專(zhuān)利名稱(chēng)：制備5，8-二氫萘醌衍生物的方法，新的5，8-二氫萘醌衍生物和它們作為抗癌藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗癌活性的通式Ⅰ代表的5，8-二氫萘酯衍生物的制備方法。
其中，R1代表基或芳鏈烯基，R2代表氫，烷基或基團(tuán)-C(O)R，其中R代表可被一可多個(gè)鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基，芳基，芳烷基或鏈烯基，和R3代表氫或烷基。
本發(fā)明還涉及通式ⅠA代表的5，8-二氫萘醌衍生物，其是上面通式Ⅰ化合物中新的化合物 其中，R1代表烷基或鏈烯基，R2a代表氫，烷基或基團(tuán)-C(O)R，其中R代表由一或多個(gè)鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，和R3代表氫或烷基，條件是當(dāng)R2a為氫或基團(tuán)-C(O)R和R3為氫時(shí)，R1不是3-甲基-2-丁烯基;且當(dāng)R2和R3互相獨(dú)立地為氫或甲基時(shí)，R1不是3-甲基丁基。
另外，本發(fā)明還涉及式ⅠA新的5，8-二氫萘醌衍生物作為抗癌藥的用途。
治療今天不能治愈疾病之一的癌癥的方法研究一直通過(guò)化療，理療和基因工程技術(shù)及對(duì)癌癥的發(fā)生和發(fā)展機(jī)理研究而廣泛活躍地進(jìn)行。作為上述治療癌癥的各種治療方法之一的化療是采用抗癌藥治療癌癥。但目前還沒(méi)有任何一個(gè)具有令人滿意的強(qiáng)有力抗癌活性。因此，人們一直在探索開(kāi)發(fā)具有新的作用機(jī)理和強(qiáng)有力抗癌活性的抗癌藥。為開(kāi)發(fā)抗癌藥的這種探索已擴(kuò)展到有機(jī)化學(xué)合成和天然物質(zhì)領(lǐng)域中具有抗癌活性的物質(zhì)，并進(jìn)而用有機(jī)化學(xué)技術(shù)從天然產(chǎn)物中分離出的成份產(chǎn)生的衍生物來(lái)合成藥理活性物質(zhì)。
作為一系列這種研究的進(jìn)展之一，人們推薦了具有式(A)的紫草寧和其衍生物 紫草寧[＝2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基-5，8-二羥基-1，4-萘醌]紫草寧首先是由H.Brockmann于1936年從Alkanatinctoria中分離出來(lái)的(Ann.Chem.521，1-47(1936))并隨后從屬于紫草科的各種植物中分離出來(lái)，其已知是具有抗癌活性的化合物。但由于紫草寧本身具有弱抗癌活性并且不易在體內(nèi)吸收，因此將各種取代基引入到1'-位仲醇羥基上的一些衍生物已從植物中分離出來(lái)并隨后用于臨床。其中典型的已知化合物是1'-O-乙酰紫草寧[2-(1-乙酰氧-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌]，1'-O-異丁酰紫草寧[2-(1-異丁酰氧-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌]和1'-O-(3，3-二甲基)丙烯?；喜輰嶽2-(1-3，3-二甲基)丙烯酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌]。
此后，為開(kāi)發(fā)紫草寧衍生物的廣泛研究一直在進(jìn)行。結(jié)果開(kāi)發(fā)出許多將酰基引入到紫草寧的醇羥基上的化合物。但為了制備紫草寧的這些?；苌铮枰环N在紫草寧三個(gè)羥基(即兩個(gè)酚羥基和一個(gè)醇羥基)中僅選擇性?；俅剂u基的方法。用于此目的的常規(guī)方法包括，例如，用具體方法先保護(hù)酚羥基，然后將紫草寧的醇羥基與酰鹵反應(yīng)，然后除去保護(hù)基的方法[見(jiàn)GermanLaid-OpenPatentPublicahonNO.2831786];在沸石存在下將紫草寧(A)與酰鹵反應(yīng)的方法(見(jiàn)，JapaneseLaid-openPatentPublicationNO.(sho)61-151151)等。但這些已知方法的缺點(diǎn)在于它們包括許多步驟，因而是復(fù)雜的，同時(shí)它們?nèi)狈x擇性從而生成許多副產(chǎn)物，這樣所需?；喜輰幯苌锏漠a(chǎn)率是相當(dāng)?shù)偷摹?br> 因此，本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛研究以尋找到能以高產(chǎn)率制備酰基紫草寧衍生物的方法。結(jié)果發(fā)明人已證實(shí)該目的可通過(guò)后面描述的本發(fā)明方法達(dá)到。另外，除了從天然植物直接分離出的紫草寧衍生物外，本發(fā)明者設(shè)想其它紫草衍生物也具有很強(qiáng)的抗癌活性，并通過(guò)將各種取代基引入到萘醌核的2-位側(cè)鏈上制備出許多新的具有良好活性的衍生物(ⅠA)，其不能由天然產(chǎn)物中分離出來(lái)。本發(fā)明者由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的是提供制備下面式(Ⅰ)的5，8-二氫萘醌的新方法 其中R1代表基烷基或芳鏈烯基，R2代表氫，烷基或基團(tuán)-C(O)R，其中R代表可由一或多個(gè)鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基，芳基，芳烷基或鏈烯基，和R3代表氫或烷基，其特征在于(A)在適宜溶劑中用硝酸銨鈰(Ⅳ)氧化式(Ⅱ)化合物
其中R1，R2和R3如前定義，R4代表烷基，或(B)將式(Ⅰa)化合物 其中R1和R2如前定義，R3a代表烷基，脫烷基化，制得式(Ⅰb)化合物 其中R1和R2如前定義，或(C)通式(Ⅰc)化合物，其中R1和R3如前定義，在
有機(jī)堿和二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與式RCOOH化合物反應(yīng)，其中R如前定義，制得式(Ⅰd)化合物 其中R1，R3和R如前定義。
本發(fā)明另一目的是提供式(ⅠA)代表的新的5，8-二氫萘醌衍生物 其中R1代表烷基或鏈烯基，R2a代表氫，烷基或基團(tuán)-C(O)R，其中R代表可由一或多個(gè)鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，和
R3代表氫或烷基，前提是當(dāng)R2a為氫或基團(tuán)-C(O)R且R3為氫時(shí)，R1不是3-甲基-2-丁烯基;且當(dāng)R2a和R3互相獨(dú)立為氫或甲基時(shí)，R1不為3-甲基丁基。
本發(fā)明另一目的是提供含前述定義的新的式(ⅠA)5，8-二氫萘醌衍生物的抗癌藥。
本發(fā)明一個(gè)方面涉及一種制備如上定義的式(Ⅰ)5，8-二氫萘醌衍生物的新方法。
本發(fā)明制備5，8-二氫萘醌衍生物的方法可通過(guò)下面方法A-C表示方法A 方法B
在上面反應(yīng)路線中，R1代表烷基或鏈烯基，R2代表氫，烷基或基團(tuán)-C(O)R，其中R代表由一或多個(gè)鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷或芳鏈烯基，R3代表氫或烷基，
R3a代表烷基，和R4代表烷基。
在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“鹵原子”指氟，氯，溴，碘;術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈或支鏈飽和的烴基，優(yōu)選含1-20個(gè)碳原子的烴基，尤其是含1-12個(gè)碳原子的烴基;術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選含2-20個(gè)碳原子的鏈烯基，尤其是含2-12個(gè)碳原子的鏈烯基;“芳基”，“芳烷基”和“芳鏈烯基”中的術(shù)語(yǔ)“芳基”優(yōu)選指不飽和的6-員環(huán)。
下面將對(duì)本發(fā)明方法A-C做更具體解釋。
方法A根據(jù)方法A，式(Ⅰ)化合物是通過(guò)在適宜溶劑中用硝酸銨鈰(Ⅳ)(CAN)氧化式(Ⅱ)化合物制備的。
在該反應(yīng)中使用的溶劑優(yōu)選非質(zhì)子極性溶劑，如乙腈，二甲基甲酰胺等。
本發(fā)明方法A的優(yōu)選實(shí)施例方案中，式(Ⅱ)化合物首選溶于溶劑中，然后所得溶液冷卻，優(yōu)選至0-5℃。相對(duì)于式Ⅰ化合物，將CAN水溶液以1-10倍于它的摩爾量，優(yōu)選2-5倍摩爾量，在優(yōu)選10分鐘-5小時(shí)，尤其是20分鐘-1小時(shí)內(nèi)加入其中，將反應(yīng)液加熱到常溫，然后攪拌反應(yīng)幾小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)完全后，加蒸餾水到反應(yīng)混合物，所得產(chǎn)物用適宜溶劑萃取，如二氯甲烷等，然后分離并通過(guò)后處理步驟如重結(jié)晶或柱層析純化。
作為可通過(guò)本發(fā)明方法A制備的式Ⅰ化合物的舉例，可提到下面的化合物2-(1-羥基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-羥基己基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-羥基辛基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-羥基十三烷基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-羥基-3-甲基-2-丁烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-乙酰氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-[1-(3-甲基丁氧基)-4-甲基戊基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-戊氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-庚氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-(1-十二烷基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌在上述方法A中用作起始物的一些式(Ⅱ)化合物是已知化合物但其它一些是新化合物，其可通過(guò)類(lèi)似于制備已知式(Ⅱ)化合物的已知方法的方法來(lái)制備。
例如，通式(Ⅱ)化合物可通過(guò)(a)將具有下面式(Ⅲ)的化合物與式R1MgX的鎂鹵化物反應(yīng)得到其中R2為氫的式(Ⅱ)化合物，即式(Ⅱa)化合物，或(b)將所得到的式(Ⅱa)化合物烷基化得到其中R2為烷基的式(Ⅱ)化合物即式(Ⅱb)化合物，或(c)用式RCOOH化合物?；?Ⅱa)化合物得到R2為-C(O)R的式(Ⅱ)化合物，即式(Ⅱc)化合物。
制備本發(fā)明式(Ⅱ)化合物的方法可通過(guò)下面反應(yīng)路線表示
在上面反應(yīng)路線中，R1，R3，R4和R如前定義，B為烷基。
根據(jù)上述方法(a)，式(Ⅲ)2-甲?；寥苡诿讶軇┲校缍酌?，四氫呋喃等，然后通過(guò)加相對(duì)式(Ⅲ)化合物優(yōu)選1-10倍摩爾量，尤其2-5倍摩爾量的式R1MgX鎂鹵化物進(jìn)行反應(yīng)。然后反應(yīng)混合物按常規(guī)步驟處理。如將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中，所得產(chǎn)物用溶劑如二氯甲烷萃取，干燥，然后減壓濃縮，得到的固體產(chǎn)物隨后直接重結(jié)晶，或如必要，用蒸餾或柱層析純化得到所要的式(Ⅱa)化合物。
通過(guò)反應(yīng)(a)得到的式(Ⅱa)化合物的典型例子如下2-(1-羥基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2-(1-羥基己基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2-(1-羥基辛基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2-(1-羥基癸基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2-(1-羥基十三烷基)-1，4，5，8-四甲氧基萘在上述制備式(Ⅱ)化合物的反應(yīng)(b)中，將式(Ⅱa)化合物烷基化制得式Ⅱb化合物。反應(yīng)(b)優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。作為用于此目的的適宜溶劑，優(yōu)選使用常規(guī)非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃，乙腈等。用于該反應(yīng)的烷基化試劑包括常規(guī)烷基化劑如碘代烷，溴代烷，硫酸二烷基酯等，特別優(yōu)選溴代烷。
具體講，根據(jù)本發(fā)明反應(yīng)(b)的優(yōu)選實(shí)施方案，將式(Ⅱa)化合物和優(yōu)選以1-10倍摩爾量，尤其以2-5倍摩爾量(相對(duì)于式(Ⅱa)化合物)的氫化鈉溶于適宜溶劑中，然后往所得溶液中加入氫化鈉和等摩爾(aquimolar)量烷基化劑，然后反應(yīng)混合物優(yōu)選回流1-10小時(shí)，尤其是1-3小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成后，加冰水到反應(yīng)溶液中，用溶劑如二氯甲烷提取混合物，干燥，然后濃縮。所得結(jié)晶產(chǎn)物按常規(guī)步驟處理，如用從己烷重結(jié)晶純化該結(jié)晶，如必要，用常規(guī)技術(shù)，如蒸餾或柱層析進(jìn)一步純化該產(chǎn)物。
由上述反應(yīng)(b)制備的式(Ⅱb)化合物的典型例子如下2-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2-[1-(3-甲基丁氧基)-4-甲基戊基]-1，4，5，8-四甲氧基萘2-(1-戊氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2-(1-庚氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2-(1-十二烷氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘根據(jù)上述制備式Ⅱ化合物的反應(yīng)(C)，式(Ⅱa)化合物用式RCOOH酰化制得式Ⅱc化合物。
反應(yīng)(c)的?；磻?yīng)優(yōu)選在有機(jī)堿和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下進(jìn)行。用于該目的的堿包括胺化合物，如二甲胺，二乙胺，三乙胺等，吡啶或二烷氨基吡啶，例如，4-二甲氨基吡啶等，特別優(yōu)選4-二甲氨基吡啶。另外，酰化反應(yīng)可在適宜溶劑中進(jìn)行。適用于該目的溶劑可是任意氯化的烴溶劑，其中優(yōu)選二氯甲烷，氯仿等，特別優(yōu)選二氯甲烷。
由反應(yīng)(c)制備的式(Ⅱc)化合物的典型例子是2-(1-乙酰氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘方法B根據(jù)制備本發(fā)明式Ⅰ化合物的方法B，R3為烷基的式(Ⅰ)化合物(即式(Ⅰa)化合物)，其可由上述方法A)制備)可脫烷基化制得R3為氫的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅰb)化合物。
在該反應(yīng)中使用的脫烷基化劑包括三溴化硼，HCl-吡啶，氯化鋁，氧化銀-硝酸化合物等。特別優(yōu)選的脫烷基化劑是氧化銀-硝酸化合物。
在實(shí)施例本發(fā)明方法B的優(yōu)選實(shí)施方案中，式(Ⅰa)化合物溶于反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑如丙酮、苯、甲苯等中，然后往所得溶液加入優(yōu)選以1-10倍摩爾量，尤其2-6倍摩爾量(相對(duì)于式(Ⅰa)化合物)的脫烷基化劑。然后反應(yīng)混合物優(yōu)選在1-50℃，尤其于室溫，攪拌1-10小時(shí)，尤其為3-4小時(shí)，然后用適宜提取劑如二氯甲烷等提取。提取液用干燥劑脫水，蒸發(fā)，然后濃縮。如需要，可分離出所得產(chǎn)物并按常規(guī)步驟如重結(jié)晶，柱層析等純化。
由本發(fā)明方法B制備的式(Ⅰb)化合物的典型的例子是2-(1-羥基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-羥基己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-羥基辛基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-羥基癸基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-羥基十三烷基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-乙酰氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-[1-(3-甲基丁氧基)-4-甲基戊基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-戊氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-庚氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，和1-(1-十二烷氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌方法C根據(jù)制備本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的方法C，R2為氫的式(Ⅰ)化合物(即式(Ⅰc)化合物，其可由上述方法A制備)可用式RCOOH的有機(jī)酸?；?，制得R2為酰基-C(O)R的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅰd)化合物。
方法C的?；磻?yīng)優(yōu)選在有機(jī)堿和二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存下進(jìn)行。
用于方法C的堿包括胺化合物，如二甲胺，二乙胺，三乙胺等，吡啶或二烷氨基吡啶，如4-二甲氨基吡啶等，特別優(yōu)選4-二甲氨基吡啶。另外，酰化反應(yīng)可在適宜溶劑中進(jìn)行。用于該目的的適宜溶劑可是任意氯化的烴溶劑，其中優(yōu)選二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等，特別優(yōu)選二氯甲烷。
