一種核黃素藥物中間體3,4-二甲基苯胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種核黃素藥物中間體3,4_二甲基苯胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 核黃素藥物既可作氫供體，又可作氫遞體。在人體內(nèi)以黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD) 和黃素單核苷酸(FMN)兩種形式參與氧化還原反應(yīng)，起到遞氫的作用，是機(jī)體中一些重要的 氧化還原酶的輔基，如：琥珀酸脫氫酶、黃嘌呤氧化酶及NADH脫氫酶等。主要參與的生化反 應(yīng)有呼吸鏈能量產(chǎn)生，氨基酸、脂類氧化，嘌呤堿轉(zhuǎn)化為尿酸，芳香族化合物的羥化，蛋白質(zhì) 與某些激素的合成，鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、儲存及動員，參與葉酸、吡多醛、尼克酸的代謝等。參與體內(nèi) 生物氧化與能量代謝，與碳水化合物、蛋白質(zhì)、核酸和脂肪的代謝有關(guān)，可提高肌體對蛋白 質(zhì)的利用率，促進(jìn)生長發(fā)育，維護(hù)皮膚和細(xì)胞膜的完整性。具有保護(hù)皮膚毛囊粘膜及皮脂腺 的功能。參與細(xì)胞的生長代謝，是肌體組織代謝和修復(fù)的必須營養(yǎng)素，如強(qiáng)化肝功能、調(diào)節(jié) 腎上腺素的分泌。參與維生素B6和煙酸的代謝，是B族維生素協(xié)調(diào)作用的一個典范。FAD和 FMN作為輔基參與色氨酸轉(zhuǎn)化為尼克酸，維生素B6轉(zhuǎn)化為磷酸吡哆醛的過程。與機(jī)體鐵的吸 收、儲存和動員有關(guān)。還具有抗氧化活性，可能與黃素酶-谷胱甘肽還原酶有關(guān)。膳食中的大 部分維生素B2是以黃素單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)輔酶形式和蛋白質(zhì)結(jié) 合存在。進(jìn)入胃后，在胃酸的作用下，與蛋白質(zhì)分離，在上消化道轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x型維生素B2后， 在小腸上部被吸收。當(dāng)攝入量較大時，肝腎常有較高的濃度，但身體貯存維生素B2的能力有 限，超過腎閾即通過泌尿系統(tǒng)，以游離形式排出體外，因此每日身體組織的需要必需由飲食 供給。主要生理功用是作為輔酶促進(jìn)代謝。核黃素和磷酸及一分子蛋白質(zhì)結(jié)合成為黃素酶。 這一類酶又叫脫氫酶，重要的是要非常介導(dǎo)的氫原子轉(zhuǎn)移對糖、脂和氨基酸的代謝都很重 要。它是許多動物和微生物生長的必需因素。維生素B2與特定的蛋白質(zhì)結(jié)合生成黃酶。黃酶 在物質(zhì)代謝中起傳遞氫的作用，參與組織的呼吸過程。3,4_二甲基苯胺作為核黃素藥物中 間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種核黃素藥物中間體3,4_二甲基苯胺的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯（2) 2 · 3mo 1，鋁粉0 · 16mo 1，甲胺（3) 2 · 6-2 · 9mo 1， 氯化亞錫0.27111〇1，升高溶液溫度至160--170°(3，反應(yīng)壓力控制在2.6-2.81〇^，反應(yīng)時間 21-23h，降低溶液溫度至21-25°C，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入亞硫酸氫鉀溶液 110ml，常壓蒸餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800ml草酸溶液，控制攪拌速 度130-170rpm，使晶體溶解，用環(huán)己烷提取3-5次，水層用亞硫酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9一 10， 常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于丙睛，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95°C 的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體3,4_二甲基苯胺（1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫 鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟（i)所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-30%，步驟（i)所述 的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的亞硫酸鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所 述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1 · 8-1 · 9kPa，步驟(i) 所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種核黃素藥物中間體3,4_二甲基苯胺的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011 ] 在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯(2)2 · 3mol，錯粉0 · 16mol，甲胺（3)2 · 6mol，氯化亞錫 0.27mol，升高溶液溫度至160°C，反應(yīng)壓力控制在2.6MPa，反應(yīng)時間21h，降低溶液溫度至21 °C，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %亞硫酸氫鉀溶液110ml，常壓蒸 餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%草酸溶液，控制攪拌 速度130rpm，使晶體溶解，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%環(huán)己烷提取3次，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%亞硫 酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9,常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%丙睛， 脫水劑脫水，1.8kPa減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %乙酸乙酯中重結(jié) 晶，得晶體3，4-二甲基苯胺228.21g，收率82%。
