)，3.97(2H，s)，5.32(2H，s)，6.87-6.92(6H，m)，7.03-7.51(18H，m)，7.87-7.95(3H，m)，MS(FAB)m/z749(M+1)實施例145-(4-甲氧羰基芐基)-2，6-二甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮的配制在用硅膠柱色譜精制實施例13反應(yīng)物時，從正己烷醋酸乙酯＝1∶1的洗脫液中得到標(biāo)題化合物1.26g。
收率56%，熔點104-106℃，1H-NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，3.88(3H，s)，4.01(2H，s)，5.17(2H，s)，6.88-6.96(8H，m)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.35(12H，m)，7.43-7.52(2H，m)，7.93-7.96(3H，m)，MS(FAB)m/z749(M+1)實施例15-50按照實施例13及14的方法得到以下實施例15-50中記載的化合物。
實施例152-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率31%，熔點142-144℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，3.87(3H，s)，3.97(2H，s)，5.35(2H，s)，6.84-7.96(27H，m)，IR(KBr)cm-11720，1570，1415，1340，1280，MS(FAB)m/z763(M+1)實施例162-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率36%，熔點104-106℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，2.32(3H，s)，2.52(2H，q，J＝7.3Hz)，3.87(3H，s)，4.00(2H，s)，5.20(2H，s)，6.86-7.96(27H，m)，IR(KBr)cm-11720，1655，1540，1435，1280，MS(FAB)m/z763(M+1)實施例175-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-丙基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率33%
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.73-1.85(2H，m)，2.38(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.8Hz)，3.86(3H，s)，3.98(2H，s)，5.34(2H，s)，6.88-6.96(8H，m)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.36(12H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.92-7.97(3H，m)，MS(FAB)m/z777(M+1)實施例185-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-丙基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率31%，1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.66(2H，m)，2.29(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7.8Hz)，3.89(3H，s)，3.99(2H，s)，5.22(2H，s)，6.87-6.90(6H，m)，7.01-7.30(15H，m)，7.35-7.54(3H，m)，7.86-7.96(3H，m)，MS(FAB)m/z777(M+1)實施例192-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率35%，熔點118-120℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34-1.50(2H，m)，1.74-1.88(2H，m)，2.39(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.7Hz)，3.87(3H，s)，3.97(2H，s)，5.33(2H，s)，6.84-7.96(27H，m)，IR(KBr)cm-11720，1570，1415，1340，1280，MS(FAB)m/z791(M+1)實施例202-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧嘧啶-4-酮收率33%，熔點90-92℃，
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.38(2H，m)，1.54-1.68(2H，m)，2.33(3H，s)，2.52-2.64(2H，m)，3.88(3H，s)，3.99(2H，s)，5.21(2H，s)，6.86-7.96(27H，m)，IR(KBr)cm-11720，1655，1540，1445，1280，MS(FAB)m/z791(M+1)實施例215-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-戊基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率36%，熔點61-63℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36-1.43(4H，m)，1.77-1.85(2H，m)，2.39(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.8Hz)，3.87(3H，s)，3.97(2H，s)，5.33(2H，s)，6.87-6.91(6H，m)，7.07(4H，s)，7.11-7.30(11H，m)，7.36-7.53(3H，m)，7.87-7.95(3H，m)，IR(KBr)cm-11725，1575，1340，1280，MS(FAB)m/z805(M+1)實施例225-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-戊基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率38%，熔點93-95℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24-1.42(4H，m)，1.59-1.64(2H，m)，2.31(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7.6Hz)，3.88(3H，s)，3.99(2H，s)，5.20(2H，s)，6.90-6.93(6H，m)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.35(14H，m)，7.41-7.51(2H，m)，7.90-7.95(3H，m)，IR(KBr)cm-11720，1655，1540，1280，MS(FAB)m/z805(M+1)實施例235-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率7%，熔點82-84℃，1H-NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.87(3H，s)，4.01(2H，s)，5.32(2H，s)，6.86-6.90(6H，m)，7.03-7.30(15H，m)，7.36-7.51(3H，m)，7.89-7.96(3H，m)，8.61(1H，s)，MS(FAB)m/z735(M+1)實施例245-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率70%，熔點83-85℃，1H-NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，3.88(3H，s)，3.97(2H，s)，4.96(2H，s)，6.86-6.90(6H，m)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.36(13H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.87(1H，s)，7.92-7.99(2H，m)，IR(KBr)cm-11720，1655，1605，1280，MS(FAB)m/z735(M+1)實施例255-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-苯基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率47%，熔點93-95℃，1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，3.87(3H，s)，4.04(2H，s)，5.47(2H，s)，6.88-6.91(6H，m)，7.10(4H，s)，7.16-7.29(6H，m)，7.37-7.50(6H，m)，7.88-7.95(3H，m)，8.44-8.47(2H，m)，MS(FAB)m/z811(M+1)實施例26
6-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率17%，熔點76-78℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，2.61(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，3.87(3H，s)，3.99(2H，s)，5.31(2H，s)，6.87-6.91(6H，m)，7.00-7.30(15H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.87-7.95(3H，m)，MS(FAB)m/z763(M+1)實施例276-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率57%，熔點95-97℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.29(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.88(3H，s)，4.02(2H，s)，5.17(2H，s)，6.88-6.99(8H，m)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.37(12H，m)，7.42-7.52(2H，m)，7.90-7.96(3H，m)，MS(FAB)m/z763(M+1)實施例286-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率19%，熔點81-83℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.27-1.40(2H，m)，1.50-1.60(2H，m)，2.60(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.8Hz)，3.87(3H，s)，3.98(2H，s)，5.30(2H，s)，6.87-6.91(6H，m)，7.00-7.30(15H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.87-7.95(3H，m)，MS(FAB)m/z791(M+1)
實施例296-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-甲基-3-〔2-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率56%，熔點85-87℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-1.41(2H，m)，1.47-1.57(2H，m)，2.28(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7.8Hz)，3.88(3H，s)，4.02(2H，s)，5.17(2H，s)，6.88-6.97(8H，m)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.36(12H，m)，7.42-7.52(2H，m)，7.93-7.96(3H，m)，MS(FAB)m/z791(M+1)實施例306-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-丙基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率26%，熔點56-58℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.43(2H，m)，1.50-1.73(4H，m)，2.52(2H，t，J＝7.8Hz)，2.55(2H，t，J＝7.8Hz)，3.88(3H，s)，4.00(2H，s)，5.19(2H，s)，6.90-6.95(8H，m)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.36(12H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.90-7.95(3H，m)，MS(FAB)m/z819(M+1)實施例316-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-丙基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率34%，熔點75-77℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26-1.40(2H，m)，1.49-1.60(2H，m)，1.78-1.92(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.8Hz)，2.80(2H，t，J＝7.7Hz)，3.87(3H，s)，3.98(2H，s)，5.31(2H，s)，6.87-6.91(6H，m)，7.01-7.30(15H，m)，7.36-7.53(3H，m)，7.87-7.95(3H，m)，MS(FAB)m/z819(M+1)實施例322-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-丙基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率28%，熔點油狀物，1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.46(2H，m)，1.54-1.68(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.7Hz)，3.87(3H，s)，3.98(2H，s)，5.31(2H，s)，6.87-6.91(6H，m)，7.00-7.32(16H，m)，7.36-7.52(3H，m)，7.87-7.95(2H，m)，IR(KBr)cm-12960，1720，1560，1440，MS(FAB)m/z819(M+1)實施例332-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-丙基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率33%，熔點油狀物，
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.34(2H，m)，1.56-1.68(4H，m)，2.51-2.57(4H，m)，3.88(3H，s)，4.00(2H，s)，5.20(2H，s)，6.90-6.95(8H，m)，7.09(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.37(15H，m)，7.41-7.52(2H，m)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，IR(KBr)cm-13470，2960，1720，1650，MS(FAB)m/z819(M+1)實施例342-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率33%，熔點59-61℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.46(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.41(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.7Hz)，3.85(3H，s)，3.96(2H，s)，5.33(2H，s)，6.87-6.92(6H，m)，7.08(4H，s)，7.17-7.30(11H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.83-7.86(2H，m)，7.91-7.95(1H，m)，MS(FAB)m/z791(M+1)實施例352-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率35%，熔點73-75℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.33(2H，m)，1.53-1.63(2H，m)，2.31(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7.9Hz)，3.86(3H，s)，3.99(2H，s)，5.21(2H，s)，6.90-6.95(8H，m)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.36(11H，m)，7.42-7.51(3H，m)，7.85-7.94(3H，m)，MS(FAB)m/z791(M+1)