在進(jìn)行本發(fā)明方法C的優(yōu)選實(shí)施方案中，二環(huán)己基碳化二亞胺和有機(jī)堿分別以相對(duì)1摩爾式(Ⅰc)化合物使用1.0-2.0摩爾和0.01-0.5摩爾的量。另外，用于該反應(yīng)的溶劑量?jī)?yōu)選8-15倍于式(Ⅰc)化合物的量?；衔?Ⅰc)和式RCOOH化合物在氮?dú)獯嬖谙?，?5至+5℃，先攪拌反應(yīng)30分鐘，然后將反應(yīng)液溫?zé)嶂?5-30℃，再攪拌1-3小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成后，往反應(yīng)混合物中加入約100倍于式(Ⅰc)化合物量的正己烷，濾掉沉淀出的不溶物。濃縮濾液，如必要，將合成的產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析，凝膠過(guò)濾等純化。
由本發(fā)明方法C制備的式(Ⅰ)化合物的典型例子如下所示2-(1-乙酰氧己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-己酰氧己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-辛酰氧己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-[1-(3-反式-己酰氧基)-己基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌，
2-(1-乙酰氧-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-己酰氧-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-辛酰氧-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-[1-(3-反式-己酰氧)-4-甲基戊基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-乙酰氧癸基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-己酰氧癸基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-辛酰氧癸基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-[1-(3-反式-己酰氧)-癸基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-乙酰氧十三烷基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-丁酰氧十三烷基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，2-(1-己酰氧十三烷基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌，由本發(fā)明上述方法A-C制備的式(Ⅰ)化合物，除一些已知化合外，是新化合物。該新化合物也是本發(fā)明的主題。因此，本發(fā)明另一方面涉及下面通式(ⅠA)代表的新的5，8-二氫萘醌衍生物
其中，R1代表烷基或鏈烯基，R2a代表氫，烷基或基團(tuán)-C(O)R，其中R為由一或多個(gè)鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，和R3代表氫或烷基，條件是當(dāng)R2a為氫或基團(tuán)-C(O)R和R3為氫時(shí)，R1不是3-甲基-2-丁烯基;且當(dāng)R2和R3互相獨(dú)立地為氫或甲基時(shí)，R1不是3-甲基丁基。
本發(fā)明式(ⅠA)新化合物中，優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1代表C1-15烷基或C2-15鏈烯基，R2a代表氫、C1-15烷基或基團(tuán)-C(O)R，其中R為由一或多個(gè)鹵原子取代或未取代的C1-15烷基，C2-15鏈烯基、苯基、苯基C1-15烷基或苯基C2-15鏈烯基，R3為氫或C1-5烷基，條件是當(dāng)R2a為氫或基團(tuán)-C(O)R且R3為氫時(shí)，R1不為3-甲基2-丁烯基;和當(dāng)R2a和R3相互獨(dú)立地為氫或甲基時(shí)，R1不為3-甲基丁基。
如前所述，本發(fā)明者研究5，8-二氫萘醌衍生物的目的在于開(kāi)發(fā)具有優(yōu)良活性的抗癌藥。另外，本發(fā)明5，8-二氫萘醌的抗癌活性可由細(xì)胞毒試驗(yàn)等明顯地證實(shí)。因此，將上述新的式(ⅠA)5，8-二氫萘醌衍生物用作抗癌藥也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
作為目前典型的不能治愈疾病之一的癌癥要完全治愈是困難的，因?yàn)榘┌Y的種類(lèi)和引發(fā)癌癥的原因是多種多樣的，在大多數(shù)病例中，還不能確定癌癥引發(fā)機(jī)理。因此，許多新合成的化合物和天然物質(zhì)已被檢測(cè)它們是否可治療癌癥。
紫草寧(本發(fā)明式(ⅠA)5，8-二氫萘醌衍生物的母化合物)的抗癌活性研究首先是由U.Sankawa進(jìn)行的[Chem.Pharm，Bull.25，2392-2395(1977)]。根據(jù)該用于紫草寧在小鼠上作用的試驗(yàn)，據(jù)報(bào)道紫草寧顯示出可使患有S-180腹水癌的小鼠壽命(LSI)增加92%，但其對(duì)患有L1210癌的小鼠未顯示出明顯作用。
與此同時(shí)，本發(fā)明者已證實(shí)Alkanna tinctona的醚提取物對(duì)白血病細(xì)胞系L1210顯示出強(qiáng)有力的細(xì)胞毒活性(Kor.J.Pharmcogn.17，186(1986))。我們已經(jīng)分離并鑒定了那些有效成份，然后披露了這些活性成份之一為乙酰紫草寧，其抗L1210細(xì)胞的ED50值為0.01μg//ml，使患有S-180肉瘤的小鼠(LSI)壽命增加85%(Kor.J.Pharm.Soc.34，262-266(1990))。
據(jù)此，本發(fā)明者已觀察到本發(fā)明5，8-二氫萘醌衍生物對(duì)L1210，HL-60，K562和A549細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和使患有S-180肉瘤小鼠的壽命延長(zhǎng)作用。在細(xì)胞毒試驗(yàn)中，化療藥-5-氟尿嘧啶(其在臨床中已廣泛用于治療癌癥并被認(rèn)為具有好的細(xì)胞毒作用)用作對(duì)照藥;在LSI作用中，現(xiàn)有的抗癌藥-阿毒素被用作對(duì)照藥?；谶@樣的假設(shè)，由于?；喜輰幯苌锝Y(jié)構(gòu)與作為DNA插入劑和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶型1的抑制劑的阿霉素結(jié)構(gòu)相似，因此紫草寧的作用將與阿霉素的相似。
基于細(xì)胞毒作用和LSI作用的試驗(yàn)結(jié)果，已證實(shí)本發(fā)明新的式(ⅠA)5，8-二氫萘醌衍生物具有優(yōu)良的細(xì)胞毒作用和抗癌活性，因此可在臨床上用作抗癌藥。當(dāng)本發(fā)明化合物用于臨床時(shí)，該化合物可以制藥領(lǐng)域中常規(guī)的適當(dāng)組合物形式使用。因此，本發(fā)明還涉及用于治療癌癥的藥物組合物，其包括作為活性成份的式(ⅠA)新的5，8-二氫萘醌衍生物。
本發(fā)明藥物組合物按常規(guī)制藥方法，用常規(guī)載體可制成藥物常規(guī)配方，如用于口服的配方，如片劑，膠囊，錠劑，溶液，懸浮劑等，注射配方如注射液或懸浮液或備用注射用干燥粉劑，其在注射前通過(guò)與蒸餾水重組來(lái)使用，或局部使用配方，如軟膏、霜?jiǎng)?、溶液等?br> 用于該目的的載體包括制藥領(lǐng)域中常用的那些，如在口服制劑中使用的粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，賦形劑，助溶劑，分散劑，穩(wěn)定劑，懸浮劑、著色劑，香味劑等，在注射劑中使用的防腐劑、止痛劑，助溶劑，穩(wěn)定劑，在局部應(yīng)用制劑中使用的基質(zhì)，賦形劑，潤(rùn)滑劑，防腐劑等。由此制備的藥物配方可口服或非腸道藥，如靜脈，皮下，腹膜內(nèi)等，或局部應(yīng)用。另外，當(dāng)制劑口服時(shí)，其優(yōu)選與抗酸藥一起以腸包衣配方如腸包衣片劑的形式給藥。
雖然本發(fā)明式(ⅠA)5，8-二氫萘醌給藥于人體的劑量取決于活性物質(zhì)在人體內(nèi)的吸收，失活和分泌，患者的體重、年齡，性別和狀態(tài)，所治療癌癥的種類(lèi)和嚴(yán)重程度等，但劑量范圍一般為20-200mg/天/成人，優(yōu)選50-150mg/天/成人。但應(yīng)明白上述劑量可根據(jù)在一些類(lèi)型癌癥中專(zhuān)家對(duì)給藥的指導(dǎo)和個(gè)體需要的判斷及具體的用藥療程而增加或減少。活性成份的有效日劑量可以單劑量或多劑量形式給藥，優(yōu)選在規(guī)則的時(shí)間間隔內(nèi)，每天給藥3-6次。
在下列實(shí)施例中將更具體地說(shuō)明按本發(fā)明的方法制備式(Ⅰ)的5，8-二氫萘醌衍生物。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明不受這些實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例12-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?0mg(1mmol)乙酸、并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入20ml正己烷。將混合物過(guò)濾除去不溶物。將濾液干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-5∶1)，得到了247mg(收率75%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，為紅色沉淀。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.42(s，1H)，7.18(s，2H)，6.99(d，J＝1.1Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.12(m，1H)，2.51(m，2H)，2.13(s，3H)，1.69(s，3H)，1.57(s，3H)
13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.2，176.7，169.7，167.5，167.0，148.2，136.1，132.9，132.7，131.5，117.7，111.7，111.0，69.4，32.8，25.7，21.1，17.9IR2925，1740，1605，1450MASS(rel.int.)330(M+，2)，270(100)，255(43)，228(9)，220(71)，219(89)，163(4)，137(3)，84(47) 實(shí)施例22-(1-單氯乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?4.5mg(1mmol)單氯乙酸、并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到218mg(收率60%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δppm)12.57(s，1H)，12.40(s，1H)，7.17(s，2H)，7.04(s，J＝1.1Hz)，6.07(m，1H)，5.07(m，1H)，4.09(s，2H)，2.58(m，2H)，1.65(s，3H)，1.54(s，3H)13C-NMR (CDCl3，δ ppm)176.5，174.9，168.8，168.3，166.1，146.6，136.6，133.4，133.1，131.2，117.1，111.7，111.5，71.2，40.6，32.7，25.7，17.9IR2925，1750，1605，1450MASS(rel.int.)365(M+，3)，296(3)，271(40)，270(100)，255(46)，220(49)，219(30)，191(7)，149(10)，84(17) 實(shí)施例32-(1-三氯乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?63mg(1mmol)三氯乙酸、并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到398mg(收率92%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm)12.68(s，1H)，12.49(s，1H)，7.29(s，2H)，7.26(d，J＝1.0Hz，1H)，6.28(m，1H)，5.26(m，1H)，2.81(m，2H)，1.80(s，3H)，1.71(s，3H)13C-NMR(CDCl3， δ ppm)174.9，173.2，170.4，169.9，160.7，145.1，137.3，134.0，133.7，130.8，116.5，111.8，111.6，89.5，74.4，32.9，25.8，18.0IR2920，1765，1610，1230MASS(rel.int.)433(M+，0.5)，366(4)，364(5)，270(89)，255(42)，228(8)，219(5)，191(4)，120(25)，86(66)，84(100)，69(92) 實(shí)施例42-(1-正丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?4mg(1mmol)正丙酸、并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到210mg(收率61%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.42(s，1H)，7.18(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.12(m，1H)，2.52(m，2H)，2.42(q，J＝7.7Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)，1.18(t，J＝7.7Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.3，176.8，173.1，167.3，166.8，148.4，136.0，132.8，132.6，131.4，117.7，111.8，111.5，69.2，32.8，27.6，25.7，17.9，9.0IR2910，1740，1610，1450MASS(rel.int.)344(M+，0.5)，310(9)，271(29)，270(72)，220(49)，219(40)，189(13)，149(10)，137(11)，91(32)，77(18)，57(100)
實(shí)施例52-(1-正丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?8mg(1mmol)正丁酸、并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到186mg(收率52%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.59(s，1H)，12.43(s，1H)，7.19(s，2H)，6.99(s，J＝0.9Hz，1H)，6.04(m，1H)，5.13(m，1H)，2.52(m，2H)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)，1.26(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.3，176.8，172.3，167.3，166.7，148.4，135.9，132.8，132.6，131.4，117.8，111.8，111.5，69.2，36.1，32.9，25.7，18.4，17.9，13.6IR2950，1740，1610，1450MASS(rel.int.)358(M+，1)，340(3)，270(29)，255(16)，220(13)，190(4)，137(6)，108(6)，91(6)，71(100)，43(100)
實(shí)施例62-(1-異丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?8mg(1mmol)異丁酸、并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到161mg(收率45%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.42(s，1H)，7.18(s，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，6.01(m，1H)，5.12(m，1H)，2.75-2.45(m，3H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)，1.21(d，J＝7.7Hz，6H)13C-NMR (CDCl3，δ ppm)178.3，176.8，175.8，167.3，166.8，148.5，136.0，132.8，132.6，131.3，117.8，111.8，111.6，69.0，34.0，33.0，25.7，18.9，18.8，18.0IR2950，1740，1610，1450MASS(rel.int.)
358(M+，2)，288(2)，271(50)，270(58)，255(26)，220(21)，189(6)，137(5)，89(5)，71(100) 實(shí)施例72-(1-正己酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?16mg(1mmol)正己酸、并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到150mg(收率39%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.50(s，1H)，12.34(s，1H)，7.09(s，2H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，5.96(m，1H)，5.05(m，1H)，2.44(m，2H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.51(s，3H)，1.35-0.76(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.3，176.7，172.5，167.3，166.8，148.4，135.9，132.8，132.6，131.4，117.8，111.8，111.5，69.2，34.2，32.9，31.2，25.7，24.6，22.3，17.9，13.8IR2950，1740，1610，1450MASS(rel.int.)386(M+，0.5)，288(2)，271(16)，270(55)，255(16)，220(14)，190(2)，99(100)，71(31)，60(16) 實(shí)施例82-[1-(4-戊烯?；?氧基-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?00mg(1mmol)4-戊烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到155mg(收率42%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm)12.48(s，1H)，12.32(s，1H)，7.08(s，2H)，6.90(d，J＝1.1Hz，1H)，6.05-5.60(m，2H)，5.15-4.85(m，3H)，2.60-2.30(m，6H)，1.61(s，3H)，1.50(s，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.1，176.6，171.7，167.4，166.9，148.2，136.3，136.0，132.8，132.6，131.5，117.8，115.8，111.8，111.5，69.4，33.4，32.9，28.7，25.7，17.9IR2910，1740，1610，1450MASS(rel.int.)370(M+，3)，271(100)，270(100)，255(58)，220(49)，190(10)，163(5)，137(8)，108(9)，83(100)，55(100) 實(shí)施例92-[1-(3，3，-二甲基)丙烯酰氧基-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?00mg(1mmol)3，3，-二甲基丙烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到229mg(收率62%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.59(s，1H)，12.42(s，1H)，7.27(s，2H)，6.97(d，J＝1.1Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.79(s，1H)，5.14(m，1H)，2.51(m，1H)，2.15(s，3H)，1.93(s，3H)，1.68(s，3H)，1.56(s，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)179.0，177.5，166.8，165.3，158.9，149.0，135.8，132.6，132.4，131.6，118.0，115.3，111.9，111.6，68.6，60.4，32.9，27.7，25.7，20.3，18.0IR2900，1720，1605，1450MASS(rel.int.)392(M+，1)，353(4)，270(34)，254(3)，83(100)
