一種分子內(nèi)不對(duì)稱環(huán)加成合成手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)與醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種分子內(nèi)不對(duì)稱環(huán)加成合成手性三 元嘌呤碳環(huán)核苷類似物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤化療藥物中具有非常重要的地位，尤其是近十幾年 來這方面的藥物發(fā)展速度很快。對(duì)天然核苷的結(jié)構(gòu)改造是尋找新的，更加有效地抗病毒藥 物的重要手段，在目前已上市及處于臨床試驗(yàn)階段的抗病毒藥物中，絕大多數(shù)都是核苷衍 生物，手性環(huán)核苷衍生物也因此成為最具抗病毒潛能的化合物。但是此類藥物還是普遍存 在著不良反應(yīng)多、生物利用度低、易產(chǎn)生耐藥性、代謝快等問題。因此對(duì)核苷類似物的各個(gè) 部位進(jìn)行改進(jìn)以優(yōu)化核苷類藥物的生物活性具有重要意義。
[0003] 目前傳統(tǒng)的環(huán)核苷的合成方法主要集中在嘌呤的堿基引入一個(gè)手性的碳環(huán)。然 而，手性碳環(huán)，合成步驟多，導(dǎo)致產(chǎn)物總收率較低。隨著國(guó)際上研究和生產(chǎn)核苷類新藥的快 速發(fā)展，對(duì)具有潛在抗病毒活性的手性環(huán)核苷的需求越來越大，因此如何高效合成手性三 元嘌呤碳環(huán)核苷的研究迫在眉睫，刻不容緩。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，尋求到一種新的底物，并通過簡(jiǎn)便、綠色、高效的不對(duì) 稱環(huán)加成方法來合成多取代手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物，立足于解決此類化合物合成過 程中原料昂貴，過程復(fù)雜的問題，對(duì)核苷類藥物的合成及應(yīng)用提供了參考價(jià)值，為新型抗病 毒及抗腫瘤藥物的研究提供了原料。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，擬采用如下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明所述用于合成多取代手性三元嘌呤碳環(huán)核苷及其類似物的新的嘌呤N-9位 分子內(nèi)重氮的核苷原料的步驟如下：
[0007]
[0008] 其中，R4代表下列基團(tuán)中的一種:C1、哌啶、吡咯烷、嗎啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧 基、苯基;R 5代表下列基團(tuán)中的一種:H、Cl、0Me。
[0009] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，合成所述的多取代手性三元嘌呤碳環(huán)核苷及其 類似物的新的N-9位雙鍵取代的原料選自以下16個(gè)具體化合物中的一個(gè)，具體為：
[0010] 1 III …
，
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的用于合成多取代手性三元嘌呤碳環(huán)核苷 類似物的原料方法具體反應(yīng)條件為：
[0012] 取α-堿基稀丙醇（1 .Ommol)，K2C〇3(5.0mmol)和溴乙酰溴（3.0mmol)，加入60mL的二 氯甲烷溶液，反應(yīng)lh后，淬滅，萃取，旋干除去溶劑。加入N，N'_雙對(duì)甲苯磺酰肼，反應(yīng)降至0 °C，逐滴加入DBU即二氮雜二環(huán)(5.0mmol)，0°C攪拌并用TLC檢測(cè)至完全反應(yīng)。
[0013] -種分子內(nèi)不對(duì)稱環(huán)加成合成手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物的方法，反應(yīng)方程式 如下：
[0014]
[0015] 其中，R1代表下列基團(tuán)中的一種:C1、哌啶、吡咯烷、嗎啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧 基、苯基;R 2代表下列基團(tuán)中的一種:!1、(：1、016;1?3代表下列基團(tuán)中的一種:氫、甲酯、乙酯、苯 基、甲基。
[0016] 所述的方法具體步驟為：以C1CH2CH2C1作溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入lmol%的Ru-L和 la，室溫下攪拌30min，其中Ru-L的結(jié)構(gòu)式：