[0012]實例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯(2)2.3mol，錯粉0.16mol，甲胺（3)2.7mol，氯化亞錫 0.27mol，升高溶液溫度至165°C，反應(yīng)壓力控制在2.7MPa，反應(yīng)時間22h，降低溶液溫度至23 °C，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37 %亞硫酸氫鉀溶液110ml，常壓蒸 餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800m質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28 % 1草酸溶液，控制攪拌 速度135rpm，使晶體溶解，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63%環(huán)己烷提取4次，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33%亞硫 酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9,常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82%丙睛， 脫水劑脫水，1.85kPa減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92 %乙酸乙酯中重結(jié) 晶，得晶體3，4-二甲基苯胺236.56g，收率85%。
[0014]實例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯(2)2 · 3mol，錯粉0 · 16mol，甲胺（3)2 · 9mol，氯化亞錫 0.27mol，升高溶液溫度至170°C，反應(yīng)壓力控制在2.8MPa，反應(yīng)時間23h，降低溶液溫度至25 °C，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %亞硫酸氫鉀溶液110ml，常壓蒸 餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %草酸溶液，控制攪拌 速度170rpm，使晶體溶解，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %環(huán)己烷提取5次，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %亞硫 酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為10,常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%丙睛， 脫水劑脫水，1.9kPa減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %乙酸乙酯中重結(jié) 晶，得晶體3，4-二甲基苯胺253.25g，收率91 %。
【主權(quán)項】
1. 一種核黃素藥物中間體3，4-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1)在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯（2)2.3111〇1，鋁粉0.16111〇1，甲胺（3)2.6-2.9111〇1，氯化亞錫 0.27mol，升高溶液溫度至160-170°C，反應(yīng)壓力控制在2.6-2.8MPa，反應(yīng)時間21-23h，降 低溶液溫度至21-25°C，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入亞硫酸氫鉀溶液110ml，常壓 蒸餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800ml草酸溶液，控制攪拌速度130- 170rpm，使晶體溶解，用環(huán)己烷提取3-5次，水層用亞硫酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9一 10，常壓蒸 餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于丙睛，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分， 在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體3，4-二甲基苯胺（1);其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟（i)所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-30%，步驟（i)所述的環(huán)己烷 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟(i)所述的亞硫酸鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種核黃素藥物中間體3,4_二甲基苯胺的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種核黃素藥物中間體3,4_二甲基苯胺的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8-1.9kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種核黃素藥物中間體3,4_二甲基苯胺的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種核黃素藥物中間體3,4-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯2.3mol,鋁粉0.16mol,甲胺2.6—2.9mol,氯化亞錫0.27mol,升高溶液溫度至160--170℃，反應(yīng)壓力控制在2.6—2.8MPa,反應(yīng)時間21—23h,降低溶液溫度至21--25℃，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入亞硫酸氫鉀溶液110ml,常壓蒸餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800ml草酸溶液，控制攪拌速度130—170rpm,使晶體溶解，用環(huán)己烷提取3—5次，水層用亞硫酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9—10，常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于丙睛，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲基苯胺。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C209/00, C07C211/47
【公開號】CN105481700
【申請?zhí)枴緾N201510999480
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月25日