實施例366-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-2-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率17%，熔點68-70℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-1.41(2H，m)，1.49-1.60(2H，m)，2.61(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，3.85(3H，s)，3.98(2H，s)，5.31(2H，s)，6.87-6.90(6H，m)，7.01-7.08(4H，m)，7.17-7.29(11H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.81-7.94(3H，m)，MS(FAB)m/z791(M+1)實施例376-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-2-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率51%，熔點83-85℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28-1.39(2H，m)，1.48-1.56(2H，m)，2.27(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz)，3.86(3H，s)，4.01(2H，s)，5.17(2H，s)，6.88-6.98(8H，m)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.36(11H，m)，7.45-7.51(3H，m)，7.85-7.96(3H，m)，MS(FAB)m/z791(M+1)實施例382，6-二丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率31%，熔點油狀物，1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.58(6H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.9Hz)，2.82(2H，t，J＝7.8Hz)，3.85(3H，s)，3.97(2H，s)，5.31(2H，s)，6.87-6.90(6H，m)，7.05(4H，s)，7.17-7.30(11H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，7.42-7.50(2H，m)，7.83-7.85(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，MS(FAB)m/z833(M+1)實施例392，6-二丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率28%，熔點65-67℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.39(4H，m)，1.50-1.67(4H，m)，2.50-2.60(4H，m)，3.86(3H，s)，4.00(2H，s)，5.20(2H，s)，6.90-6.96(8H，m)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.35(11H，m)，7.42-7.49(3H，m)，7.84-7.94(3H，m)，MS(FAB)m/z833(M+1)實施例402-丁基-5-(4-氯芐基)-6-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率35%，熔點60-62℃，
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.46(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.40(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.8Hz)，3.88(2H，s)，5.33(2H，s)，6.88-6.90(6H，m)，6.91-6.99(2H，m)，7.02-7.11(4H，m)，7.15-7.30(11H，m)，7.37-7.51(3H，m)，7.92-7.95(1H，m)，MS(FAB)m/z767(M+1)實施例412-丁基-5-(4-氯芐基)-6-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率35%，熔點83-85℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.33(2H，m)，1.43-1.62(2H，m)，2.32(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7.9Hz)，3.90(2H，s)，5.20(2H，s)，6.90-6.94(8H，m)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.35(14H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.90-7.93(1H，m)，MS(FAB)m/z767(M+1)實施例422-丁基-6-甲基-5-(4-甲基芐基)-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率31%，熔點64-66℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.48(2H，m)，1.37-1.85(2H，m)，2.28(3H，s)，2.43(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(2H，s)，5.34(2H，s)，6.87-6.91(6H，m)，6.92-7.08(8H，m)，7.17-7.30(9H，m)，7.36-7.52(3H，m)，7.93(1H，dd，J＝2.0，7.3Hz)，MS(FAB)m/z747(M+1)
實施例432-丁基-6-甲基-5-(4-甲基芐基)-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率32%，熔點82-84℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.35(2H，m)，1.52-1.64(2H，m)，2.29(3H，s)，2.33(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.8Hz)，3.90(2H，s)，5.20(2H，s)，6.90-6.94(8H，m)，7.05-7.10(4H，m)，7.17-7.35(12H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝2.0，J＝7.1Hz)，MS(FAB)m/z747(M+1)實施例442-丁基-5-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率36%，熔點56-58℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.48(2H，m)，1.73-1.85(2H，m)，2.41(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.7Hz)，3.73(3H，s)，3.87(2H，s)，5.34(2H，s)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，6.78-6.92(6H，m)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(4H，s)，7.12-7.31(9H，m)，7.36-7.52(3H，m)，7.93(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，IR(KBr)cm-11575，1510，1445，1430，MS(FAB)m/z763(M+1)實施例452-丁基-5-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率34%，熔點48-50℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.35(2H，m)，1.53-1.64(2H，m)，2.33(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.8Hz)，3.76(3H，s)，3.88(2H，s)，5.20(2H，s)，6.80(2H，d，J＝8.6Hz)，6.90-6.94(8H，m)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.35(11H，m)，7.41-7.52(2H，m)，7.80-7.93(1H，m)，IR(KBr)cm-13060，3030，2960，2930，1605，1595，1345，MS(FAB)m/z763(M+1)實施例462-丁基-6-甲基-5-(4-硝基芐基)-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率36%，熔點136-138℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.50(2H，m)，1.75-1.87(2H，m)，2.40(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.8Hz)，4.00(2H，s)，5.34(2H，s)，6.91(6H，d，J＝6.4Hz)，7.10(4H，s)，7.19-7.31(12H，m)，7.38(1H，dd，J＝1.6，6.4Hz)，7.42-7.53(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-13060，3030，2950，2930，1605，1595，1345，MS(FAB)m/z778(M+1)實施例472-丁基-6-甲基-5-(4-硝基芐基)-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率27%，熔點83-85℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.32Hz)，1.23-1.33(2H，m)，1.43-1.67(2H，m)，2.32(3H，s)，2.55(2H，t，J＝7.8Hz)，4.02(2H，s)，5.20(2H，s)，6.91-6.95(6H，m)，7.09-7.12(2H，m)，7.22-7.37(12H，m)，7.42-7.52(4H，m)，IR(KBr)cm-11650，1540，1515，1345，MS(FAB)m/z778(M+1)實施例482-丁基-6-甲基-5-(1-三苯甲基苯并三唑-5-基)-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率19%，1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.82(4H，m)，2.41(3H，s)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)，3.99(2H，s)，5.36(2H，s)，6.80-7.99(41H，m)，MS(FAB)m/z1016(M+1)實施例492-丁基-6-甲基-5-(1-三苯甲基苯并三唑-5-基)-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率32%，1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.70(4H，m)，2.29(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(2H，s)，5.97(2H，s)，6.80-8.02(41H，m)，MS(FAB)m/z1016(M+1)
實施例506-丁基-2-甲基-5-(1-三苯甲基苯并三唑-5-基)-甲基-3-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率52%，熔點130℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.74(3H，t，J＝7.2Hz)，1.12-1.53(4H，m)，2.25and2.61(total 2H，each t，J＝7.8Hz)，2.52and2.56(total 3H，each s)，3.74and3.92(total 2H，each s)，5.08and5.22(total 2H，each s)，5.75(0.5H，s)，6.18(0.5H，d，J＝8.6Hz)，6.77-7.41(38H，m)，7.63(0.5H，s)，7.83-7.90(1.5H，m)，MS(FAB)m/z1016(M+1)實施例515-(4-甲氧羰基芐基)-2，6-二甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶的配制將實施例13的化合物447mg溶解在30ml甲醇中，加入數(shù)滴濃鹽酸，在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，殘渣從甲醇-二異丙基醚中重結(jié)晶，得到白色粉末的標(biāo)題化合物228mg。
收率95%，熔點120-122℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，2.50(3H，s)，3.83(3H，s)，4.05(2H，s)，5.48(2H，s)，7.05-7.37(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.80(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11720，1610，1345，1285，MS(FAB)m/z507(M+1)
實施例52-59按照實施例51記載的方法配制實施例52-59中記載的化合物。
實施例525-(4-甲氧羰基芐基)-2，6-二甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率98%，熔點148-150℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，2.48(3H，s)，3.83(3H，s)，3.93(2H，s)，5.29(2H，s)，7.07-7.27(4H，m)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.66(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11700，1665，1595，1285，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例532-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率86%，熔點202-204℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.36(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，s)，5.42(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.4-7.7(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，IR(KBr)cm-11715，1570，1350，1280，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例54