實(shí)施例102-(1-苯基乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?36mg(1mmol)苯基乙酸、并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到239mg(收率59%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.55(s，1H)，12.39(s，3H)，7.45-7.30(m，5H)，7.17(s，2H)，6.78(d，J＝0.9Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.03(m，1H)，3.69(s，2H)，2.48(m，2H)，1.64(s，3H)，1.53(s，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)177.9，176.5，170.2，167.5，166.9，147.9，136.0，133.5，132.9，132.6，131.3，129.2，128.7，127.3，117.6，111.8，111.5，69.8，41.5，32.8，25.7，17.8IR2925，1740，1605，1450MASS(rel.int.)406(M+，3)，388(8)，271(22)，270(98)，255(20)，220(20)，219(16)，136(16)，118(25)，91(100)，84(25)，69(16)
實(shí)施例112-[1-反-(2-己烯?；?氧基-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?14mg(1mmol)反-2-己烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到150mg(收率38%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.59(s，1H)，12.43(s，1H)，7.28-6.90(m，1H)，7.18(s，2H)，6.99(d，J＝1.0Hz，1H)，6.20-5.80(m，2H)，5.14(m，1H)，3.47(q，J＝7.2Hz，2H)，2.80-1.70(m，15H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.7，177.2，167.0，166.5，165.3，150.9，148.6，135.0，132.7，132.5，131.6，120.6，117.8，111.8，111.5，69.2，34.3，32.9，39.7，29.2，17.9，13.7IR2900，1720，1610，1450
實(shí)施例122-[1-反-(3-己烯?；?氧基-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?14mg(1mmol)反-3-己烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到115mg(收率30%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.41(s，1H)，7.16(s，2H)，6.98(d，J＝0.9Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.85-5.30(m，2H)，5.13(s，1H)，3.10(d，J＝5.5Hz，2H)，2.56(m，2H)，2.07(m，2H)，1.69(s，3H)，1.59(s，3H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.2，176.7，170.8，167.4，166.8，148.2，136.9，136.0，132.8，132.6，131.4，119.9，117.7，111.8，111.5，69.5，38.0，32.8，25.7，25.5，17.9，13.4IR2950，1740，1605，1450 實(shí)施例132-[1-(6-庚烯酰基)氧基-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?28mg(1mmol)6-庚烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到175mg(收率44%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.55(s，1H)，12.39(s，1H)，7.15(s，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，6.15-5.65(m，2H)，5.13-4.89(m，3H)，2.80-2.00(m，6H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)，2.80-1.50(m，2H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.1，176.6，172.2，167.3，166.7，148.3，138.1，135.8，132.7，132.5，131.3，117.8，114.7，111.7，111.4，34.0，33.2，32.8，28.2，25.6，24.3，17.8IR2925，1740，1605，1450 實(shí)施例142-(1-正辛酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?44mg(1mmol)正辛酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到174mg(收率42%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.55(s，1H)，12.38(s，1H)，7.15(s，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.13(m，1H)，2.51(m，2H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)，1.50-1.10(m，10H)，0.88(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.3，176.8，172.4，167.1，166.6，148.4，135.8，132.6，132.5，131.4，117.8，111.7，111.5，69.1，34.2，32.8，31.6，29.0，28.8，25.6，24.8，22.5，17.8，13.9IR2925，1740，1610，1450 實(shí)施例15
2-(1-正壬?；趸?4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?58mg(1mmol)正壬酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到231mg(收率54%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm)12.54(s，1H)，12.38(s，1H)，7.15(s，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.13(m，1H)，2.51(m，2H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.58(s，3H)，1.50-1.10(m，12H)，0.87(t，J＝6.3Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.2，176.8，172.4，167.2，166.6，148.4，135.8，132.6，132.5，131.4，117.8，111.7，111.4，69.1，34.2，32.8，31.7，31.4，29.1，29.0，25.6，24.8，22.5，17.8，13.9IR2925，1740，1610，1450
實(shí)施例162-(1-正癸酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?72mg(1mmol)正癸酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到217mg(收率49%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm)12.55(s，1H)，12.39(s，1H)，7.15(s，2H)，6.98(d，J＝0.9Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.13(m，1H)，2.52(m，2H)，2.40(t，J＝7.3Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.59(s，3H)，1.50-1.10(m，14H)，0.88(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.3，176.8，172.4，167.2，166.7，148.4，135.8，132.7，132.5，131.4，117.8，111.8，111.5，69.1，34.2，32.9，31.8，29.3，29.2，29.1，29.0，25.6，24.9，22.6，17.8，14.0IR2925，1740，1610，1450
實(shí)施例172-(1-月桂酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?00mg(1mmol)月桂酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到202mg(收率43%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm)12.57(s，1H)，12.41(s，1H)，7.17(m，1H)，6.98(d，J＝0.9Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.12(m，1H)，2.51(m，2H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.58(s，3H)，1.55-1.10(m，18H)，0.88(t，J＝6.3Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.2，176.7，172.4，167.4，166.8，148.4，135.9，132.8，132.6，131.4，117.8，111.8，111.5，69.2，34.3，32.9，31.8，31.5，29.5(2C)，29.4，29.2，29.1，25.7，24.9，22.6，17.9，14.0IR2925，1740，1610，1450 實(shí)施例182-(1-二苯基乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?12mg(1mmol)二苯基乙酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到270mg(收率59%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.38(s，1H)，7.33(s，10H)，7.17(s，2H)，6.66(d，J＝0.8Hz，1H)，6.09(m，1H)，5.11(s，1H)，5.04(m，1H)，2.48(m，2H)，1.63(s，3H)，1.52(s，3H)13C-NMR (CDCl3，δ ppm)177.7，176.2，171.1，167.6，167.1，147.7，138.1，137.8，136.0，132.9，131.2，129.5，129.4，129.1，129.0，128.7，128.6，128.2，127.7，127.5，127.4，117.7，111.7，111.5，70.0，57.1，32.9，25.6，17.8IR2925，1740，1605，1450MASS(rel.int.)482(M+，0.5)，293(6)，270(14)，168(28)，167(100)，166(40)，152(25)，149(44)，127(11)，105(10)，86(29)，84(53)，71(28)，55(46) 實(shí)施例192-(1-+-碳烯?；趸?4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?84mg(1mmol)十一碳烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到172mg(收率38%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.57(s，1H)，12.41(s，1H)，7.16(s，2H)，6.95(d，J＝1.1Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.70(m，1H)，5.25-4.80(m，3H)，2.50(m，2H)，2.40-0.83(m，22H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.3，176.8，172.5，167.4，166.9，148.4，139.1，135.9，132.8，132.6，131.4，117.8，114.1，111.8，111.5，69.2，111.5，69.2，34.3，33.7，32.9，29.7，29.3，29.2，29.0，28.8，25.7，24.9，17.9IR2925，1740，1605，1450MASS(rel.int.)454(M+，1)，288(3)，271(34)，270(100)，255(24)，220(25)，167(6)，107(6)，81(13)，67(27) 實(shí)施例202-(1-硬脂酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?84mg(1mmol)硬脂酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到305mg(收率55%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.42(s，1H)，7.17(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.04(m，1H)，5.12(m，1H)，2.52(m，2H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，1.50-0.80(m，33H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.43，176.98，172.5，167.3，166.7，148.5，135.9，132.8，132.6，131.5，117.8，111.8，111.5，69.2，34.3，32.9，32.7，29.7，29.5，29.4，29.3，29.1，25.7，25.2，24.9，22.7，17.9，14.1IR2925，1740，1610，1450
實(shí)施例212-(1-棕櫚酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?56mg(1mmol)棕櫚酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到305mg(收率58%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.65(s，1H)，12.49(s，1H)，7.05(s，2H)，6.98(d，J＝1.1Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.12(m，1H)，2.52(m，2H)，2.39(t，J＝7.7Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)，1.43-0.80(m，29H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.3，176.8，172.5，167.3，166.8，148.5，136.0，132.8，132.6，131.5，117.8，111.8，111.5，69.2，34.3，32.9，31.9，31.8，29.7，29.5，29.4，29.3，29.1，29.0，26.0，25.7，25.5，25.0，24.9，23.0，17.9，14.1IR2920，1740，1605，1450
