一種含芳甲基膦酸酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種醫(yī)藥中間體的制備，具體為含芳甲基膦酸酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]芳甲基膦酸酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，可與芳醛發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)形成二苯乙烯骨架，廣泛用于白藜蘆醇及其衍生物等藥物中間體的合成及共軛大分子等功能材料的制備。
[0003]目前，芳甲基膦酸酯主要是由芳甲基鹵與亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到，而芳甲基鹵由醇的鹵代反應(yīng)制備。鹵化試劑主要是三溴化磷(Chinese Journalof Synthetic Chemistry, 2008，16 (2):170-172)、二氯亞諷(Fine ChemicalIntermediates, 2011，41 (6):37-40)、氫溴酸(Chinese Journal of Pharmaceuticals,2003,34(9):428-429)以及濃鹽酸(Central South PharmacyFebruary, 2015, 13 (2): 154-157)。這些鹵代試劑毒性較大，環(huán)境污染嚴(yán)重；由于芳甲基鹵反應(yīng)活性高，很容易與苯環(huán)發(fā)生烷基化反應(yīng)，導(dǎo)致齒化反應(yīng)收率低，反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)成本尚ο
[0004]為了改進(jìn)芳甲基膦酸酯的制備過(guò)程，專(zhuān)利CN102718799A中公開(kāi)以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，甲基磺酸為催化劑，以芳甲基醇和亞磷酸三乙酯反應(yīng)來(lái)制備芳甲基膦酸酯。這種方法在一定程度上簡(jiǎn)化了操作步驟，但其收率偏低；反應(yīng)過(guò)程中芳甲基醇與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1:20?60，亞磷酸三乙酯的使用量較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的為針對(duì)上述芳甲基膦酸酯制備過(guò)程中所用試劑毒性大、污染環(huán)境、成本高等問(wèn)題，我們開(kāi)發(fā)了一條工藝簡(jiǎn)單，工業(yè)化生產(chǎn)易于實(shí)現(xiàn)的含芳甲基膦酸酯的制備方法。該方法在不另加溶劑的情況下，直接由芳甲基醇與亞磷酸三乙酯一步合成芳甲基膦酸酯，在復(fù)合季銨鹽的催化下，芳甲基醇與亞磷酸三乙酯一步合成芳甲基膦酸酯。避免了毒性大、腐蝕性強(qiáng)鹵化試劑的使用。該路線(xiàn)操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低、收率高。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案為:
[0007]—種含芳甲基膦酸酯的制備方法，包括以下步驟:
[0008]將芳甲基醇、亞磷酸三乙酯、催化劑依次加入反應(yīng)器中，充分?jǐn)嚢韬笥?00°C?200°C反應(yīng)5?8h，減壓蒸出過(guò)量的亞磷酸三乙酯后，繼續(xù)在100°C?200°C反應(yīng)3?7h，然后冷卻至室溫，用混合溶劑將產(chǎn)物萃取出，除去混合溶劑后得到芳甲基膦酸酯；
[0009]其中，物料配比為摩爾比芳甲基醇:亞磷酸三乙酯:催化劑=10:30?80:0.7?1.7 ；
[0010]所述的催化劑為四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、氯化銨、碘化鈉和碘化鉀中的一種或多種。
[0011]所述的芳甲基醇優(yōu)選為3，5-二芐氧基苯甲醇、對(duì)甲氧基苯甲醇、鄰甲基苯甲醇、對(duì)氨基苯甲醇、對(duì)硝基苯甲醇、對(duì)氯苯甲醇、3-硝基苯甲醇或?qū)η杌郊状肌?br>[0012]所述的混合溶劑為乙酸乙酯與石油醚的混合物，優(yōu)選配比為體積比乙酸乙酯:石油醚=1:3。
[0013]本發(fā)明的有益效果為:
[0014]本發(fā)明采用一步法合成芳甲基膦酸酯，不僅產(chǎn)品收率高，而且避免了以往鹵代反應(yīng)過(guò)程中，毒性大、腐蝕性大、價(jià)格昂貴等試劑的使用，操作簡(jiǎn)便；過(guò)量的亞磷酸三乙酯可回收利用，降低了反應(yīng)成本，減少了環(huán)境污染；產(chǎn)品質(zhì)量較高，易于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。具體體現(xiàn)在:
[0015]1.本發(fā)明采用一步法合成芳甲基膦酸酯，不加入其它溶劑，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率較高，最高為85.3% (如實(shí)施例3中3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為85.3%，比同為一步法制備的專(zhuān)利CN102718799A中3，5- 二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率高14.3% ;實(shí)例9中對(duì)氨基苯甲基膦酸二乙酯的收率為82.3%，比專(zhuān)利CN102718799A中對(duì)二乙胺基苯甲基膦酸二乙酯的收率高12.3% )。
[0016]2.合成過(guò)程中，與當(dāng)前制備方法多采用的兩步反應(yīng)相比，(當(dāng)前方法是先由芳甲基醇制備芳甲基鹵，再與亞磷酸三乙酯反應(yīng)制備芳甲基膦酸酯，制備芳甲基鹵的過(guò)程中會(huì)用到很多毒性或者危害性較大的試劑，如三溴化磷、二氯亞砜、氫溴酸等；而且芳甲基鹵活性較高，很容易與苯環(huán)發(fā)生烷基化反應(yīng)，導(dǎo)致鹵化反應(yīng)收率較低)，避免了以往鹵代反應(yīng)過(guò)程中毒性大、腐蝕性大、價(jià)格昂貴等試劑的使用，減少了環(huán)境污染。