2-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點215℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.32(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.3Hz)，3.83(3H，s)，3.94(2H，s)，5.32(2H，s)，7.10(4H，s)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.4-7.7(4H，m)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11695，1665，1545，1285，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例555-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率99%，熔點219-221℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.83(2H，m)，2.49(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，4.05(2H，s)，5.49(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.69(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11710，1610，1345，1285，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例565-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率99%，熔點239-241℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56-1.64(2H，m)，2.25(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，3.83(3H，s)，3.93(2H，s)，5.30(2H，s)，7.08(4H，s)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.58(2H，m)，7.63-7.68(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)IR(KBr)cm-11700，1610，1540，1280，MS(FAB)m/z535(M+1)
實施例572-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率42%，熔點137-139℃，1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.84(3H，s)，3.16(2H，t，J＝7.6Hz)，3.88(3H，s)，3.97(2H，s)，5.45(2H，s)，6.77(2H，d，J＝7.9Hz)，7.09(2H，d，J＝7.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.7(2H，m)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.8-8.0(1H，m)，IR(KBr)cm-11715，1610，1345，1290，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例582-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率73%，熔點231℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.2-1.4(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.31(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(3H，s)，3.94(2H，s)，5.33(2H，s)，7.11(4H，s)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11720，1695，1665，1280，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例595-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-戊基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率68%，熔點158-160℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.37(4H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.58(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.6Hz)，3.82(3H，s)，4.07(2H，s)，5.53(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48-7.60(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11715，1610，1350，1285，MS(FAB)m/z563(M+1)實施例605-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-戊基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率76%，熔點202-204℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18-1.28(4H，m)，1.51-1.59(2H，m)，2.30(3H，s)，2.75(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83(3H，s)，3.94(2H，s)，5.32(2H，s)，7.04-7.13(4H，m)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，d，J＝6.8Hz)，7.55(1H，t，J＝6.8Hz)，7.63-7.68(2H，m)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11720，1595，1435，1290，MS(FAB)m/z563(M+1)實施例615-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率98%，熔點188-190℃，1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，3.84(3H，s)，3.93(2H，s)，5.20(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.67(8H，m)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，9.09(1H，s)，IR(KBr)cm-11695，1560，1285，760，MS(FAB)m/z493(M+1)
實施例625-(4-甲氧羰基芐基)-6-甲基-2-苯基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧嘧啶收率95%，熔點119-121℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，3.82(3H，s)，4.11(2H，s)，5.59(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27-7.31(4H，m)，7.52-7.59(5H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.85(2H，d，J＝7.8Hz)，8.38-8.41(2H，m)，IR(KBr)cm-11720，1625，1350，1280，MS(FAB)m/z569(M+1)實施例636-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率99%，熔點113-115℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝8.2Hz)，2.49(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，4.06(2H，s)，5.47(2H，s)，7.03-7.13(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.35(2H，m)，7.48-7.78(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11720，1610，1435，1280，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例646-乙基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率99%，熔點176-177℃，
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，2.49(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，3.83(3H，s)，3.95(2H，s)，5.29(2H，s)，7.04-7.28(4H，m)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.68(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11700，1660，1595，1280，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例656-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率95%，熔點108-110℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24-1.35(2H，m)，1.50-1.56(2H，m)，2.49(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.7Hz)，3.82(3H，s)，4.06(2H，s)，5.46(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.37(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.86(6H，m)，IR(KBr)cm-11720，1610，1345，1285，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例666-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率99%，熔點135-137℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24-1.32(2H，m)，1.43-1.51(2H，m)，2.49(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83(3H，s)，3.95(2H，s)，5.28(2H，s)，7.07-7.27(4H，m)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50-7.66(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)IR(KBr)cm-11700，1660，1590，1285，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例676-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-丙基-2-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率81%，熔點113-115℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.37(2H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，4.06(2H，s)，5.47(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.69(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11720，1600，1345，1285，MS(FAB)m/z577(M+1)實施例686-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率95%，熔點140-142℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.32(2H，m)，1.45-1.54(2H，m)，1.58-1.66(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(2H，t，J＝7.2Hz)，3.82(3H，s)，3.95(2H，s)，5.30(2H，s)，7.09(4H，s)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.68(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11700，1660，1540，1285，MS(FAB)m/z577(M+1)實施例692-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率84%，熔點110-112℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33-1.42(2H，m)，1.53-1.65(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.78-2.90(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.82(3H，s)，4.08(2H，s)，5.50(2H，s)，7.06-7.84(12H，m)，IR(KBr)cm-12960，1720，1610，1350，MS(FAB)m/z577(M+1)
實施例702-丁基-5-(4-甲氧羰基芐基)-6-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率90%，熔點108-110℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.33(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，3.83(3H，s)，3.95(2H，s)，5.31(2H，s)，7.10-7.87(12H，m)，IR(KBr)cm-11700，1660，1540，1280，MS(FAB)m/z577(M+1)實施例712-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率87%，熔點128-130℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.40(2H，m)，1.66-1.82(2H，m)，2.32(3H，s)，2.73(2H，t，J＝7.7Hz)，3.81(3H，s)，4.06(2H，s)，5.53(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34-7.82(8H，m)，IR(KBr)cm-11720，1695，1605，1285，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例722-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率99%，熔點205-207℃，