實(shí)施例222-(1-油酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?82mg(1mmol)油酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到265mg(收率48%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.42(s，1H)，7.18(s，2H)，7.08(d，J＝1.1Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.34(m，2H)，5.12(m，1H)，2.51(m，2H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.00(m，4H)，1.69(s，3H)，1.57(s，3H)，1.56-0.85(m，25H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.3，176.8，172.3，167.1，166.5，148.4，135.8，132.6，132.4，131.4，130.0，129.6，117.8，111.7，111.4，69.1，34.2，32.8，31.8，29.7，29.6，29.4，29.2，29.1，29.0，27.1，25.6，24.8，22.6，17.8，14.0IR2925，1740，1605，1450MASS(rel.int.)552(M+，2)，288(3)，271(28)，270(100)，255(22)，229(13)，220(18)，151(6)，111(20)，97(37)，83(37) 實(shí)施例232-(1-亞麻酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?78mg(1mmol)亞麻酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到230mg(收率42%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.43(s，1H)，7.18(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.43-5.12(m，7H)，2.86-0.80(m，31H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.2，176.7，172.4，167.3，166.7，148.4，135.9，132.8，132.6，131.8，131.4，130.2，128.2，127.7，127.0，117.8，111.8，111.5，69.1，34.2，32.9，29.5，29.1，29.0，27.1，25.7，25.5，25.4，25.1，24.9，24.6，20.5，17.9，14.2IR2925，1740，1605，1450MASS(rel.int.)548(M+，3)，288(3)，277(32)，272(69)，270(100)，255(39)，254(24)，220(25)，191(4)，149(11)，135(20)，121(24)，108(53)，95(44)，79(60) 實(shí)施例242-[1-(反-視黃酰)氧基-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?00mg(1mmol)反-視黃酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到200mg(收率35%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.61(s，1H)，12.43(s，1H)，7.72(m，1H)，7.17(s，2H)，7.00(d，J＝0.9Hz，1H)，6.45-5.80(m，5H)，5.17(m，1H)，4.30(m，1H)，2.60-0.80(m，30H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.8，177.3，166.6，166.1，165.6，154.5，148.8，140.0，137.5，137.0，135.6，134.6，132.4，132.2，131.6，131.5，130.7，129.9，129.7，129.2，128.8，128.6，117.9，117.1，111.7，111.4，68.6，60.2，39.4，32.9，32.8，29.1，28.8，25.6，24.6，21.6，21.3，20.8，19.3，19.1，17.8，14.0，13.8，12.8IR2925，1710，1605，1450MASS(rel.int.)570(M+，100)，444(12)，300(18)，299(20)，272(11)，255(12)，29(16)，205(22)，201(19)，189(24)，176(23)，161(30)，149(16)，133(21)，119(33)，99(47)，81(20) 實(shí)施例25
2-[1-(順-視黃酰)氧基-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?00mg(1mmol)順-視黃酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到217mg(收率38%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.60(s，1H)，12.42(s，1H)，7.72(m，1H)，7.16(s，2H)，6.98(d，J＝0.8Hz，1H)，6.40-5.70(m，5H)，5.17(m，1H)，2.53(m，2H)，2.40-0.80(m，28H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.8，177.4，166.8，166.2，164.9，153.0，148.9，140.3，137.6，137.3，135.7，133.2，132.9，132.5，132.3，131.6，130.1，129.3，129.0，128.8，118.0，115.2，111.8，111.5，68.7，39.6，34.2，33.1，32.8，28.9，25.7，21.7，21.0，19.2，17.9，12.8IR2925，1710，1605，1450
實(shí)施例262-(1-正戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?02mg(1mmol)正戊酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到223mg(收率60%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.53(s，1H)，12.37(s，1H)，7.14(s，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.13(m，1H)，2.70-2.30(m，4H)，1.68(s，3H)，1.58(s，3H)，1.50-1.10(m，4H)，0.93(t，J＝6.2Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.3，176.8，172.3，167.0，166.4，148.3，135.7，132.6，132.4，131.3，117.8，111.6，111.4，69.0，33.9，32.8，26.8，25.6，22.1，17.7，13.5IR2950，1740，1610，1450MASS(rel.int.)372(M+，1)，271(27)，270(59)，220(21)，85(100)，57(59)
實(shí)施例272-[1-(反-2-戊烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?00mg(1mmol)正戊烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到95mg(收率23%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.42(s，1H)，7.18(s，2H)，7.12(m，1H)，7.00(d，J＝1.0Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.88(m，1H)，5.14(m，1H)，2.55(m，2H)，2.28(m，2H)，1.69(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.7，177.2，167.0，166.5，165.3，152.2，148.5，135.9，132.6，132.5，131.5，119.6，117.8，111.8，111.5，69.2，32.8，25.7，25.4，17.9，12.0IR2925，1720，1610，1450MASS(rel.int.)370(M+，2)，288(6)，271(49)，270(100)，255(65)，220(14)，137(4)，97(13)，83(100) 實(shí)施例282-[1-(2，4-己二烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?12mg(1mmol)2，4-己二烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到152mg(收率40%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.57(s，1H)，12.40(s，1H)，7.30(m，1H)，7.16(s，2H)，6.99(d，J＝1.0Hz，1H)，6.35-5.75(m，4H)，5.15(m，1H)，2.56(m，2H)，1.86(d，J＝5.1Hz，3H)，1.67(s，3H)，1.58(s，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.6，177.2，167.0，166.4，165.8，148.5，146.1，140.3，135.8，132.6，132.4，131.5，129.6，118.1，117.8，111.8，111.5，69.2，32.9，25.7，18.6，17.9IR2925，1740，1610，1450MASS(rel.int.)382(M+，11)，334(25)，271(20)，270(25)，254(26)，229(16)，112(78)，97(100)，67(60) 實(shí)施例292-[1-(反-2，6-庚二烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?24mg(1mmol)2，6-反-庚二烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到125mg(收率30%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.57(s，1H)，12.40(s，1H)，7.15-7.00(m，1H)，7.17(s，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，6.20-5.60(m，3H)，5.30-4.80(m，3H)，2.90-2.10(m，6H)，1.68(s，3H)，1.57(s，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.5，177.0，167.1，166.6，165.1，149.8，148.5，136.8，135.9，132.7，132.5，131.5，121.0，117.8，115.7，111.6，111.5，69.3，32.9，31.9，25.7，17.9IR2925，1720，1605，1450MASS(rel.int.)396(M+，2)，288(4)，271(42)，270(100)，255(44)，220(6)，109(100)，81(45) 實(shí)施例302-(1-苯甲酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀?，向所形成的溶液中加?22mg(1mmol)苯甲酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到117mg(收率30%)具有如下結(jié)構(gòu)式的標(biāo)題化合物，紅色油。
1H-NMR(CDCl3，δppm)12.61(s，1H)，12.40(s，1H)，8.30-7.30(m，5H)，7.18(s，2H)，7.06(d，J＝1.0Hz，1H)，6.27(m，1H)，5.22(m，1H)，2.68(m，2H)，1.69(s，3H)，1.61(s，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)177.9，176.5，167.7，167.2，165.3，148.2，136.2，133.4，132.9，132.8，131.4，130.4，129.7，128.5，117.7，111.8，111.0，70.0，33.0，25.7，18.0IR2925，1740，1605，1450
實(shí)施例312-[1-(9，12-十八碳二烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將288mg(1mmol)紫草寧、266mg(1.1mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶溶解在3ml干燥的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)庀拢蛩纬傻娜芤褐屑尤?80mg(1mmol)9，12-十八碳二烯酸，并攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時(shí)。按照實(shí)施例1中描述的步驟對(duì)生成的產(chǎn)物分離純化，得到210mg(收1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.40(s，1H)，7.17(s，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.38(m，4H)，5.12(m，1H)，2.90-1.80(m，10H)，1.67(s，3H)，1.57(s，3H)，1.50-0.70(m，19H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.2，176.7，172.4，167.3，166.8，148.4，135.9，132.7，132.6，131.4，130.1，129.9，128.0，127.8，117.8，111.8，111.5，69.1，34.2，32.9，31.4，29.5，29.3，29.0，27.1，25.7，25.6，24.8，22.5，17.9，14.0IR2920，1740，1605，1450
實(shí)施例322-(1-羥基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備將3.6g(10.3mmol)2-(1-羥基己基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶解在50ml乙腈中，然后在冰浴冷卻下(0-5℃)30分鐘內(nèi)、通過(guò)滴液漏斗向其中滴加14.2g(25.0mmol)硝酸鈰(Ⅳ)銨溶解在50ml蒸餾水中的溶液。在常溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。向其中加入100ml蒸餾水后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后用濾紙過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到粗品。粗品用硅膠柱層析純化(硅膠4.0×15cm)，溶劑條件是;增加乙酸乙酯的量使正己烷/乙酸乙酯比從5∶1變到1∶3，得到1.2g標(biāo)題化合物，黃色沉淀。
收率48%TLC(正己烷乙酸乙酯＝1∶2)Rf＝0.34熔點(diǎn)67.5-69.0℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.30(s，2H)，6.77(s，1H)，4.75(m，1H)，3.95(s，6H)，2.86(br.s，1H)，1.67(m，2H)，1.55-1.15(m，4H)，0.89(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)185.3，184.9，153.8，153.4，151.2，133.4，121.1，120.8，120.5，120.1，69.1，56.8，56.7，36.1，27.9，22.4，13.9IR3470，2950，1645，1470MASS304(M+，62)，289(100)，275(65)，257(24)，247(90)，233(61)，219(34)，204(8)，191(10)，173(8)，121(4)，85(17)
實(shí)施例332-(1-羥基己基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例32所描述的相同步驟，用2-(1-羥基己基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了2.1g標(biāo)題化合物，黃色油。
收率64%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)Rf＝0.191H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.30(s，2H)，6.76(d，J＝1.1Hz，1H)，4.72(m，1H)，3.95(s，6H)，2.90(d，J＝5.4Hz，1H)，1.66(m，2H)，1.55-1.10(m，6H)，0.87(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)185.2，184.9，153.7，153.3，151.2，133.3，121.0，120.7，120.4，120.1，68.9，56.7，56.6，36.3，31.4，25.4，22.4，13.9IR3475，2925，1645，1470MASS318(M+，24)，303(82)，289(40)，257(19)，247(100)，233(33)，219(48)，204(29)，187(13)，173(10)，99(37)，84(6)實(shí)施例342-(1-羥基辛基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例所描述的相同步驟，用2-(1-羥基辛基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了3.51g標(biāo)題化合物，黃色沉淀。
收率40%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)Rf＝0.39
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.30(s，2H)，6.77(d，J＝1.0Hz，1H)，4.75(m，1H)，3.94(s，6H)，2.99(br.s，1H)，1.61(m，2H)，1.50-1.05(m，10H)，0.86(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)185.2，184.9，153.7，153.3，151.4，133.3，120.7，120.4，120.1，119.7，68.8，56.7，56.6，36.5，31.7，29.2，29.0，25.7，22.5，13.9IR3475，2925，1645，1560，1470MASS346(M+，23)，331(100)，317(32)，247(51)，243(15)，219(13)，205(5)，84(11)，57(2)實(shí)施例352-(1-羥基癸基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例32所描述的相同步驟，用2-(1-羥基癸基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了2.32g標(biāo)題化合物，紅色油。