[0017]3.本發(fā)明在制備芳甲基膦酸酯過(guò)程中，亞磷酸三乙酯的使用量?jī)H為芳甲基醇摩爾量的3?8倍(專(zhuān)利CN102718799A中亞磷酸三乙酯的使用量為芳甲基醇摩爾量的20?60倍);且反應(yīng)最后對(duì)過(guò)量的亞磷酸三乙酯進(jìn)行回收，降低了反應(yīng)成本。
【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1為實(shí)施例1中得到的3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯(含有部分亞磷酸三乙酯)的氫核磁譜圖。
具體實(shí)施方案
[0019]實(shí)施例1
[0020]將6.40g(0.02mol)3, 5- 二芐氧基苯甲醇，9.96g(0.06mol)亞磷酸三乙酯，1.09g(3.0mmol)十六烷基三甲基溴化銨及0.07g(0.4mmol)KI加入到三口瓶中，充分?jǐn)嚢韬笥?40°C反應(yīng)6h，然后減壓(壓力為lOmmHg，以下實(shí)施例同)蒸出過(guò)量的亞磷酸三乙酯，繼續(xù)在140°C下反應(yīng)4h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚(沸程為60?90°C，以下實(shí)施例同)體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產(chǎn)物7.95g，其中3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為60.3 %。士-歷(0)(:13，400MHz) δ: 1.23?1.26 (t, J =7.0Hz, 6H, Ar-P-0-CH2-CH3)，1.32 ?1.35 (t, J = 7.2Hz, 9H, P-0_CH2-CH3)，3.09 (d, 2H, J =21.6Hz, Ar-CH2-P)，3.96 ?4.05 (m, 4H, Ar-P-0-CH2)，4.08 ?4.15 (m, 6H, P-0_CH2)，5.04 (s,4H, PhCH2)，6.52 ?6.57 (m, 3H, C6H3)，7.26 ?7.42 (m, 10H, Ph_H)。
[0021](圖1中核磁數(shù)據(jù)為3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯與亞磷酸三乙酯兩者的核磁數(shù)據(jù)，其中3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率是根據(jù)所得產(chǎn)物質(zhì)量與產(chǎn)物氫核磁譜圖中物質(zhì)的積分面積比計(jì)算出的。以下實(shí)施例同)
[0022]實(shí)施例2
[0023]將12.80g(0.04mol)3, 5-二芐氧基苯甲醇，33.20g(0.20mol)亞磷酸三乙酯，1.92g(6.0mmol)十六烷基三甲基氯化銨及0.13g(0.8mmol)KI加入到三口瓶中，充分?jǐn)嚢韬笥?85°C反應(yīng)5.5h，蒸出過(guò)量的亞磷酸三乙酯，繼續(xù)在185°C下反應(yīng)4h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產(chǎn)物20.03g，其中3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為75.8%。
[0024]實(shí)施例3
[0025]將6.40g (0.02mol) 3，5_ 二節(jié)氧基苯甲醇，26.56g (0.16mol)亞憐酸三乙酯，
0.32g(l.0mmol)四丁基溴化錢(qián)及0.06g(0.4mmol)NaI加入到三口瓶中，充分?jǐn)嚢韬笥?62°C反應(yīng)6h，蒸出過(guò)量的亞磷酸三乙酯，繼續(xù)在162°C下反應(yīng)4h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產(chǎn)物11.25g，其中3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為85.3%。
[0026]實(shí)施例4
[0027]將6.40g (0.02mol) 3，5_ 二節(jié)氧基苯甲醇，16.60g (0.lOmol)亞憐酸三乙酯，
0.05g(l.0mmol)氯化銨及0.07g(0.4mmol)ΚΙ加入到三口瓶中，充分?jǐn)嚢韬笥?43°C反應(yīng)8h，蒸出過(guò)量的亞磷酸三乙酯，繼續(xù)在143°C下反應(yīng)7h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產(chǎn)物9.04g，其中3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為68.5%。
[0028]實(shí)施例5
[0029]將16.00g(0.05mol)3, 5-二芐氧基苯甲醇，41.50g(0.25mol)亞磷酸三乙酯，1.05g(5.0mmol)四乙基溴化銨加入到三口瓶中，充分?jǐn)嚢韬笥?00°C反應(yīng)5h，蒸出過(guò)量的亞磷酸三乙酯，繼續(xù)在100°C下反應(yīng)5h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產(chǎn)物21.51g，其中3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為65.
[0030]實(shí)施例6
[0031]將16.00g(0.05mol)3, 5-二芐氧基苯甲醇，41.50g(0.25mol)亞磷酸三乙酯，
1.15g(5.0mmol)芐基三甲基溴化銨加入到三口瓶中，充分?jǐn)嚢韬笥?00°C反應(yīng)6h，蒸出過(guò)量的亞磷酸三乙酯，繼續(xù)在200°C下反應(yīng)3h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產(chǎn)物26.78g，其中3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為81.
[0032]實(shí)施例7
[0033]將6.90g(0.05mol)對(duì)甲氧基苯甲醇，37.35g(0.23mol)亞磷酸三乙酯，
0.77g(5.0mmol)四甲基溴化錢(qián)及0.15g(l.0mmol)Nal加入到三口瓶中，充分?jǐn)?