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.34(2H，m)，1.50-1.61(2H，m)，2.30(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83(3H，s)，3.93(2H，s)，5.33(2H，s)，7.10(4H，s)，7.4-7.9(8H，m)，IR(KBr)cm-11700，1660，1590，1285，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例736-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-2-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率95%，熔點94-96℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.36(2H，m)，1.45-1.56(2H，m)，2.49(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.8Hz)，3.80(3H，s)，4.06(2H，s)，5.47(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.81(8H，m)，IR(KBr)cm-11720，1600，1345，1285，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例746-丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-2-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率98%，熔點147-149℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.34(2H，m)，1.43-1.51(2H，m)，2.49(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83(3H，s)，3.95(2H，s)，5.29(2H，s)，7.07-7.16(4H，m)，7.23-7.81(8H，m)，IR(KBr)cm-11700，1590，1445，1285，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例752，6-二丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率92%，熔點119-121℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.40(4H，m)，1.43-1.59(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)，4.07(2H，s)，5.50(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.34-7.42(2H，m)，7.46-7.81(6H，m)，IR(KBr)cm-11605，1465，1430，1345，MS(FAB)m/z591(M+1)實施例762，6-二丁基-5-(3-甲氧羰基芐基)-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率99%，熔點113-115℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.36(4H，m)，1.46-1.63(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.71(2H，t，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，3.95(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.37-7.81(8H，m)，IR(KBr)cm-12960，1700，1590，1285，MS(FAB)m/z591(M+1)實施例772-丁基-5-(4-氯芐基)-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率89%，熔點158-160℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.39(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，2.37(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，3.92(2H，s)，5.41(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.36(4H，m)，7.52-7.71(4H，m)，IR(KBr)cm-11575，1490，1425，1345，MS(FAB)m/z525(M+1)
實施例782-丁基-5-(4-氯芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率81%，熔點111-113℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.33(2H，m)，1.49-1.60(2H，m)，2.22(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83(2H，s)，5.29(2H，s)，7.08(4H，s)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.70(4H，m)，IR(KBr)cm-13440，1650，1540，1490，MS(FAB)m/z525(M+1)實施例792-丁基-6-甲基-5-(4-甲基芐基)-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率83%，熔點165-165.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.88(2H，s)，5.42(2H，s)，6.95-7.04(4H，m)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.68(4H，m)，IR(KBr)cm-12960，1575，1425，1350，MS(FAB)m/z505(M+1)實施例802-丁基-6-甲基-5-(4-甲基芐基)-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率86%，熔點171-173℃，
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.34(2H，m)，1.50-1.61(2H，m)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，3.79(2H，s)，5.29(2H，s)，7.02-7.39(8H，m)，7.48-7.68(4H，m)，IR(KBr)cm-12960，1665，1600，1540，MS(FAB)m/z505(M+1)實施例812-丁基-5-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率98%，熔點135℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，2.33(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.7Hz)，3.72(3H，s)，3.78(2H，s)，5.33(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，6.85-7.15(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，IR(KBr)cm-11645，1540，1510，1245，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例822-丁基-5-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率99%，熔點180℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.57(2H，m)，2.74(3H，s)，3.11(2H，t，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.06(2H，s)，5.71(2H，s)，6.92-6.98(2H，m)，7.19-7.29(4H，m)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64-7.74(2H，m)，7.79-7.85(2H，m)，IR(KBr)cm-11625，1605，1515，1350，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例832-丁基-6-甲基-5-(4-硝基芐基)-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率90%，熔點158-160℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.44(2H，m)，1.72-1.83(2H，m)，2.58(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.6Hz)，4.13(2H，s)，5.52(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.60(2H，m)，7.64-7.70(2H，m)，8.09(2H，d，J＝8.5Hz)，IR(KBr)cm-11610，1520，1435，1345，MS(FAB)m/z536(M+1)實施例842-丁基-6-甲基-5-(4-硝基芐基)-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率68%，熔點200-202℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.35(2H，m)，1.51-1.62(2H，m)，2.24(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，3.98(2H，s)，5.29(2H，s)，7.08(4H，s)，7.46-7.58(4H，m)，7.63-7.69(2H，m)，8.12(2H，d，J＝8.6Hz)，IR(KBr)cm-11660，1605，1530，1345，MS(FAB)m/z536(M+1)實施例855-(3-氯芐基)-6-甲基-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點161-163℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.79(2H，m)，2.36(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.5Hz)，3.95(2H，s)，5.42(2H，s)，7.03-7.08(2H，m)，7.15-7.28(6H，m)，7.50-7.69(4H，m)，IR(KBr)cm-11575，1420，1345，1080，MS(FAB)m/z511(M)
實施例865-(3-氯芐基)-6-甲基-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點91-93℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56-1.64(2H，m)，2.24(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.5Hz)，3.86(2H，s)，5.30(2H，s)，7.08(4H，s)，7.16-7.36(4H，m)，7.50-7.68(4H，m)，IR(KBr)cm-11650，1595，1540，1430，MS(FAB)m/z511(M)實施例876-甲基-5-(3-甲基芐基)-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點154℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71-1.79(2H，m)，2.20(3H，s)，2.37(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，3.90(2H，s)，5.43(2H，s)，6.86-6.98(3H，m)，7.05-7.13(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.58(2H，m)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，IR(KBr)cm-11605，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z491(M+1)實施例886-甲基-5-(3-甲基芐基)-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點162℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56-1.64(2H，m)，2.24(6H，s)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，3.81(2H，s)，5.31(2H，s)，6.98-7.01(3H，m)，7.08-7.16(5H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.63-7.68(2H，m)，IR(KBr)cm-12970，1650，1605，1540，MS(FAB)m/z491(M+1)
實施例895-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點103-105℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69-1.76(2H，m)，2.25(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，3.69(3H，s)，3.76(2H，s)，5.42(2H，s)，6.41-6.90(1H，m)，7.08-7.62(10H，m)，8.00-8.05(1H，m)，IR(KBr)cm-13440，2960，1650，1600，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例905-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點98-100℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.76(2H，m)，2.27(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.6Hz)，3.72(3H，s)，3.80(2H，s)，5.20(2H，s)，6.68-6.73(3H，m)，6.93-7.58(8H，m)，7.86-7.90(1H，m)，IR(KBr)cm-13420，2960，1600，1345，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例916-甲基-5-(3-硝基芐基)-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點92-94℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.70-1.98(2H，m)，2.39(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，4.08(2H，s)，5.41(2H，s)，7.03-7.07(2H，m)，7.22-7.25(2H，m)，7.50-7.69(6H，m)，7.95-8.04(2H，m)，IR(KBr)cm-13420，1575，1530，1350，MS(FAB)m/z522(M+1)實施例926-甲基-5-(3-硝基芐基)-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點110-112℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57-1.65(2H，m)，2.27(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz)，4.00(2H，s)，5.31(2H，s)，7.08(4H，s)，7.53-7.70(6H，m)，8.02-8.05(2H，m)，IR(KBr)cm-13450，1650，1530，1350，MS(FAB)m/z522(M+1)實施例936-甲基-2-丙基-5-〔4-(1H-四唑-5-基)芐基〕-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點201-203℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.94(3H，m)，1.71-1.79(2H，m)，2.38(3H，s)，2.66-2.72(2H，m)，4.03(2H，s)，5.43(2H，s)，7.04-7.06(2H，m)，7.25-7.34(4H，m)，7.47-7.64(4H，m)，7.90-7.92(2H，m)，IR(KBr)cm-11615，1570，1425，1345，MS(FAB)m/z545(M+1)實施例946-甲基-2-丙基-5-〔4-(1H-四唑-5-基)芐基〕-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點154-156℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83-0.91(3H，m)，1.57-1.65(2H，m)，2.26(3H，s)，2.57-2.64(2H，m)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.08(4H，s)，7.41-7.50(2H，m)，7.50-7.61(3H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.92-7.95(3H，m)，IR(KBr)cm-13440，2960，1645，1540，MS(FAB)m/z545(M+1)實施例956-甲基-2-丙基-5-〔3-(1H-四唑-5-基)芐基〕-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點206-208℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71-1.80(2H，m)，2.41(3H，s)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，4.05(2H，s)，5.43(2H，s)，7.00-7.03(2H，m)，7.23-7.33(3H，m)，7.43-7.69(5H，m)，7.84-7.87(2H，m)，IR(KBr)cm-13400，1610，1460，1345，MS(FAB)m/z545(M+1)實施例966-甲基-2-丙基-5-〔3-(1H-四唑-5-基)芐基〕-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點217-219℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84-0.91(3H，m)，1.57-1.65(2H，m)，2.28(3H，s)，2.57-2.67(2H，m)，3.96(2H，s)，5.31(2H，s)，7.05-7.12(4H，m)，7.41-7.69(6H，m)，7.82-7.90(2H，m)，IR(KBr)cm-12960，2930，1650，1540，MS(FAB)m/z545(M+1)