收率60%TLC(正己烷乙酸乙酯＝1∶2)Rf＝0.261H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.29(s，2H)，6.76(d，J＝0.9Hz，1H)，4.75(m，1H)，3.94(s，6H)，2.86(br.s，1H)，1.70(m，2H)，1.55-1.05(m，14H)，0.86(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)185.2，184.9，153.7，153.3，151.4，133.3，121.0，120.7，120.4，120.1，68.8，56.6(2C)，36.5，31.7，29.4，29.3(2C)，29.1，25.7，22.5，14.0IR3475，2925，1645，1470
MASS374(M+，15)，360(76)，359(75)，345(32)，247(100)，233(27)，219(29)，204(12)，191(7)，84(21)實(shí)施例362-(1-羥基十三烷基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例32所描述的相同步驟，用2-(1-羥基十三烷基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了3.0g標(biāo)題化合物，黃色沉淀。
收率71.5%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)Rf＝0.35熔點(diǎn)91.7-93.2℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.30(s，2H)，6.78(d，J＝1.1Hz，1H)，4.76(m，1H)，3.95(s，6H)，2.89(d，J＝5.0Hz，1H)，1.63(m，2H)，1.50-1.15(m，20H)，0.88(t，J＝6.1Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)185.3，184.9，153.8，153.4，151.3，133.4，121.1，120.8，120.4，120.1，69.0，56.8，56.7，36.5，31.8，29.5，29.4(5C)，29.2，25.8，22.6，14.0IR3440，2820，1650，1470MASS416(M+，28)，401(100)，400(51)，387(37)，247(48)，233(11)，219(10)，191(2)，57(2)
實(shí)施例372-(1-羥基-3-甲基-2-丁烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例32所描述的相同步驟，用2-(1-羥基-3-甲基-2-丁烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了標(biāo)題化合物，黃色沉淀。
收率48%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)Rf＝0.12熔點(diǎn)168-170℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.29(s，2H)，7.00-6.50(m，3H)，3.94(s，6H)，2.27(br.s，1H)，1.41(s，6H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)184.8，184.5，153.6，153.1，146.6，143.7，131.1，121.6，121.0，120.1，119.6，118.4，71.1，56.7，57.0，29.4(2C)IR3470，2970，1650，1475MASS302(M+，100)，260(31)，255(56)，245(26)，58(20)實(shí)施例382-(1-乙酰氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例32所描述的相同步驟，用2-(1-乙酰氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了標(biāo)題化合物，灰黃色沉淀。
收率45%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)Rf＝0.13熔點(diǎn)12.5-127.0℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.31(s，2H)，6.65(s，1H)，3.95(s，6H)，2.11(s，3H)，2.00-1.10(m，5H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)184.7，183.5，169.8，154.1，153.6，149.5，132.9，121.2，121.1，120.6，120.4，70.0，56.9，56.8，34.4，32.5，27.8，22.6，22.3，20.9IR2950，1740，1650，1470實(shí)施例392-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備將600mg(3.4mmol)2-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶解在25ml乙腈中，然后在冰浴冷卻下(0-5℃)、30分鐘內(nèi)、通過(guò)滴液漏斗向其中滴加8.6g(17mmol)硝酸鈰(Ⅳ)銨溶解在25ml蒸餾水中的溶液。在常溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。向其中加入60ml蒸餾水后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后用濾紙過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到粗品。粗品用硅膠柱層析純化(硅膠4.0×15cm)，溶劑條件是;增加乙酸乙酯的量使正己烷/乙酸乙酯比從10∶1變到1∶1，得到300g標(biāo)題化合物，黃色沉淀。
收率27%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.101H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.33(s，2H)，6.81(d，J＝1.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.96(s，6H)，3.44(m，2H)，1.90-1.10(m，5H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)184.9，184.8，153.6，153.3，150.8，133.1，121.2，121.0，120.3，119.9，74.9，64.9，56.7，56.6，34.5，33.9，27.7，22.4，22.2，15.1IR2950，1650，1470，1270MASS346(M+，31)，317(100)，302(14)，257(14)，243(11)，219(11)，149(5)，86(14)，84(18)實(shí)施例402-[1-(3-甲基丁氧基)-4-甲基戊基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例39所描述的相同步驟，用2-[1-(3-甲基丁氧基)-4-甲基戊基]-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了476mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率36%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.21熔點(diǎn)90.0-91.7℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.33(s，2H)，6.82(s，1H)，4.51(m，1H)，3.97(s，3H)，3.42(m，2H)，1.90-1.10(m，8H)，0.89(d，J＝6.3Hz，6H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H)
13C-NMR(CDCl3，δ ppm)184.9，184.6，153.7，153.3，150.9，133.2，121.3，121.1，120.3，119.9，75.1，68.1，56.7，56.6，38.5，34.5，33.9，27.7，24.8，22.5，22.4，22.3，22.2IR2950，1650，1470，1275MASS388(M+，20)，303(15)，247(3)，203(6)，131(3)，115(4)，71(10)，55(15)，43(100)實(shí)施例412-(1-戊氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例39所描述的相同步驟，用2-(1-戊氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了597mg標(biāo)題化合物。
收率46%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.19熔點(diǎn)79.9-80.3℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.33(s，2H)，6.81(s，1H)，4.47(m，1H)，3.96(s，6H)，3.34(m，2H)，1.80-1.15(m，11H)，0.95-0.75(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)184.9，184.8，153.6，153.3，150.8，133.2，121.2，121.1，120.3，119.9，75.1，69.8，56.7，56.6，34.5，33.9，29.3，28.1，27.7，22.5，22.2，22.1，13IR2950，2650，1475
實(shí)施例422-(1-庚氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例39所描述的相同步驟，用2-(1-庚氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了51.5mg標(biāo)題化合物，紅色油收率37%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.151H-NMR(CDCl3，δ ppm)7.34(s，2H)，6.83(s，1H)，4.52(m，1H)，5.98(s，6H)，3.41(m，2H)，1.80-1.15(m，15H)，0.95-0.75(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)185.0(2C)，153.7，153.3，150.9，133.2，121.3，121.1，120.3，119.9，75.1，69.8，56.7，56.6，34.6，33.9，31.6，29.7，28.9，27.7，25.9，22.6，22.4，22.2，13.9IR2950，1650，1475實(shí)施例432-(1-十二烷氧基-4-甲基戊基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例39所描述的相同步驟，用2-(1-十二烷氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘得到了360mg標(biāo)題化合物，紅色油。
收率54%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.221H-NMR(CDCl3，δ ppm)6.96(s，1H)，6.82(s，2H)，4.83(m，1H)，3.93(s，6H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.30(t，J＝6.3Hz，2H)，1.90-1.10(m，25H)，1.90-1.75(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)153.5，151.5，150.3，147.3，133.6，124.0，120.2，108.4，107.7，105.7，75.5，69.1，62.5，57.9，56.9(2C)，35.8，35.7，35.3，31.9，29.9，29.6，29.4，29.3，28.0，26.4，22.6，22.5，14.0IR2925，1600，1460，1320實(shí)施例442-(1-羥基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將1.7g(5.6mmol)實(shí)施例32中制備的化合物和4.16g(33.5mmol)氧化銀(Ⅱ)溶解在30ml丙酮中，然后在冰浴中通過(guò)滴液漏斗在10分鐘內(nèi)向其中滴加40ml 40%的HNO3水溶液。在常溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，用二氯甲烷萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再用濾紙過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)品。此粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(硅膠1.5×10cm)純化，所用溶劑條件是增加乙酸乙酯的量，使正己烷/乙酸乙酯比從20∶1變?yōu)?∶1，得到540mg標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
收率35%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.29熔點(diǎn)99.0-102.0℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.55(s，1H)，12.43(s，1H)，7.17(s，2H)，7.11(d，J＝1.0Hz，1H)，4.90(m，1H)，2.48(s，1H)，1.75(m，2H)，1.60-1.15(m，4H)，0.92(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)180.2，179.5，165.9，165.2，152.0，132.4，32.1，132.0，112.0，111.5，68.9，36.5，27.7，22.4，13.9IR2925，1605，1450，1200MASS276(M+，66)，275(24)，229(10)，220(17)，219(100)，192(7)，111(3)實(shí)施例452-(1-羥基己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例44中的相同步驟，用實(shí)施例33中制備的化合物得到了674mg標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
收率40%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.30熔點(diǎn)99.7-101.0℃1H-NMR(CDCl3，δppm)12.53(s，1H)，12.41(s，1H)，7.15(s，2H)，7.10(d，J＝1.0Hz，1H)，4.88(m，1H)，2.69(br.s，1H)，1.73(m，2H)，1.55-1.10(m，6H)，0.89(t，J＝6.0Hz，3H)
13C-NMR(CDCl3，δ ppm)180.1，179.4，165.8，165.2，152.1，132.3，132.0，131.9，111.9，111.4，68.7，36.7，31.5，25.3，22.5，14.0IR3450，2925，1600，1450MASS290(M+，6)，229(8)，219(83)，191(11)，167(28)，149(100)，107(5)，71(21)，57(28)實(shí)施例462-(1-羥基辛基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例44的相同步驟，用實(shí)施例34中制備的化合物，得到了716mg標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
收率40%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.51熔點(diǎn)62.5-63.7℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.54(s，1H)，12.42(s，1H)，7.16(s，2H)，7.10(d，J＝0.9Hz，1H)，4.88(m，1H)，2.64(m，1H)，1.71(m，2H)，1.70-1.10(m，10H)，0.87(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)180.2，179.5，165.8，165.1，152.1，132.3，132.1，131.9，112.0，111.4，68.7，36.8，31.7，29.3，29.1，25.7，22.6，14.0IR3450，2925，1600，1450MASS318(M+，22)，300(21)，229(10)，219(100)，205(11)，137(3)，97(5)，83(6)
實(shí)施例472-(1-羥基癸基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例44所描述的相同步驟，用實(shí)施例35中制備的化合物得到了1.05g標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
收率55%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.38熔點(diǎn)74.1-75.2℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.57(s，1H)，12.45(s，1H)，7.18(s，2H)，7.12(d，J＝1.0Hz，1H)，4.88(m，1H)，2.41(br.s，1H)，1.70(m，2H)，1.60-1.00(m，14H)，0.87(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)180.3，179.7，165.8，165.1，152.0，132.4，132.2，132.0，112.0，111.5，68.9，36.8，31.8，29.5，29.3(2C)，29.2，25.7，22.6，14.1IR3450，2920，1605，1450MASS346(M+，29)，328(16)，234(5)，219(100)，205(27)，192(27)，149(5)，85(2)實(shí)施例482-(1-羥基十三烷基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例44所描述的相同步驟，用實(shí)施例36中制備的化合物得到了0.73g標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
