一種伊托必利中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種伊托必利中間體對羥基芐胺一水合物的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸伊托必利是新一代胃腸動力藥，治療功能性消化不良，其工業(yè)化生產(chǎn)路線之 一如下：
其中化合物11(對羥基芐胺)是制備伊托必利的重要中間體，常溫常壓下以一水合物的 穩(wěn)定形式存在，其簡便的制備方法以對羥基苯甲醛為起始物料，合成路線主要有以下兩種： (1)一步法：
TO2007074386以對羥苯甲醛為起始物料，甲醇為溶劑，加入氨水(或氨的甲醇溶液），以 Raney鎳為催化劑，進行加氫還原得到對羥基芐胺。該路線的優(yōu)點是一步反應(yīng)即可完成，工 序少，同時所用的原材料比較便宜;缺點是在過濾甲醇除去催化劑的過程中，Raney鎳與空 氣中的氧氣接觸很容易著火引起火災(zāi)事故。
[0003] (2)二步法：
諸多文獻均采用了該方法，例如ChemMedChem，6(8)，1390-1400，2011、 TO2012064340、CN101602786、US2008176816等。該路線最主要的缺點是反應(yīng)分兩步進行，多 了的一步反應(yīng)和相應(yīng)的操作，會使工效降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種伊托必利中間體對羥基芐胺一水合物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是一種伊托必利中間體對羥基芐胺一水合物的制備方法，其特 征在于:反應(yīng)以水作溶劑，對羥基苯甲醛、堿、氨水，在Raney鎳作用下加氫還原，一步得到對 羥基芐胺。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明，所述堿選自能與對羥基苯甲醛成鹽的無機堿，優(yōu)選氫氧化物，更優(yōu)選 氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，堿:對羥基苯甲醛投料摩爾比優(yōu)選1~2:1。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，氨水:對羥基苯甲醛投料摩爾比優(yōu)選5~10:1。當投料摩爾比 低于5時，副反應(yīng)增加明顯，影響產(chǎn)品的質(zhì)量與收率。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，加氫還原溫度優(yōu)選40~80°C。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)結(jié)束濾除Raney鎳后，用水洗滌濾渣，所得濾液加入酸調(diào)節(jié)pH至9 ~10，pH過高或過低都會影響產(chǎn)品的收率。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，過濾Raney鎳的過程可以密封系統(tǒng)壓濾，也可以在非密封體系過濾， 過濾操作無需隔絕空氣，經(jīng)水洗滌過的Raney鎳用水封存即可。
[0012] 本發(fā)明的有益效果是以水作溶劑，完全消除了路線（1)中存在的安全性問題，降低 了反應(yīng)廢水處理壓力，既然節(jié)約環(huán)保，又符合綠色、安全生產(chǎn)的要求。
[0013]
【具體實施方式】： 為更好的理解本
【發(fā)明內(nèi)容】
，下面結(jié)合具體實施例作進一步說明，但本發(fā)明不僅局限于 此。
[0014] 實施例1 將氫氧化鈉40g( lmol)加入500ml水中溶解，再加入對羥基苯甲醛122g(lmol)攪拌至 完全溶清，將溶液移入2L高壓反應(yīng)釜中，加入Raney鎳20g(濕重），25%氨水680g( lOmol)，加 入15個氣壓的氫氣，在溫度40°C反應(yīng)至不再吸收氫氣為止，放出物料，布氏漏斗過濾催化 劑，再用l〇〇ml水洗滌。催化劑收集于廣口瓶中用水封存。濾液再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到9~10， 降溫到5°C析晶2小時，過濾，干燥得到對羥基芐胺一水合物123g，收率87.2%，HPLC純度 99.1%〇
[0015] 實施例2 將氫氧化鉀112g(2mol)加入500ml水中溶解，再加入對羥基苯甲醛122g(lmol)攪拌至 完全溶清，將溶液移入2L高壓反應(yīng)釜中，加入Raney鎳20g(濕重），25%氨水408g(6mol)，加入 6個氣壓的氫氣，在溫度80°C反應(yīng)至不再吸收氫氣為止，冷卻，放出物料，布氏漏斗過濾催化 劑，再用l〇〇ml水洗滌。催化劑收集于廣口瓶中用水封存。濾液再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到9~10， 降溫到5°C析晶2小時，過濾，干燥得到對羥基芐胺一水合物116.5g，收率82.6%，HPLC純度 97.3%〇
[0016] 實施例3 將氫氧化鈉60kg加入700kg水中溶解，再加入對羥基苯甲醛150kg攪拌至完全溶清，將 溶液吸入2000L高壓反應(yīng)釜中，再投入Raney鎳25kg(濕重），25%氨水500kg，加入8個氣壓的 氫氣，在溫度50°C反應(yīng)至不再吸收氫氣為止，冷卻，壓濾催化劑，再用100kg水洗滌。催化劑 收集于桶中用水封存。濾液轉(zhuǎn)移到處理釜中，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到9~10,降溫到5°C析晶2 小時，甩濾，干燥得到對羥基芐胺一水合物154kg，收率88.9%，HPLC純度98.9%。
【主權(quán)項】
1. 一種伊托必利中間體對羥基芐胺的制備方法，其特征在于，以水作溶劑，對羥基苯甲 醛、堿、氨水，在Raney鎳作用下加氫還原得到對羥基芐胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自能與對羥基苯甲醛成鹽的 無機堿，優(yōu)選氫氧化物，更優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，氨水:對羥基苯甲醛投料摩爾比優(yōu)選5 ~10：1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束濾除去Raney鎳后，濾液加入 酸調(diào)節(jié)pH至9~10。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種伊托必利中間體對羥基芐胺一水合物的制備方法，具體的，反應(yīng)以水作溶劑，對羥基苯甲醛、堿、氨水，在Raney鎳作用下加氫還原，一步得到對羥基芐胺。以水取代有機溶劑作溶劑，既解決了傳統(tǒng)制備對羥基芐胺過程中的安全問題，又節(jié)約環(huán)保，符合安全生產(chǎn)的要求。
【IPC分類】C07C215/50, C07C213/02
【公開號】CN105481701
【申請?zhí)枴緾N201510858708
【發(fā)明人】姜凱, 吳榮貴, 安冬華, 崔仰仰, 門連彬
【申請人】威海迪嘉制藥有限公司, 威海迪素制藥有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月1日