實施例975-(苯并三唑-5-基)甲基-2-丁基-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率86%，熔點74-76℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.42(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.40(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，4.12(2H，s)，5.44(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.24(3H，m)，7.47-7.78(7H，m)，IR(KBr)cm-12960，2930，1570，1420，MS(FAB)m/z532(M+1)實施例985-(苯并三唑-5-基)甲基-2-丁基-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率85%，熔點121-123℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.34(2H，m)，1.54-1.62(2H，m)，2.26(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，4.02(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.30-7.80(7H，m)，IR(KBr)cm-12960，2925，2870，1640，MS(FAB)m/z532(M+1)實施例995-(苯并三唑-5-基)甲基-6-丁基-2-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率86%，熔點139-141℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.79(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.34(2H，m)，1.42-1.50(2H，m)，2.38(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，4.04(2H，s)，5.29(2H，s)，7.11(4H，s)，7.14-7.8(7H，m)，IR(KBr)cm-12960，2925，2870，1650，MS(FAB)m/z532(M+1)
實施例1005-(4-羧基芐基)-2，6-二甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶的配制將實施例51的化合物155mg溶解在10ml乙醇中，加入1N的NaOH0.9ml加熱回流4小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮干固反應(yīng)液，向殘渣中加入10ml水溶解。用1N的鹽酸將該水溶液的pH調(diào)節(jié)到4，濾取析出的結(jié)晶，得到白色粉末的標(biāo)題化合物103mg。
收率68%，熔點143-145℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，2.47(3H，s)，4.00(2H，s)，5.40(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.68(4H，m)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11610，1575，1420，1340，MS(FAB)m/z493(M+1)實施例101-132按照實施例100記載的方法制得實施例101-132中記載的化合物。
實施例1015-(4-羧基芐基)-2，6-二甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率88%，熔點203-205℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，3.91(2H，s)，5.27(2H，s)，7.09(4H，s)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.58(2H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11655，1540，1180，760，MS(FAB)m/z493(M+1)實施例1025-(4-羧基芐基)-2-乙基-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率74%，熔點212-214℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.36(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，4.01(2H，s)，5.43(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11710，1610，1570，1350，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例1035-(4-羧基芐基)-2-乙基-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點183-185℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，2.25(3H，s)，2.67(2H，q，J＝7.3Hz)，3.93(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.5-7.7(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，IR(KBr)cm-11710，1655，1610，1540，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例1045-(4-羧基芐基)-6-甲基-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率82%，熔點167-169℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.69-1.82(2H，m)，2.36(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，4.01(2H，s)，5.42(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.68(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11610，1570，1425，1345，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例1055-(4-羧基芐基)-6-甲基-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率94%，熔點145-146℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54-1.68(2H，m)，2.23(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz)，3.92(2H，s)，5.30(2H，s)，7.08(4H，s)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11705，1650，1610，1540，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例1062-甲基-5-(4-羧基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率56%，熔點143-145℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.2-1.5(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.35(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，4.01(2H，s)，5.42(2H，s)，7.0-7.3(6H，m)，7.4-7.7(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-12960，1685，1570，1345，MS(FAB)m/z535(M+1)
實施例1072-丁基-5-(4-羧基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率88%，熔點241-243℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.2-1.4(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.23(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，3.92(2H，s)，5.30(2H，s)，7.09(4H，s)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11715，1680，1665，1660，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1085-(4-羧基芐基)-6-甲基-2-戊基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率52%，熔點166-168℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.0Hz)，1.28-1.33(4H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.35(3H，s)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，4.01(2H，s)，5.41(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.26(4H，m)，7.50-7.59(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11705，1610，1580，1345，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例1095-(4-羧基芐基)-6-甲基-2-戊基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率62%，熔點140-141℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝6.8Hz)，1.21-1.26(4H，m)，1.55-1.60(2H，m)，2.22(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.6Hz)，3.92(2H，s)，5.29(2H，s)，7.08(4H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.58(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11705，1660，1610，1535，MS(FAB)m/z549(M+1)
實施例1105-(4-羧基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率74%，熔點136-138℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，4.06(2H，s)，5.43(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.26(4H，m)，7.51-7.70(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，8.57(1H，s)，IR(KBr)cm-11715，1580，1350，1280，MS(FAB)m/z479(M+1)實施例1115-(4-羧基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率78%，熔點155-157℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(3H，s)，3.90(2H，s)，5.10(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.30(4H，m)，7.50-7.59(2H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，s)，IR(KBr)cm-11660，1605，1175，755，MS(FAB)m/z479(M+1)實施例1125-(4-羧基芐基)-6-甲基-2-苯基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率87%，熔點146-148℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，4.10(2H，s)，5.58(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.32(4H，m)，7.50-7.59(5H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，8.37-8.40(2H，m)，IR(KBr)cm-11610，1560，1400，1345，MS(FAB)m/z555(M+1)實施例1135-(4-羧基芐基)-6-乙基-2-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率61%，熔點122-123℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，2.49(3H，s)，2.66(2H，q，J＝7.5Hz)，4.02(2H，s)，5.40(2H，s)，7.04-7.17(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.36(2H，m)，7.50-7.68(4H，m)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11610，1575，1420，1345，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例1145-(4-羧基芐基)-6-乙基-2-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率85%，熔點175-176℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，2.50(2H，q，J＝7.4Hz)，3.94(2H，s)，5.28(2H，s)，7.10(4H，s)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11705，1650，1610，1540，MS(FAB)m/z507(M+1)