收率34%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.41熔點(diǎn)77.5-79.2℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.55(s，1H)，12.44(s，1H)，7.17(s，2H)，7.11(d，J＝1.1Hz，1H)，4.85(m，1H)，2.50(d，J＝5.4Hz，1H)，1.90-1.10(m，22H)，0.87(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)180.4，179.6，165.8，165.2，152.0，132.4，132.1，112.0，111.5，68.9，36.8，31.9，29.6，29.5(6C)，25.7，22.7，14.1IR2910，1605，1450，1200MASS388(M+，34)，370(23)，220(29)，219(100)，205(9)，92(10)，71(11)實(shí)施例492-(1-羥基-3-甲基丁-2-烯基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例44所描述的相同步驟，用實(shí)施例37中制備的化合物得到了標(biāo)題化合物，黃色沉淀。
收率30%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.25熔點(diǎn)154.5-156.1℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.54(s，1H)，12.10(s，1H)，7.15(s，2H)，7.10-6.50(m，3H)，1.43(s，6H)IR2970，1650，1475
實(shí)施例502-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例44所描述的相同步驟，用實(shí)施例38中制備的化合物得到了標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率45%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.32熔點(diǎn)105.0-106.8℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.41(s，1H)，7.16(s，2H)，6.99(d，J＝0.9Hz，1H)，5.98(m，1H)，2.14(s，3H)，2.00-1.10(m，5H)，0.88(d，J＝6.2Hz，6H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)177.9，176.4，169.8，167.8，167.3，132.9，132.8，131.0，111.9，111.6，69.6，34.3，32.5，27.7，22.6，22.2，20.9IR2950，1740，1610，1450實(shí)施例512-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備將170mg(0.5mmol)實(shí)施例39中制備的化合物和310mg(2.5mmol)氧化銀(Ⅱ)溶解在20ml丙酮中，然后在冷浴中通過(guò)滴液漏斗在10分鐘內(nèi)向其中滴加3.6ml 40%HNO3水溶液。在常溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，用二氯甲烷萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再用濾紙過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)品。此粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(硅膠1.5×10cm)純化，所用溶劑條件是增加乙酸乙酯的量，使正己烷/乙酸乙酯比從20∶1變?yōu)?∶1，得到48mg標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
收率30%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.54熔點(diǎn)59.5-61.8℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.59(s，1H)，12.50(s，1H)，7.18(s，2H)，7.14(d，J＝1.0Hz)，4.58(m，1H)，3.46(q，J＝7.3Hz，2H)，1.90-1.10(m，8H)，0.89(d，J＝6.3Hz，6H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)179.7，179.0，166.5，166.0，151.6，132.5，131.9，112.1，111.7，75.1，65.4，34.6，34.2，27.9，22.7，22.4，15.3IR2950，1600，1450，1340MASS318(M+，42)，289(21)，274(22)，248(44)，247(100)，229(49)，219(100)，204(21)，149(12)，69(17)實(shí)施例522-[1-(3-甲基丁氧基)-4-甲基戊基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例51中的相同步驟，用實(shí)施例40中制備的化合物得到了82.6mg標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
收率46%
TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.53熔點(diǎn)64.0-65.2℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.49(s，1H)，7.17-7.13(m，3H)，4.59(m，1H)，3.40(m，2H)，1.90-1.10(m，8H)，0.89(d，J＝6.0Hz，12H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)179.8，179.1，166.3，165.7，151.6，132.4，132.0，131.9，112.0，111.6，75.2，68.4，38.7，34.5，34.0，27.8，25.0，22.7，22.6，22.5，22.3IR2750，1610，1450，1340MASS360(M+，5)，289(21)，219(54)，205(12)，149(6)，137(7)，99(11)，97(30)，71(76)，43(100)實(shí)施例532-[1-戊氧基-4-甲基戊基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例51中的相同步驟，用實(shí)施例41中制備的化合得到了62mg標(biāo)題化合物，紅色沉淀。
收率35%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.54熔點(diǎn)68.5-69.8℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.60(s，1H)，12.50(s，1H)，7.18(s，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.36(m，2H)，1.80(m，11H)，0.95-0.75(m，9H)
13C-NMR(CDCl3，δ ppm)179.8，179.1，166.3，165.8，151.6，132.4，132.1，132.0，112.1，111.6，75.5，70.1，34.5，34.1，29.5，28.3，27.8，22.6，22.4，22.3，14.0IR2950，1600，1450實(shí)施例542-(1-庚氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例51所描述的相同步驟，用實(shí)施例42中制備的化合物得到了119mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率37%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.52熔點(diǎn)40.2-42.7℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.60(s，1H)，12.50(s，1H)，7.18(s，2H)，7.13(d，J＝0.9Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.39(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，0.95-0.75(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)179.8，179.1，166.4，165.8，151.7，132.4，132.1，132.0，112.1，111.6，75.2，70.2，34.6，34.1，31.8，29.9，29.1，27.9，26.1，22.7，22.6，22.3，14.0IR2950，1605，1450
實(shí)施例552-(1-二十烷氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例51所描述的相同步驟，用實(shí)施例43中制備的化合物得到了105mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率46%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.57熔點(diǎn)48.8-51.2℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.58(s，1H)，12.48(s，1H)，7.16(s，2H)，7.13(d，J＝0.9Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.36(m，2H)，1.90-1.00(m，25H)，0.95-0.70(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)179.8，179.1，166.3，165.7，151.7，132.4，132.0(C)，112.1，111.6，75.2，70.2，34.6，34.3，34.1，31.9，29.9，29.6，29.4，29.3，27.9，26.2，21.9，14.0，22.6，22.4，22.3IR2925，1605，1450，1340MASS458(M+，15)，387(70)，274(37)，229(14)，219(100)，149(9)，127(12)，113(8)，85(14)，71(20)，57(20)實(shí)施例562-(1-乙酰氧基己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備在-25ml兩頸燒瓶中裝有1mmol實(shí)施例45中制備的化合物、266mg(1.1mol)DCC和30mg(0.25mmol)4-二甲氨基吡啶，向其中加入3ml無(wú)水二氯甲烷。在0℃、氮?dú)庀录尤?0mg(1mmol)乙酸后，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，再在常溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入20ml正己烷。再攪拌此混合物10分鐘，然后過(guò)濾除去不溶物。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)品。用硅膠柱層析(硅膠2.5×20cm)將粗產(chǎn)品純化，所用溶劑條件是增加乙酸乙酯的量使正己烷/乙酸乙酯之比從20∶1變到5∶1，得到了256mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率77%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.39熔點(diǎn)97.0-98.4℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.55(s，1H)，12.40(s，1H)，7.17(s，2H)，6.99(d，J＝1.0Hz，1H)，6.00(m，1H)，2.15(s，3H)，2.00-1.20(m，9H)，0.82(t，J＝6.3Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.1，176.5，169.8，167.5，167.0，148.9，132.9，132.7，131.0，111.8，111.5，69.4，34.5，31.3，25.0，22.4，20.9，13.9IR2950，1740，1610，1455實(shí)施例572-(1-己酰氧基己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例56所描述相同的步驟，只是用正己酸代替實(shí)施例56中所用乙酸，得到258mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率73%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.431H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.55(s，1H)，12.39(s，1H)，7.16(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.01(m，1H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95-1.10(m，14H)，1.00-0.80(m，6H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.2，176.6，172.6，167.3，166.8，149.1，132.7，132.6，131.0，122.8，111.5，69.0，34.5，34.2，31.2，25.0，24.6，22.3，22.2，13.8，13.7IR2950，1740，1610，1450實(shí)施例582-(1-辛酰氧基己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例56所描述相同的步驟，只是用正辛酸代替實(shí)施例56中所用乙酸，得到338mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率78%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.451H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.41(s，1H)，7.17(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.01(m，1H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95-1.10(m，18H)，1.00-0.80(m，6H)
13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.2，176.6，172.7，167.5，167.0，149.2，132.8，132.7，131.0，111.9，111.6，69.1，34.5，34.3，31.6，31.3，29.1，28.9，25.0，24.9，22.6，22.4，14.0，13.9IR2925，1740，1610，1450實(shí)施例592-[1-(3-反-己烯酰氧基)己基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例56所描述相同的步驟，只是用3-反-己烯酸代替實(shí)施例56中所用乙酸，得到167mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率43%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.451H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.41(s，1H)，7.17(s，2H)，6.97(d，J＝0.9Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.63(m，2H)，3.13(d，J＝6.0Hz，2H)，2.25-0.85(m，17H)13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.1，176.6，171.0，167.6，167.1，149.0，137.1，132.9，132.7，131.1，119.9，111.9，111.6，69.4，38.0，34.5，31.3，25.5，25.0，22.4，13.9，13.4IR2950，1740，1610，1450實(shí)施例602-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例56所描述相同的步驟，只是用已知化合物2-(1-羥基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌作為起始化合物，得到298mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率90%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.32熔點(diǎn)105.0-106.8℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.41(s，1H)，7.16(s，2H)，6.99(d，J＝0.9Hz，1H)，5.98(m，1H)，2.14(s，3H)，2.00-1.10(m，5H)，0.88(d，J＝6.2Hz，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)177.9，176.4，169.8，167.8，167.3，148.9，132.9，132.8，131.0，111.9，111.6，69.6，34.3，32.5，27.7，22.6，22.2，20.9IR2950，1740，1610，1450實(shí)施例612-(1-己酰基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例56所描述相同的步驟，只是用正己酸代替實(shí)施例56中所用乙酸，得到349mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率90%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.54
熔點(diǎn)60.7-62.3℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.40(s，1H)，7.16(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，5.99(m，1H)，2.41(t，J＝1.0Hz，1H)，5.99(m，1H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.00-1.10(m，11H)，0.95-0.75(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.1，176.6，172.6，167.5，166.9，149.1，132.8，132.6，131.0，111.8，111.5，69.2，34.2，32.5，31.2，27.7，24.6，22.6，22.3，22.2，13.8IR2950，1740，1610實(shí)施例622-(1-辛酰氧基-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例56所描述相同的步驟，只是用正己酸代替實(shí)施例56中所用乙酸，得到290mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率70%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.55熔點(diǎn)39.6-42.2℃1H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.57(s，1H)，12.41(s，1H)，7.17(s，2H)，6.98(d，J＝0.9Hz，1H)，5.99(m，1H)，2.41(t，J＝6.5Hz，2H)，2.00-1.10(m，15H)，0.95-0.75(m，9H)