[0017]
[0018] 所述的產(chǎn)物選自下列16個(gè)具體化合物中：
[0019]
[0020] 本發(fā)明中原料易得，操作簡(jiǎn)單，該反應(yīng)通過使用特定的手性催化劑和反應(yīng)條件，能 以高產(chǎn)率和高對(duì)映異構(gòu)體過量值得到手性產(chǎn)物，且反應(yīng)能做到克級(jí)，仍到保持高產(chǎn)率和高 對(duì)映異構(gòu)體過量值。該反應(yīng)具有原料新穎易得、反應(yīng)條件溫和、催化劑便宜易得等幾個(gè)優(yōu) 點(diǎn)，為合成手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物提供了一條簡(jiǎn)潔實(shí)用的合成方法。
【具體實(shí)施方式】
[0021 ]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明。
[0022] 實(shí)施例1
[0023]
III 1a
[0024] 取一個(gè) 100mL的燒瓶，稱取III(206mg，1 ·Ommol)，K2C〇3(691mg，5·Ommol)和溴乙酰 溴(262yL，3. Ommo 1)，然后加入60mL的二氯甲燒溶液，反應(yīng)lh后，淬滅，萃取，旋干。將得到的 中間體溶于四氫呋喃（50mL)中，加入N，N' -雙對(duì)甲苯磺酰肼，反應(yīng)降至0 °C，逐滴加入DBU (750yL，5. Ommo 1)，待反應(yīng)完全后，淬滅，萃取，旋干，柱層析(PE/EA= 1:1)得到黃色固體。1Η 匪R(400MHz，CDC13) :S8.50(s，lH)，8.08(s，lH)，7.26(d，J= 14.4Hz，1Η)，6 ·65-6·62(ι?， lH),4.81-4.79(m,2H),4.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDC13): δ161.4,153.0,151.3,139.9, 124.7,122.2,115.3,62.7,54.5,46.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for CiiHi〇N6Na〇3[M+Na]+: 297.0707,found 297.0713.
[0025] 實(shí)施例2
[0026]
[0027] 取IV(1.53g，5.0mmol)和對(duì)甲苯磺酰疊氮（1 · 18g,6.0mmol)加入到lOOmL的燒瓶 中，并加入50mL乙腈。在0 °C下，逐滴加入DBU( 2.24mL，15 . Ommo 1)，并用TLC檢測(cè)。反應(yīng)完全 后，淬滅，萃取，旋干，過柱(PE/EA=1:1)得到白色固體。1H M1R(400MHz，CDC13)^8.53(s， 1Η) ,8.09(s,lH),7.34(d ,J=14.4Hz,lH),6.76-6.69(m,lH) ,4.91 (d ,J = 6.8Hz , 2H) ,4.15 (s，3H),3.18(s，3H).13C NMR(100MHz，CDC13):S161.3,161.0,153.0,151.3,140.0,125.5， 122 · 2，114 · 4，63 · 5，54 · 5，52 · 8 · HRMS(ESI): m/z calcd · for C13H13N6O5[M+H] +: 333 · 0942， found 333.0950.
[0028] 實(shí)施例3
[0029:
[0030] 取一個(gè)lOOmL的燒瓶，稱量V(3 · 38g，10 · Ommol)，TsNHNH2( 1 · 86g，10 · Ommol)溶于 50mL甲苯中，反應(yīng)回流9h，旋干，再溶于二氯甲烷中，將反應(yīng)轉(zhuǎn)移至0°C并緩慢滴加 Et3N (1.02g，10.0 mmol)，用TCL檢測(cè)反應(yīng)完全后，萃取，旋干，過柱(PE/EA= 1:1)得到黃色固體。 iHNMRHOOMHz.CDCh) :S8.60(s，lH)，8· 11 (s，lH) ,7.50-7.32(m，5H)，7.20(t，J = 7.2Hz， 1H) ,6.79-6.72(m，lH)，4.99(d，J = 6.8Hz，2H)，4.20(s，3H) .13C 匪R( 150MHz，CDC13): δ 161.4,153.0,151.3,139.9,129.2,126.2,125.3,125.1,124.2,122.2,115.2,62.9， 54.5.HRMS(ESI):m/zcalcd. for CnHisNeOs[M+H]+ :351.1200, found 351.1208.