實施例1156-丁基-5-(4-羧基芐基)-2-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率72%，熔點127-128℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.32(2H，m)，1.49-1.54(2H，m)，2.49(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7.7Hz)，4.02(2H，s)，5.39(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.68(4H，m)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11610，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1166-丁基-5-(4-羧基芐基)-2-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率85%，熔點144-146℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.31(2H，m)，1.42-1.50(2H，m)，2.38(3H，s)，2.47(2H，t，J＝7.6Hz)，3.93(2H，s)，5.28(2H，s)，7.10(4H，s)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50-7.58(2H，m)，7.63-7.68(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-11705，1655，1610，1540，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1176-丁基-5-(4-羧基芐基)-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率90%，熔點158-160℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.34(2H，m)，1.47-1.59(2H，m)，1.69-1.83(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，4.02(2H，s)，5.41(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.68(4H，m)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11610，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z563(M+1)實施例1186-丁基-5-(4-羧基芐基)-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率82%，熔點127-129℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.34(2H，m)，1.46-1.57(2H，m)，1.59-1.70(2H，m)，2.50(2H，t，J＝8.1Hz)，2.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.94(2H，s)，5.29(2H，s)，7.08(4H，s)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.58(2H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11700，1650，1540，1415，MS(FAB)m/z563(M+1)實施例1192-丁基-5-(4-羧基芐基)-6-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率64%，熔點105℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.94(6H，m)，1.29-1.43(2H，m)，1.53-1.64(2H，m)，1.66-1.81(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，4.05(2H，s)，5.46(2H，s)，7.04-7.83(12H，m)，IR(KBr)cm-13435，2960，1610，1345，MS(FAB)m/z563(M+1)實施例120
2-丁基-5-(4-羧基芐基)-6-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率58%，熔點103-105℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.35(2H，m)，1.50-1.64(4H，m)，2.50(2H，t，J＝7.1Hz)，3.94(2H，s)，5.30(2H，s)，7.05-7.85(12H，m)，IR(KBr)cm-13440，2960，1650，1540，MS(FAB)m/z563(M+1)實施例1215-(4-羧基芐基)-2，6-二乙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點154-156℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，4.03(2H，s)，5.42(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.25(4H，m)，7.50-7.69(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11610，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例1225-(4-羧基芐基)-2，6-二乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點139-141℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，2.54(2H，q，J＝7.4Hz)，2.66(2H，q，J＝7.3Hz)，3.95(2H，s)，5.30(2H，s)，7.09(4H，s)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.68(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11710，1645，1610，1540，MS(FAB)m/z521(M+1)
實施例1235-(4-羧基芐基)-6-乙基-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點195℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.73-1.81(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.4Hz)，2.75(2H，t，J＝7.4Hz)，4.04(2H，s)，5.43(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.24(4H，m)，7.50-7.70(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11610，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1245-(4-羧基芐基)-6-乙基-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點136-138℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，1.59-1.68(2H，m)，2.54(2H，q，J＝7.4Hz)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.94(2H，s)，5.30(2H，s)，7.09(4H，s)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.69(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-13450，2970，1645，1540，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1252-丁基-5-(4-羧基芐基)-6-乙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點106-108℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.28-1.41(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，4.02(2H，s)，5.41(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18-7.24(4H，m)，7.50-7.69(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，IR(KBr)cm-11610，1570，1415，1345，MS(FAB)m/z549(M+1)
實施例1262-丁基-5-(4-羧基芐基)-6-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點125-127℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24-1.32(2H，m)，1.57-1.62(2H，m)，2.48-2.66(4H，m)，3.94(2H，s)，5.30(2H，s)，7.09(4H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.89(7H，m)，IR(KBr)cm-12960，1705，1655，1545，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例1272-丁基-5-(4-羧基芐基)-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率79%，熔點115-117℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.40(2H，m)，1.58-1.77(2H，m)，2.36(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，4.01(2H，s)，5.42(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33-7.44(2H，m)，7.48-7.77(6H，m)，IR(KBr)cm-11690，1605，1575，1345，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1282-丁基-5-(3-羧基芐基)-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率93%，熔點128-130℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21-1.35(2H，m)，1.51-1.62(2H，m)，2.22(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，3.92(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.34-7.80(8H，m)，IR(KBr)cm-12960，1705，1650，1535，MS(FAB)m/z534(M+1)實施例1296-丁基-5-(3-羧基芐基)-2-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率64%，熔點116-118℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.37(2H，m)，1.46-1.57(2H，m)，2.49(3H，s)，2.73(2H，t，J＝7.7Hz)，4.04(2H，s)，5.45(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.37(2H，m)，7.49-7.77(6H，m)，IR(KBr)cm-12960，2930，1605，1345，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1306-丁基-5-(3-羧基芐基)-2-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率85%，熔點132-134℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23-1.31(2H，m)，1.41-1.49(2H，m)，2.38(3H，s)，2.49(2H，t，J＝7.7Hz)，3.93(2H，s)，5.28(2H，s)，7.10(4H，s)，7.34-7.77(8H，m)，IR(KBr)cm-12960，1705，1655，1545，MS(FAB)m/z535(M+1)
實施例1312，6-二丁基-5-(3-羧基芐基)-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶收率88%，熔點93-95℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.41(4H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.65-1.78(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，4.02(2H，s)，5.42(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.37(2H，m)，7.49-7.77(6H，m)，IR(KBr)cm-12960，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z577(M+1)實施例1322，6-二丁基-5-(3-羧基芐基)-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮收率83%，熔點105-107℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.35(4H，m)，1.45-1.64(4H，m)，2.51(2H，t，J＝7.4Hz)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.34-7.79(8H，m)，IR(KBr)cm-12960，1650，1630，1540，MS(FAB)m/z577(M+1)實施例1335-(3-羧基芐基)-2，6-二甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點151℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37(3H，s)，2.48(3H，s)，4.01(2H，s)，5.41(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.50-7.78(6H，m)，IR(KBr)cm-13440，1575，1425，1345，MS(FAB)m/z493(M+1)