13C-NMR(CDCl3，δ ppm)178.1，176.6，172.7，167.6，167.0，149.2，132.7，132.6，131.1，111.9，111.6，69.3，34.3，32.5，31.6，29.1，28.9，27.7，24.9，22.6，22.2，22.1，14.0IR2950，1740，1605，1450實(shí)施例632-[1-(3-反-己烯酰氧基)-4-甲基戊基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照實(shí)施例56所描述相同的步驟，只是用3-反-己烯酸代替實(shí)施例56中所用乙酸，得到292mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率75%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.501H-NMR(CDCl3，δ ppm)12.56(s，1H)，12.41(s，1H)，7.17(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.66(m，2H)，3.13(d，J＝6.0Hz，2H)，2.25-1.20(m，7H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.0，176.4，171.0，167.6，167.1，148.9，137.1，132.9，132.7，131.0，119.9，111.8，111.6，69.5，38.0，34.2，32.4，27.7，25.4，22.6，22.2，13.3IR2950，1740，1610，1450
實(shí)施例642-(1-乙酰氧基癸基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照與實(shí)施例56所描述相同的步驟，只是用實(shí)施例47中制備的化合物作為起始物，得到346mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率89%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.411H-NMR(CDCl3，δppm)12.55(s，1H)，12.40(s，1H)，7.17(s，2H)，6.99(d，J＝0.9Hz，1H)，6.00(m，1H)，2.15(s，3H)，1.95-1.10(m，16H)，0.87(t，J＝6.3Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.1，176.5，169.8，167.5，167.0，148.9，132.8，132.6，131.0，131.0，111.8，111.5，69.4，34.5，31.8，29.4，29.3(2C)，29.1，25.3，22.6，20.9，14.0IR2925，1745，1610，1455實(shí)施例652-(1-己酰氧基癸基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照與實(shí)施例64所描述相同的步驟，只是用正己酸代替實(shí)施例64中所用乙酸，得到269mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率61%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.571H-NMR(CDCl3，δppm)12.56(s，1H)，12.40(s，1H)，7.17(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.00(m，1H)，2.40(t，J＝7.0Hz，2H)，1.85-1.10(m，26H)，1.00-0.75(m，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.2，176.6，172.6，167.5，166.9，149.2，132.8，132.6，131.0，111.8，111.5，69.1，34.5，34.2，31.8，31.2，29.4，29.3，29.2，29.1，25.3，24.6，22.6，22.3，14.0，13.8IR2950，1740，1605實(shí)施例662-(1-辛酰氧基癸基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照與實(shí)施例64所描述相同的步驟，只是用正辛酸代替實(shí)施例64中所用乙酸，得到327mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率69%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.60熔點(diǎn)52.7-53.7℃
1H-NMR(CDCl3，δppm)12.56(s，1H)，12.40(s，1H)，7.16(s，1H)，6.98(m，1H)，2.41(t，J＝7.0Hz，2H)，1.95-1.10(m，26H)，1.00-0.80(m，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.3，176.7，172.6，167.4，166.9，149.2，132.8，132.6，131.1，111.8，111.6，69.1，34.6，34.3，31.8，29.4，29.3，29.3，29.2，29.0，28.9，25.4，24.9，22.6，22.5，14.1，14.0IR2950，1740，1605，1450實(shí)施例672-[1-(3-反-己烯酰氧基)癸基]-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照與實(shí)施例64所描述相同的步驟，只是用3-反-己烯酸代替實(shí)施例64中所用乙酸，得到184mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率42%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.42熔點(diǎn)95.3-97.3℃1H-NMR(CDCl3，δppm)12.56(s，1H)，12.41(s，1H)，7.17(s，2H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，5.99(m，1H)，5.71(m，2H)，3.11(d，J＝6.0Hz，2H)，2.25-0.80(m，24H)13C-NMR(CDCl3，δppm)
178.1，176.6，171.0，167.5，167.0，148.9，137.1，132.9，132.6，131.0，119.9，111.8，111.5，69.4，38.0，34.5，31.8，29.7，29.4，29.3，29.2，29.1，25.3，22.6，14.0，13.3IR2925，1740，1610，1450實(shí)施例682-(1-乙酰氧基十三烷基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照與實(shí)施例56相同的步驟，只是實(shí)施例48中制備的化合物作為起始物，得到387mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率90%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.43熔點(diǎn)87.5-88.5℃1H-NMR(CDCl3，δppm)12.55(s，1H)，12.39(s，1H)，7.16(s，2H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.00(m，1H)，2.15(s，3H)，1.95-1.10(m，22H)，0.87(t，J＝6.3Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.1，176.6，169.8，167.4，166.9，148.9，132.8，132.6，131.0，111.8，111.5，69.4，34.5，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，29.1，25.3，22.6，20.9，14.0IR2925，1740，1610，1450
實(shí)施例692-(1-丁酰氧基十三烷基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照與實(shí)施例68相同的步驟，只是用正丁酸代替實(shí)施例68中所用乙酸，得到391mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率85%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.50熔點(diǎn)61.0-62.0℃1H-NMR(CDCl3，δppm)12.56(s，1H)，12.40(s，1H)，7.17(s，1H)，6.97(d，J＝0.9Hz，1H)，6.00(m，1H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，1.90-1.10(m，24H)，0.98(t，J＝6.3Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.3，176.7，172.4，167.5，166.9，149.2，132.8，132.6，131.0，111.8，111.6，69.1，36.2，34.6，31.9，29.6，29.5(4C)，29.3，29.1，25.4，22.6，18.4，14.0，13.6IR2925，1740，1610，1450實(shí)施例702-(1-己酰氧基十三烷基)-5，8-二羥基-1，4-萘醌的制備按照與實(shí)施例68相同的步驟，只是用正己酸代替實(shí)施例68中所用乙酸，得到348mg標(biāo)題化合物，紅棕色沉淀。
收率71%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝5∶1)Rf＝0.541H-NMR(CDCl3，δppm)12.55(s，1H)，12.39(s，1H)，7.16(s，2H)，6.97(d，J＝0.9Hz，1H)，6.00(m，1H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95-1.10(m，28H)，1.00-0.75(m，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)178.3，176.7，172.6，167.4，166.8，149.2，132.7，132.6，131.0，111.8，111.5，69.1，34.5，34.2，31.9，31.2，29.6(3C)，29.5，29.4，29.3，29.1，25.3，24.6，22.6，22.3，14.0，13.8IR2925，1740，1610，1450制備式(Ⅱ)化合物實(shí)施例71制備2-(1-羥基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘將0.8g(33mmol)鎂和4.47g(33mmol)1-溴丁烷加至30ml無(wú)水四氫呋喃中并攪拌混合物2小時(shí)，得到Grignard試劑。通過(guò)一滴液漏斗，在20分鐘內(nèi)向該Grignard試劑中滴加溶于30ml無(wú)水四氫呋喃中的3g(10.9mmol)2-甲?；?1，4，5，8-四甲氧基萘的溶液。于常溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)后，向其中加入80ml10%氯化銨水溶液。用二氯甲烷溶劑萃取混合物兩次，于無(wú)水硫酸鎂上干燥，并通過(guò)濾紙過(guò)濾。減壓濃縮濾液，利用能增加乙酸乙酯的量以至正己烷/乙酸乙酯的比能從10∶1變化至1∶1的溶劑條件，通過(guò)硅膠柱層析(硅膠4.0×20cm)純化殘余物，得到3.08g標(biāo)題化合物，為黃色沉淀物。
產(chǎn)率85%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.231H-NMR(CDCl3，δppm)6.97(s，1H)，6.80(s，2H)，5.20(m，1H)，3.88(s，6H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，2.60(d，J＝3.5Hz，1H)，1.76(m，2H)，1.55-1.20(m，4H)，0.88(t，J＝6.1Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.3，151.3，150.2，146.3，134.6，122.5，120.1，108.2，107.6，105.8，107.6，105.8，68.5，62.7，57.7，57.0，56.8，38.0，28.3，22.6，14.0IR3450，2950，1600，1360MASS334(M+，100)，316(90)，301(27)，277(60)，262(50)，235(18)，220(15)，84(68)，57(3)實(shí)施例72制備2-(1-羥基己基)-1，4，5，8-四甲氧基萘除用1-溴戊烷代替實(shí)施例71所用的1-溴丁烷外，其它步驟與實(shí)施例71相同，得到3.1g標(biāo)題化合物，為淺黃色沉淀。
收率82%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)Rf＝0.42熔點(diǎn)90.8-92.0℃
(19)，277(17)，246(54)，231(29)，187(6)，155(5)，127(6)，115(8)，91(7)，57(21)實(shí)施例74制備2-(1-羥基癸基)-1，4，5，8-四甲氧基萘除用1-溴壬烷代替實(shí)施例71所用的1-溴丁烷外，其它步驟同實(shí)施例71，得到3.78g標(biāo)題化合物，為淺黃色沉淀。
收率85%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)Rf＝0.51熔點(diǎn)63.0-64.4℃1H-NMR(CDCl3，δppm)6.98(s，1H)，6.80(s，2H)，5.24(m，1H)，3.92(s，6H)，3.88(s，3H)，3.73(s，3H)，2.54(d，J＝3.4Hz，1H)，1.76(m，2H)，1.55-1.10(m，14H)，0.87(t，J＝6.3Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.3，151.3，150.2，146.3，134.6，122.5，120.1，108.2，107.6，105.9，68.6，62.7，57.7，57.0，56.8，38.3，31.8，29.5(3C)，29.2，26.1，22.6，14.0IR3470，2925，1600，1360MASS404(M+，100)，361(3)，277(77)，263(43)，235(17)，234(16)，220(26)，155(9)，85(18)實(shí)施例75制備2-(1-羥基十三烷基)-1，4，5，8-四甲氧基萘除用1-溴十二烷代替實(shí)施例71所用的1-溴丁烷外，其它步驟同實(shí)施例71，得到3.55g標(biāo)題化合物，為淺黃色沉淀。
1H-NMR(CDCl3，δppm)6.97(s，1H)，6.80(s，2H)，5.24(m，1H)，3.88(s，6H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，2.55(d，J＝3.5Hz，1H)，1.76(m，2H)，1.50-1.15(m，4H)，0.87(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.3，151.3，150.2，146.3，134.6，122.5，120.1，108.1，107.6，105.8，68.6，62.7，57.7，57.0，56.8，38.3，31.7，25.8，22.5，14.0IR3470，2925，1600，1360MASS348(M+，100)，277(58)，262(28)，234(21)，99(32)，84(18)實(shí)施例73制備2-(1-羥基辛基)-1，4，5，8-四甲氧基萘除用1-溴庚烷代替實(shí)施例71所用的1-溴丁烷外，其它步驟同實(shí)施例71，得到3.3g標(biāo)題化合物，為淺黃色沉淀。
收率81%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.24熔點(diǎn)69.7-71.2℃1H-NMR(CDCl3，δppm)6.97(s，1H)，6.79(s，2H)，5.21(m，1H)，3.91(s，6H)，3.87(s，3H)，3.72(s，3H)，2.61(d，J＝3.0Hz，1H)，1.75(m，2H)，1.50-1.15(m，10H)，0.86(t，J＝6.0Hz，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.3，151.3，150.2，146.3，134.6，122.5，120.1，108.2，107.6，105.9，68.5，62.7，57.7，57.0IR3460，2925，1600，1460MASS376(M+，65)，367(20)，358(96)，344(100)，329