[0031] 實(shí)施例4
[0032]
[0033] 取一個(gè) 100mL燒瓶，稱量VI(1.52g，5.0mmol)，對(duì)甲苯磺酰疊氮（1.18g，6.0mmol)溶 于乙腈中，并逐滴滴加 Et3N(1.04mL，7.5mmol)，在室溫下反應(yīng)24h后，加入Li0H(0.4g， 18.5mmol)，待TCL監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，萃取，旋干，過柱(PE/EA = 2:1)得到黃色固體。1H NMR (400MHz,CDC13) ：58.59(s,1H),8.10(s,lH),7.29(d,J = 14.8Hz,lH),6.72-6.65(m,1H), 4.89-4.87(m，2H),4.20(s，3H)，1.93(s，3H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ161.4,153.0, 151.3,139.9,124.6，122.2,115.5,62.7,54.5,8.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for Ci2Hi2N6Na03 [M+Na]+: 311.0863, found 311.0866.
[0034] 實(shí)施例5
[0035]
[0036] 取一休朗克反應(yīng)管，加入la( 13· 7mg，0·05mmol)和Ru_Pheox(0· 3mg，lmol % )，蓋上 橡膠塞，反應(yīng)多次置換氮?dú)夂螅尤氅? 5mL C1CH2CH2C1，室溫反應(yīng)30min，TCL檢測(cè)反應(yīng)完全。 后處理方法:反應(yīng)完全后，濾過娃藻土，旋干，過柱(PE/EA = 1:2)得到產(chǎn)物白色固體。99 %產(chǎn) 率，>20: ldr，98%ee.4 NMR(400MHz，CDC13):S8.55(s，1H)，7.99(s，1H) ,4.66-4·56(ι?，2H)， 4.18(s,3H) ,3.75(t ,J = 2.0Hz,lH) ,3.28-3.26(m,lH) ,4.88(dd ,J = 0.8,6.8Hz,1H).13C NMR(100MHz，CDC13) :δ172·0,161.4,152.9,152.6,141.9,121.7,68.8,54.5,35.3,25.1， 23.7.HRMS(ESI):m/z calcd.for CiiHi〇N4Na〇3[M+Na] +:269.0645,found 269.0641.
[0037] 實(shí)施例6
[0038]
[0039] 取一休朗克反應(yīng)管，加入lm(16.6mg,0.05mmol)和Ru_Pheox(3mg, lOmol% ),蓋上 橡膠塞，反應(yīng)多次置換氮?dú)夂螅尤氅? 5mL C1CH2CH2C1，室溫反應(yīng)30min，TCL檢測(cè)反應(yīng)完全。 后處理方法:反應(yīng)完全后，濾過娃藻土，旋干，過柱(PE/EA = 1:2)得到產(chǎn)物白色固體。71 %產(chǎn) 率，20NMR(400MHz，CDC13):S8.54(s，1H)，7.99(s，lH) ,4.60-4.59(m，2H)， 4·19-4.18(m，1H)，4.18(s，3H),4.15-4.13(m，lH)，3.59(s，3H). 13C NMR(150MHz，CDC13):δ 167.5.163.2.161.4.152.9.142.2.121.3.66.5.54.5.53.5.41.1.35.6.29.0. HRMS(ESI): m/z calcd.for Ci3Hi2N4Na〇5[M+Na] +:327.0700,found 327.0696.
[0040] 實(shí)施例7
[0041]
[0042] 取一個(gè)lOOmL的燒瓶，稱取2a(49·2mg，0·2mmol)溶于Me0H中，向反應(yīng)中加入Et3N(8 yL，30mol % )，室溫?cái)嚢?，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，旋干，過柱(CH2Cl2/MeOH=50:1)。得到的中 間產(chǎn)物（27 · 8mg，0 · lmmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(38 · lmg，0 · 2mmol)溶于CH2Cl2( lmL)，加入Et3N (27yL，0.2mmo 1)和DMAP (1. Omg，9mo 1 % )。反應(yīng)攪拌24h，旋干，過柱(PE/EA = 3:1)，得到白色 固體7&。89%產(chǎn)率，98%ee. 4 NMR(400MHz，CDC13):S8.49(s，lH)，7.89(s，1H)，7.79((1, J = 8.0Hz，2H)，7.33((1, J = 8.0Hz，2H)，4.64(dd，J = 6.8,11 ·2Ηζ，2Η) ,4.36(dd，J = 8.0， 11.2Hz,2H) ,4.16(s,3H),3.98(t,J = 4.8Hz,lH) ,3.76(s,3H) ,2.74(dd,J = 4.0,10.0Hz, 1H),2.65-2.57(m,1H)，2.42(s，3H) .13C NMR(100MHz，CD