實施例1345-(3-羧基芐基)-2，6-二甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點141℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.36(3H，s)，3.91(2H，s)，5.29(2H，s)，7.10(4H，s)，7.35-7.79(8H，m)，IR(KBr)cm-13450，1705，1650，1540，MS(FAB)m/z493(M+1)實施例1355-(3-羧基芐基)-2-乙基-6-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點84℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，4.02(2H，s)，5.44(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.36(4H，m)，7.50-7.78(4H，m)，IR(KBr)cm-11605，1575，1420，1345，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例1365-(3-羧基芐基)-2-乙基-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點93℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，2.24(3H，s)，2.64(2H，q，J＝7.2Hz)，3.92(2H，s)，5.31(2H，s)，7.08(4H，s)，7.35-7.79(8H，m)，IR(KBr)cm-13430，1710，1650，1540，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例1375-(3-羧基芐基)-6-甲基-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點119-121℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.68-1.79(2H，m)，2.39(3H，s)，2.71(2H，t，J＝7.4Hz)，4.02(2H，s)，5.44(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.37(2H，m)，7.50-7.78(6H，m)，IR(KBr)cm-11605，1575，1425，1345，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例1385-(3-羧基芐基)-6-甲基-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點128-130℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56-1.64(2H，m)，2.23(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz)，3.92(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.35-7.80(8H，m)，IR(KBr)cm-12970，1705，1650，1535，MS(FAB)m/z521(M+1)
實施例1395-(3-羧基芐基)-6-甲基-2-戊基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點161℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.0Hz)，1.27-1.32(4H，m)，1.70-1.75(2H，m)，2.37(3H，s)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，4.01(2H，s)，5.42(2H，s)，7.04-7.07(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.34-7.36(2H，m)，7.50-7.77(6H，m)，IR(KBr)cm-13600-3300，2950，1710，1575，1345，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例1405-(3-羧基芐基)-6-甲基-2-戊基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點136℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21-1.26(4H，m)，1.55-1.61(2H，m)，2.23(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.92(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.35-7.58(4H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.74-7.80(2H，m)，IR(KBr)cm-13600-3300，2960，1715，1655，1445，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例1415-(3-羧基芐基)-6-乙基-2-甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點126-128℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t，J＝7.6Hz)，2.48(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，4.02(2H，s)，5.40(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.38(2H，m)，7.51-7.76(6H，m)，IR(KBr)cm-11605，1570，1425，1345，MS(FAB)m/z507(M+1)
實施例1425-(3-羧基芐基)-6-乙基-2-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點143-145℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，2.38(3H，s)，2.52-2.55(2H，m)，3.93(2H，s)，5.29(2H，s)，7.06-7.14(4H，m)，7.35-7.77(8H，m)，IR(KBr)cm-13440，1705，1655，1540，MS(FAB)m/z507(M+1)實施例1435-(3-羧基芐基)-2，6-二甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點116-118℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，4.03(2H，s)，5.43(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.50-7.78(6H，m)，IR(KBr)cm-11605，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例1445-(3-羧基芐基)-2，6-二乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點125-127℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，2.54(2H，q，J＝7.4Hz)，2.66(2H，q，J＝7.2Hz)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.35-7.78(8H，m)，IR(KBr)cm-12980，1700，1645，1540，MS(FAB)m/z521(M+1)實施例1455-(3-羧基芐基)-6-乙基-2-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點112-114℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.83(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.4Hz)，4.03(2H，s)，5.42(2H，s)，7.05(2H，d，J＝7.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34-7.41(2H，m)，7.50-7.79(6H，m)，IR(KBr)cm-13440，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1465-(3-羧基芐基)-6-乙基-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點123-125℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.59-1.68(2H，m)，2.51-2.55(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.38-7.79(8H，m)，IR(KBr)cm-13440，2970，1650，1540，MS(FAB)m/z535(M+1)
實施例1472-丁基-5-(3-羧基芐基)-6-乙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點99-100℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27-1.41(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(2H，s)，5.41(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33-7.39(2H，m)，7.49-7.77(6H，m)，IR(KBr)cm-12960，1570，1420，1345，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例1482-丁基-5-(3-羧基芐基)-6-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點108-110℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.07(3H，t，J＝7.6Hz)，1.24-1.33(2H，m)，1.57-1.62(2H，m)，2.52(2H，q，J＝7.3Hz)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.35-7.78(8H，m)，IR(KBr)cm-12960，1700，1650，1540，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例1495-(3-羧基芐基)-2-甲基-6-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點144-146℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54-1.63(2H，m)，2.48(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.3Hz)，4.07(2H，s)，5.48(2H，s)，7.03-7.22(4H，m)，7.34-7.78(8H，m)，IR(KBr)cm-12960，1605，1440，1345，MS(FAB)m/z521(M+1)
實施例1505-(3-羧基芐基)-2-乙基-6-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點130-132℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，1.55-1.62(2H，m)，2.63-2.80(4H，m)，4.03(2H，s)，5.42(2H，s)，7.05(2H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.50-7.77(6H，m)，IR(KBr)cm-12960，1710，1570，1345，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1515-(3-羧基芐基)-2-乙基-6-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點140-142℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.60(2H，m)，2.48-2.53(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.35-7.78(8H，m)，IR(KBr)cm-13440，2960，1650，1540，MS(FAB)m/z535(M+1)實施例1525-(3-羧基芐基)-2，6-二丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點133-135℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51-1.65(2H，m)，1.69-1.83(2H，m)，2.51-2.78(4H，m)，4.03(2H，s)，5.42(2H，s)，7.05(2H，d，J＝7.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.36(2H，m)，7.50-7.78(6H，m)，IR(KBr)cm-12960，1710，1570，1420，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例1535-(3-羧基芐基)-2，6-二丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點128-130℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.66(4H，m)，2.51(2H，t，J＝7.3Hz)，2.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.35-7.58(4H，m)，7.63-7.68(2H，m)，7.73-7.78(2H，m)，IR(KBr)cm-12960，2930，1655，1540，MS(FAB)m/z549(M+1)實施例1542-丁基-5-(3-羧基芐基)-6-丙基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲氧基嘧啶熔點90-92℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.6Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.38(2H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.70-1.76(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)，4.04(2H，s)，5.44(2H，s)，7.03-7.07(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.34-7.36(2H，m)，7.49-7.77(6H，m)，IR(KBr)cm-13440，2960，1570，1345，MS(FAB)m/z563(M+1)
實施例1552-丁基-5-(3-羧基芐基)-6-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點103-105℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.31(2H，m)，1.51-1.61(4H，m)，2.50(2H，t，J＝7.4Hz)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.35-7.78(8H，m)，IR(KBr)cm-12960，1705，1650，1540，MS(FAB)m/z563(M+1)實施例1566-甲基-5-(4-新戊酰氧甲氧羰基芐基)-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點105℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15(9H，s)，1.54-1.63(2H，m)，2.31(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，3.95(2H，s)，5.32(2H，s)，5.93(2H，s)，7.10(4H，s)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.68(4H，m)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，IR(KBr)cm-13420，1740，1705，1085，MS(FAB)m/z635(M+1)實施例1576-甲基-5-(4-新戊酰氧甲氧羰基芐基)-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點90-92℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14(9H，s)，1.56-1.65(2H，m)，2.24(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz)，3.93(2H，s)，5.30(2H，s)，5.94(2H，s)，7.07(4H，s)，7.44-7.82(12H，m)，IR(KBr)cm-11650，1540，1445，1100，MS(FAB)m/z635(M+1)
實施例1582-丁基-6-甲基-5-(3-新戊酰氧甲氧羰基芐基)-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點91-93℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14(9H，s)，1.23-1.31(2H，m)，1.52-1.59(2H，m)，2.24(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，3.93(2H，s)，5.30(2H，s)，5.93(2H，s)，7.08(4H，s)，7.44-7.57(4H，m)，7.63-7.66(2H，m)，7.76-7.82(2H，m)，IR(KBr)cm-11750，1650，1540，1085，MS(FAB)m/z650(M+1)實施例1595-〔4-(1-(環(huán)己氧羰氧基)乙氧羰基)芐基〕-6-甲基-2-丙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮熔點115℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03-1.05(14H，m)，1.56-1.61(2H，m)，2.28(3H，s)，2.64-2.76(2H，m)，3.94(2H，s)，5.31(2H，s)，7.09(4H，s)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31-7.66(4H，m)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，IR(KBr)cm-12940，1755，1700，1250，MS(FAB)m/z691(M+1)藥理試驗例1血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合試驗本發(fā)明化合物對于血管緊張素Ⅱ受體的親和力是通過對由白鼠肝臟配制的血管緊張素Ⅱ受體樣品特異結(jié)合時置換的放射性配位體來評價的。
(1)血管緊張素Ⅱ受體樣品的配制從5周齡的Wistar系雄性白鼠(日本卡爾斯利帕)摘出肝臟，在均化用的緩沖液(參照后述表1)中均化，制作10%的均漿。將均漿以3000×g離心分離15分鐘，收集上清液。以50000×g離心30分鐘收集的上清液，得到顆粒。向得到的顆粒中加入均化用的緩沖液，再懸浮，作為血管緊張素Ⅱ受體樣品，在-80℃條件下冷速保存。
表1均化用緩沖液10mMHEPES(pH7.4)(＊)0.2%牛血清白蛋白10μm抑胃素A10μm苯丁抑制素10μm白精素10μm甲巰丙脯酸100μm苯甲磺酰氟(＊)HEPES＝N-(2-羥基乙基)哌嗪-N′-2-乙磺酸(2)受體結(jié)合試驗解凍上述受體樣品，用檢測用緩沖液(參照后述表2)稀釋，使總蛋白質(zhì)含量為250μg/ml，加入0.5nM的〔3H〕-血管緊張素Ⅱ及各種濃度的被檢化合物，在25℃下培養(yǎng)1小時。用玻璃纖維過濾器(Whatman GF/B filter)吸濾反應(yīng)混合液，停止反應(yīng)的同時，分離結(jié)合在受體上的〔3H〕-血管緊張素Ⅱ和游離的〔3H〕-血管緊張素Ⅱ。用洗滌用的緩沖液(10mM HEPES，pH7.4)洗滌過濾器后，用液體閃爍計數(shù)器(Beckman)測定吸附在過濾器上的放射線量。非特異結(jié)合是通過加入10-5M的非標(biāo)記血管緊張素Ⅱ后進(jìn)行反應(yīng)來測定的。
表2檢測用緩沖液10mMHEPES(pH7.4)0.2%牛血清白蛋白10mM MgCl2(3)IC50值的計算使用關(guān)系式Y(jié)＝T-SXD/(D+K)(R.F.Bruns，et.al.，Molecular Pharmacology，29331-346，1986)計算出IC50值。此式中，Y表示在被檢化合物存在下的結(jié)合放射線量，T表示在無被檢化合物下的結(jié)合放射量，S表示在無被檢化合物下的特異結(jié)合放射線量，D表示被檢化合物的濃度，K表示被檢化合物的IC50值。表3中表示了試驗結(jié)果。
表3被檢化合物 IC50(M)
實施例53的化合物 1.9×10-8實施例56的化合物 2.6×10-8實施例58的化合物 2.7×10-8實施例78的化合物 2.6×10-8實施例80的化合物 3.2×10-8實施例82的化合物 1.6×10-8實施例84的化合物 2.4×10-8實施例88的化合物 3.6×10-8實施例90的化合物 3.0×10-8實施例92的化合物 1.7×10-8實施例94的化合物 1.7×10-8實施例98的化合物 1.2×10-8實施例102的化合物 2.3×10-8實施例103的化合物 2.2×10-8實施例105的化合物 1.9×10-8實施例107的化合物 2.8×10-8實施例122的化合物 3.2×10-8實施例124的化合物 3.6×10-8實施例126的化合物 3.2×10-8實施例133的化合物 3.1×10-8實施例141的化合物 3.9×10-8
實施例157的化合物 3.2×10-8藥理試驗例2阻礙血管收縮活性本發(fā)明化合物的實用性可以通過對白鼠大動脈由于血管緊張素Ⅱ的誘發(fā)性而收縮的抑制效果來加以證實。
(1)使用血管麥?zhǔn)?Magnus)裝置測定發(fā)生的收縮將體重150-250g的Wistar系雄性白鼠(日本卡爾斯利帕)進(jìn)行歐打、放血致死，摘出胸部大動脈。除去粘連的結(jié)合組織后，用細(xì)線通過磨擦血管內(nèi)腔剝離內(nèi)皮細(xì)胞，制作環(huán)狀標(biāo)本。將標(biāo)本懸垂在充滿Krebs-Henseleit溶液(單位mM;NaCl＝118，KCl＝4.7，CaCl2＝2.55，MgSO4＝1.18，KH2PO4＝1.18，NaHCO3＝24.88，葡萄糖＝11.1)，并在通入95%O2-5%CO2氣體下，溫度保持在37℃下的容量為5ml的organ bath(器官浴)內(nèi)。初期負(fù)荷張力為1.5g，經(jīng)60分鐘的預(yù)培養(yǎng)后，開始測定。投入各種濃度的被檢化合物，15分鐘后累積投入血管緊張素Ⅱ。對于抑制由血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的收縮效果，可通過制作Schild plot求出pA2進(jìn)行評價。標(biāo)本的收縮，用isometric translucer(UL-10GR米耐貝爾)和放大器(6M92日本電氣三榮)等比例地測定，用RECT1記錄器(RECT1-HORIZ-8K日本電氣三榮)記錄。試驗結(jié)果表示在表4中。
表4被檢化合物 pA2實施例80的化合物8.37
實施例84的化合物8.50實施例102的化合物8.08實施例105的化合物9.43實施例107的化合物8.81實施例121的化合物8.96實施例137的化合物9.17實施例143的化合物8.40對照化合物Aa)8.01對照化合物Bb)7.91a)2-丁基-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮EP-0407342號記載的化合物b)5-芐基-2-丁基-6-甲基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基嘧啶-4-酮從表4可以明顯地看出，在抑制血管收縮活性方面，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)與作為對照物使用的EP-0407342上記載的化合物及在5位上具有芐基的嘧啶相比，具有優(yōu)良的作用。
毒性試驗例對于4-5周齡的ICR系雄性小鼠，以200mg/kg的劑量向腹腔內(nèi)給與實施例98、102、103、105及107的化合物，在所有的給藥組中未發(fā)現(xiàn)死亡例。
制劑例1
實施例102的化合物20g乳糖100g玉米淀粉36g微結(jié)晶纖維素30g羧甲基纖維素鈣10g硬脂酸鎂4g將上述各組分均一地混合，制成1片為200mg的片劑。
制劑例2實施例105的化合物20g乳糖315g玉米淀粉125g微結(jié)晶纖維素25g將上述各組分均一地混合，顆?；?，制成顆粒。
制劑例3實施例107的化合物20g乳糖100g微結(jié)晶纖維素70g硬脂酸鎂10g將上述各組分均一地混合后，顆?；涮畹矫髂z的膠囊中，制成1粒膠囊內(nèi)含有200mg藥量的膠囊劑。
制劑例4實施例98的化合物的鈉鹽5g葡萄糖50g芐醇10g將上述各組分溶解在注射用蒸餾水中，使其全量為1000ml，封灌到安瓿中，制成1安瓿含1ml藥量注射劑。如上所述，本發(fā)明化合物(I)由于具有優(yōu)良的血管緊張素Ⅱ拮抗作用和安全性高的特點，所以作為優(yōu)良的循環(huán)器官系統(tǒng)藥物用劑是有效的。因此，本發(fā)明化合物作為高血壓癥、心臟病、腦中風(fēng)、動脈硬化癥等循環(huán)器官系統(tǒng)的疾病治療劑是非常有用的。
在實施例1-實施例159中記載的化合物結(jié)構(gòu)式如以下所示。以下結(jié)構(gòu)式中，Me是甲基、Et是乙基、n-pr是正丙基、n-Bu是正丁基、n-pen是正戊基，而Ph是苯基。



























權(quán)利要求
1.用通式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物或其鹽 (Ⅰ)[式中，A是用通式(Ⅰ-1)表示的基， (Ⅰ-1)(式中，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵原子、苯基或者取代了的苯基；R3及R4相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、磺酸基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基、低級烷酰氧烷氧羰基、四唑基、或者被保護(hù)了的四唑基，或R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成可以取代的稠合5元環(huán)或6元環(huán)；X表示O、NH或S(O)p，p表示0-2的整數(shù)，m表示1-2的整數(shù))；或者A是用通式(Ⅰ-2)表示的基 (Ⅰ-2)(式中，R1、R2、R3、R4、X及m表示與上述相同的定義)；B表示羧基、低級烷氧羰基、四唑基或被保護(hù)的四唑基，n表示1-2的整數(shù)]。
2.按權(quán)利要求1所述的嘧啶衍生物或其鹽，其中R1表示氫原子、碳原子數(shù)1-6的低級烷基或苯基;R2表示碳原子數(shù)1-4的低級烷基;R3表示氫原子;R4表示碳原子數(shù)1-2的低級烷基、碳原子數(shù)1-2的低級烷氧基、鹵原子、硝基、羧基、低級烷氧基部分是碳原子數(shù)1-2的低級烷氧羰基、環(huán)烷氧基部分是碳原子數(shù)5-7、烷氧基部分是碳原子數(shù)1-2的環(huán)烷氧基羰氧基烷氧羰基、低級烷酰基部分是碳原子數(shù)2-6，烷氧基部分是碳原子數(shù)1-2的低級烷酰氧基烷氧羰基或四唑基，或者R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成可以取代的稠合5元氮雜環(huán);X表示0;m表示1;B表示羧基、低級烷氧基部分是碳原子數(shù)1-2的低級烷氧羰基、四唑基或者被保護(hù)了的四唑基;n表示1。
3.按權(quán)利要求1所述的嘧啶衍生物或其鹽，其中R1表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或苯基;R2表示甲基、乙基、正丙基或正丁基;R3表示氫原子;R4表示甲基、甲氧基、氯原子、硝基、羧基、甲氧羰基、環(huán)己氧羰氧基乙氧羰基、新戊酰氧基甲氧羰基或四唑基，或者R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成稠合1，2，3-三唑環(huán)或者是用三苯甲基取代了的稠合1，2，3-三唑環(huán);X表示0;m表示1;B表示羧基、甲氧羰基、四唑基或三苯甲基四苯基;n表示1。
4.用通式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物或其鹽的制造方法， (Ⅰ)〔式中，A是用通式(Ⅰ-1)表示的基， (Ⅰ-1)(式中，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵原子、苯基或者取代了的苯基;R3及R4相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、磺酸基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基、低級烷酰氧烷氧羰基、四唑基、或者被保護(hù)了的四唑基，或R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成可以取代的稠合5元環(huán)或6元環(huán);X表示O、NH或S(O)P，p表示0-2的整數(shù)，m表示1-2的整數(shù));或者A是用通式(Ⅰ-2)表示的基， (Ⅰ-2)(式中，R1、R2、R3、R4、X用m表示與上述相同的定義);B表示羧基、低級烷氧羰基、四唑基或被保護(hù)了的四唑基，n表示1-2的整數(shù)〕其特征是將用通式(Ⅱ)表示的化合物 (Ⅱ)(式中，R1、R2、R3、R4、X及m與上述定義相同)與用通式(Ⅲ)表示的化合物在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)， (Ⅲ)(式中，B及n與上述定義相同，Y表示鹵原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)。
5.用通式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物或其鹽的制造方法， (Ⅰ)〔式中，A是用通式(Ⅰ-1)表示的基， (Ⅰ-1)(式中，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵原子、苯基或者取代了的苯基;R3及R4相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、磺酸基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基、低級烷酰氧烷氧羰基、四唑基、或者被保護(hù)了的四唑基，或R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成可以取代的稠合5元環(huán)或6元環(huán);X表示O、NH或S(O)P，p表示0-2的整數(shù)，m表示1-2的整數(shù));或者A是用通式(Ⅰ-2)表示的基， (Ⅰ-2)(式中，R1、R2、R3、R4、X及m表示與上述相同的定義);B表示羧基、低級烷氧羰基、四唑基或被保護(hù)了的四唑基，n表示1-2的整數(shù)〕，其特征是將用通式(Ⅳ)表示的化合物 (Ⅳ)(式中，R1、R2、R3、R4、X及m與上述定義相同)與用通式(Ⅴ)表示的化合物在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)， (Ⅴ)(式中，B及n與上述定義相同，V是羥基、氨基、氫硫基)。
6.醫(yī)藥組合物，其特征是含有用通式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物或藥理學(xué)上可允許的鹽，以及藥理學(xué)上可允許的載體， (Ⅰ)〔式中，A是用通式(Ⅰ-1)表示的基， (Ⅰ-1)(式中，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵原子、苯基或者取代了的苯基;R3及R4相同或不同，分別表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基、磺酸基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基、低級烷酰氧烷氧羰基、四唑基、或者被保護(hù)了的四唑基，或R3和R4與和它們結(jié)合的環(huán)碳原子一起形成可以取代的稠合5元環(huán)或6元環(huán);X表示O、NH或S(O)P，P表示0-2的整數(shù)，m表示1-2的整數(shù));或者A是用通式(Ⅰ-2)表示的基， (Ⅰ-2)(式中，R1、R2、R3、R4、X及m表示與上述相同的定義);B表示羧基、低級烷氧羰基、四唑基或被保護(hù)了的四唑基，n表示1-2的整數(shù)〕。
7.按權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥化合物，其中是指血管緊張素Ⅱ拮抗劑。
8.按權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥化合物，其中是指循環(huán)器官系統(tǒng)的疾病治療劑。
9.權(quán)利要求1所述的化合物用于制造醫(yī)藥組合物。
10.治療方法，其中包括將權(quán)利要求1所述的化合物的血管緊張素Ⅱ拮抗有效量給與需要阻礙血管緊張素Ⅱ治療用的哺乳動物。
全文摘要
一種用以下通式(I)表示的嘧啶衍生物或其鹽，該化合物具有血管緊張素II拮抗作用。R
文檔編號C07D403/12GK1109687SQ94190285
公開日1995年10月4日 申請日期1994年5月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月13日
發(fā)明者峰岸寅太郎, 大久保明弘, 下山泉, 永野英樹, 飯?zhí)锓狈? 佐藤宏亮, 白上淑子, 水田正 申請人:日本鋼管株式會社