收率70%TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.30熔點(diǎn)69.0-73.0℃1H-NMR(CDCl3，δppm)6.97(s，1H)，6.81(s，2H)，5.20(br.s，1H)，3.89(s，3H)，3.74(m，3H)，2.42(s，1H)，1.76(m，2H)，1.50-1.00(m，20H)，0.87(m，3H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.4，151.4，150.2，146.4，134.6，122.5，120.1，108.2，107.6，105.8，62.8，57.7，57.0，56.8，38.3，31.9，29.9，29.6，29.3，28.9，28.8，26.2，22.6，14.0IR3440，2920，1600，1460MASS446(M+，100)，428(98)，413(16)，277(37)，262(19)，233(5)，220(4)，57(2)實(shí)施例76制備2-(1-乙酰氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘向25ml二頸燒瓶中加入1mmol2-(1-羥基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘、226mg(1.1mmol)DCC和30mg(0.25mmol)4-二甲基氨基吡啶，然后加入3ml無(wú)水二氯甲烷。于0℃氮?dú)猸h(huán)境下加入1mmol乙酸后，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，再于常溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入20ml正己烷，繼續(xù)攪拌10分鐘，過(guò)濾除去不溶物，于無(wú)水硫酸鎂上干燥濾液，得到粗產(chǎn)物。使用增加乙酸乙酯的量使得正己烷/乙酸乙酯比能從20∶1變到5∶1的溶劑條件，通過(guò)硅膠柱層析(硅膠2.5×20cm)純化粗產(chǎn)物，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率90%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.591H-NMR(CDCl3，δppm)6.86(s，1H)，6.83(s，2H)，6.33(t，J＝6.3Hz，1H)，3.93(s，6H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，2.11(s，3H)，2.00-1.10(m，5H)，0.85(d，J＝6.3Hz，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)170.3，153.4，151.3，150.5，146.8，131.1，122.6，120.6，108.7，107.7，105.9，71.2，62.4，57.9，57.3，56.9，34.6，34.0，27.9，22.5，22.4，21.2IR2950，1735，1600，1360實(shí)施例77制備2-(1-乙氧基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘將850mg(2.44mmol)2-(1-羥基-4-甲基戊基)-1，4，5，8-四甲氧基萘和510mg(12.2mmol)氫化鈉(55%分散于油)溶于10ml無(wú)水四氫呋喃，然后于氮?dú)猸h(huán)境下向其中加入1.9g(12.2mmol)碘乙烷，回流混合物3小時(shí)。加入20ml冰水后，用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物兩次，于無(wú)水硫酸鎂上干燥，并通過(guò)濾紙過(guò)濾。減壓濃縮濾液后得到粗產(chǎn)物。使用增加乙酸乙酯的量以使正己烷/乙酸乙酯比從10∶1變到1∶1的溶劑條件，通過(guò)硅膠柱層析(硅膠2.5×15cm)純化粗產(chǎn)物，得到780mg標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
收率85%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.501H-NMR(CDCl3，δppm)6.98(s，1H)，6.82(s，2H)，4.86(m，1H)，3.94(s，6H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H)，3.38(q，J＝7.0Hz，3H)，1.90-1.30(m，5H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝5.0Hz，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.5，151.5，150.2，147.3，133.4，122.5，120.2，108.3，107.6，105.5，75.5，64.1，62.5，57.8，56.9，56.8，35.7，35.3，28.0，22.6，22.5，15.4IR2950，1600，1450，1360MASS376(M+，12)，305(17)，276(6)，231(3)，86(100)，84(100)實(shí)施例78制備2-[1-(4-甲基丁氧基)-4-甲基戊基]-1，4，5，8-四甲氧基萘除用碘代-4-甲基丁烷代替實(shí)施例77所用的碘乙烷外，其余步驟同實(shí)施例77，得到729mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
產(chǎn)率72%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.61
1H-NMR(CDCl3，δppm)6.96(s，1H)，6.82(s，2H)，4.83(m，1H)，3.93(s，6H)，3.90(s，3H)，3.75(s，3H)，3.33(t，J＝6.3Hz，2H)，1.90-1.10(m，8H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H)，0.83(d，J＝6.3Hz，6H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.6，151.5，150.3，147.3，133.6，122.6，120.2，108.3，107.6，105.7，75.8，67.4，62.6，57.8，57.0(2C)，38.9，35.9，35.3，28.0，25.1，22.7，22.6(2C)，22.5IR2950，1600，1460，1360MASS418(M+，1)，307(3)，263(6)，237(11)，149(3)，115(3)，91(6)，71(3)，55(24)，43(100)實(shí)施例79制備2-(1-戊氧基-4-甲基戊基]-1，4，5，8-四甲氧基萘除用碘代-正戊烷代替實(shí)施例77所用的碘乙烷外，其余步驟同實(shí)施例77，得到850mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
產(chǎn)率83%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.601H-NMR(CDCl3，δppm)6.97(s，1H)，6.82(s，2H)，4.83(m，1H)，3.94(s，6H)，3.75(s，3H)，3.30(t，J＝6.3Hz，2H)，1.85-1.10(m，11H)，0.95-0.85(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.5，151.5，150.3，147.3，133.5，122.5，120.2，108.3，107.6，105.6，75.6，69.0，62.6，57.8，56.9(2C)，35.8，35.3，29.6，28.5，28.0，22.6，22.5，22.4，14.0IR2950，1600，1460，1360實(shí)施例80制備2-(1-庚氧基-4-甲基戊基]-1，4，5，8-四甲氧基萘除用碘代-正庚烷代替實(shí)施例77所用的碘乙烷外，其余步驟同實(shí)施例77，得到786mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
產(chǎn)率72%TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.621H-NMR(CDCl3，δppm)6.98(s，1H)，6.82(s，2H)，4.84(m，1H)，3.94(s，6H)，3.76(s，3H)，3.31(t，J＝6.3Hz，2H)，1.90-1.10(m，15H)，0.95-0.75(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.5，151.5，150.2，147.2，133.5，122.5，120.2，108.3，107.6，105.6，75.6，69.0，62.5，57.8，56.9(2C)，35.8，35.3，31.8，30.0，29.6，29.3，28.3，26.3，22.6，22.5，22.4，14.0IR2950，1600，1460，1360實(shí)施例81制備2-(1-十二烷氧基-4-甲基戊基]-1，4，5，8-四甲氧基萘除用碘代-正十二烷代替實(shí)施例77所用的碘乙烷外，其余步驟同實(shí)施例77，得到956mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
產(chǎn)率76%
TLC(正已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.391H-NMR(CDCl3，δppm)6.96(s，1H)，6.82(s，2H)，4.83(m，1H)，3.93(s，6H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.30(t，J＝6.3Hz，2H)，1.90-1.10(m，25H)，1.90-1.75(m，9H)13C-NMR(CDCl3，δppm)153.5，151.5，150.3，147.3，133.6，124.0，120.2，108.4，107.7，105.7，75.5，69.1，62.5，57.9，56.9(2C)，35.8，35.7，35.3，31.9，29.9，29.6，29.4，29.3，28.0，26.4，22.6，22.5，14.0IR2925，1600，1460，1320試驗(yàn)1細(xì)胞毒性活性實(shí)驗(yàn)A.對(duì)L1210細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性為了獲得對(duì)數(shù)期的L1210細(xì)胞以進(jìn)行細(xì)胞毒性活性試驗(yàn)，于實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前24小時(shí)在裝有螺絲帽的250ml錐瓶中加入加熱至36-37℃的Fisher培養(yǎng)基，將L1210細(xì)胞的濃度調(diào)至2-3×105細(xì)胞/ml并培養(yǎng)。然后懸浮所得培養(yǎng)液以制備濃度為約0.8-1.0×106細(xì)胞/ml的L1210細(xì)胞懸浮液。在實(shí)驗(yàn)即將進(jìn)行前，將試驗(yàn)樣品以一定濃度溶于乙醇或二甲基亞砜。用0.9ml新鮮培養(yǎng)基稀釋0.1ml樣品溶液10倍。向每個(gè)裝有螺帽的試管中分別加入100、50、25μl樣品稀釋液，然后加入5ml上面制備的細(xì)胞懸浮液(5×104細(xì)胞/ml)，作為試驗(yàn)組。向作為對(duì)照組(2n]]>∶n＝樣品數(shù))的試管中僅加入5ml細(xì)胞懸液。所有試管均于37℃ CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時(shí)，然后用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器對(duì)細(xì)胞數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)。
B.對(duì)HL-60和K-562細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性同對(duì)L1210細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性試驗(yàn)一樣，將試驗(yàn)樣品的一定濃度溶于乙醇或二甲基亞砜。將0.1ml樣品溶液與0.9ml新鮮培養(yǎng)基混合以制備稀釋液。利用微滴管向裝有螺帽的每個(gè)雙試管中分別加入100、50、25μl樣品稀釋液。向試驗(yàn)組和對(duì)照組(2 n＝樣品數(shù))的每個(gè)試管中加入5ml HL-60細(xì)胞和K-562細(xì)胞的稀釋液，這兩種細(xì)胞均在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前24小時(shí)被培養(yǎng)并活化，然后稀釋至1×105細(xì)胞/ml的濃度。所有試管均于37℃ CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時(shí)，然后利用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)細(xì)胞。
ED50值被定義為按照NIC手刪(NIC＝美國(guó)國(guó)立癌癥研究所)所述方法測(cè)得的抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)50%于對(duì)照組的樣品濃度μg/ml)。在每一濃度試驗(yàn)樣品存在下的細(xì)胞生長(zhǎng)率Y(%)按下式計(jì)算Y(%)＝[(T-C0)/(C-C0)]×100在上面的等式中，T代表在每一濃度試驗(yàn)樣品存在下培養(yǎng)48小時(shí)后試驗(yàn)組中每毫升的細(xì)胞平均數(shù)，C代表培養(yǎng)48小時(shí)后對(duì)照組中每毫升的細(xì)胞平均數(shù)。Co代表培養(yǎng)開(kāi)始時(shí)對(duì)照組中每毫升的細(xì)胞平均數(shù)得到每一濃度Y(%)值和每一濃度的log10值，并按照下面的等式由所獲得的值構(gòu)建回歸曲線。在這種情況下，當(dāng)在每一濃度時(shí)所獲得的所有Y(%)值大于55%或低于45%時(shí)，重復(fù)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。
為了構(gòu)建回歸曲線Y＝A+BX，利用下式等式得到A值和B值B＝斜率＝ (N·(Σ(Xi·Yi)-(ΣXi)·(ΣYi))/(N·Σ(Xi)2-(ΣXi)2)A＝截距＝ (ΣYi)/(N) -B (∑Xi)/(N)上式中，N為選擇點(diǎn)的數(shù)，它大于2且小于或等于試驗(yàn)樣品濃度的數(shù)，Xi為log(濃度)i，Yi為(濃度)i處的增長(zhǎng)度。由所獲得的斜率和截距得到ED50值。
C.對(duì)A549癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性利用測(cè)定sulforhodamin B(SRB)的方法測(cè)定對(duì)A549癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，該方法由NIC在1989年提出，它用于在體外測(cè)定藥物的抗癌活性。在該實(shí)驗(yàn)中，用胰蛋白酶-CDTA溶液使傳代培養(yǎng)的細(xì)胞從相連的表面分離，并分散至24孔圓底微平板(Falcon)上，使每孔的細(xì)胞數(shù)為8×104(A549)。在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)微平板24小時(shí)，使分散的細(xì)胞與底部相連。用抽吸器除去培養(yǎng)基，然后向含有細(xì)胞的每孔中加入100μl稀釋在6種濃度的log-劑量的試驗(yàn)化合物的溶液，每種三份。繼續(xù)培養(yǎng)微平板48小時(shí)。另外，在加入細(xì)胞之前通過(guò)0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾上述試驗(yàn)試驗(yàn)化合物的稀釋溶液，以保持實(shí)驗(yàn)的無(wú)菌條件。將細(xì)胞與試驗(yàn)化合物一起保溫48小時(shí)，然后從每孔中除去培養(yǎng)基。向每孔中加入100μl 10%三氯乙酸(TCA)，并將平板4℃放置1小時(shí)，以固定細(xì)胞至平板底部。固定細(xì)胞后，水洗平板5-6次以完全除去所有剩余的TCA溶液，然后在室溫下干燥至無(wú)水存在。按250μl/孔的量向完全干燥的平板中加入溶于1%乙酸的0.4%SRB的染色溶液，染色細(xì)胞30分鐘。然后用1%乙酸溶液再次洗滌平板5-6次以除去未與細(xì)胞結(jié)合的剩余SRB。再次于室溫下干燥染色的細(xì)胞平板。將染色溶液小心地溶于一定量的10mM Tris中以使對(duì)照組的O.D.值在520nm處為0.8-1.0A°(光密度)，并測(cè)定520nm處的光密度。從測(cè)得的光密度得到ED50值。為了計(jì)算藥物的抗癌細(xì)胞活性，測(cè)定開(kāi)始加藥時(shí)的細(xì)胞數(shù)(Tz)，在無(wú)藥物情況下與培養(yǎng)基一起培養(yǎng)48小時(shí)后的細(xì)胞數(shù)(C)以及在每一濃度物存在的情況下培養(yǎng)48小時(shí)后的細(xì)胞數(shù)(T)。
從下列公式確定試驗(yàn)化合物的抗癌活性。具體地，當(dāng)Tz≥T時(shí)，使用公式(T-Tz)/(C-Tz)×100，當(dāng)Tz＜T時(shí)使用公式(T-Tz)/Tz×100。然后，利用LOTUS參數(shù)回歸函數(shù)圖，由上述計(jì)算值計(jì)算出IC50，它為抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)50%的藥物濃度。并將試驗(yàn)化合物的細(xì)胞毒性活性相互比較。
結(jié)果列于下表1。
表1本發(fā)明化合物對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)毒性活性
表1(續(xù))
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表1(續(xù))
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表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
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從上面結(jié)果可看出，本發(fā)明式(ⅠA)新的5，8-二氫-1，4-萘醌顯示出明顯的細(xì)胞毒活性，其與目前廣泛使用的抗癌藥5-氟尿嘧啶相似或更優(yōu)，因此可在臨床用作抗癌藥。
試驗(yàn)2所用肉瘤5-180細(xì)胞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在本實(shí)驗(yàn)中，利用重20-25g的健康雄性ICR小鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物，在溫度控制在23-24℃的箱中向它們很水和飼料，無(wú)任何限制。所使用的飼料為無(wú)抗生素的小鼠飼料。
將在ICR小鼠腹腔中培養(yǎng)了7天的S-180細(xì)胞與腹水一起分離出來(lái)。向分離出的細(xì)胞中加入無(wú)菌冷生理鹽水，并將混合物以400×g離心2分鐘以分離細(xì)胞沉淀。將分離的細(xì)胞沉淀物再次懸浮在無(wú)菌冷生理鹽水中，然后離心除去上清液。僅保留S-180細(xì)胞，除去摻入其中的任何紅細(xì)胞，用同樣方法洗滌三次，然后懸浮，得到細(xì)胞懸浮液，其濃度通過(guò)血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)得為107細(xì)胞/ml。將0.1ml每種該細(xì)胞懸液移植至腹腔中。
移植24小時(shí)后，將小鼠分組，每組8-9只小鼠。將試驗(yàn)樣品溶于預(yù)定量的二甲基亞砜中，制成原液，并于4℃保存。取30μl原液與1.5ml生理鹽水混合，將0.1ml該混合物通過(guò)腹膜注射到試驗(yàn)動(dòng)物中。在對(duì)照組中，則注射2%二甲基亞砜一生理鹽水溶液。同時(shí)，將作為對(duì)比藥物的阿霉素溶于2%二甲基亞砜一生理鹽水溶液，然后按0.5mg(滴度)kg的量注射。注射方案包括總共注射7-8次，其方式是在癌細(xì)胞移植后每天給藥量為0.1ml試驗(yàn)樣品，共2-4天，接著將剩余樣品一天給完。根據(jù)一對(duì)一組小鼠全死的日期(約18-20天)計(jì)算出存活率。存活率按NIC方案由下面公式算出存活率(T/C，%)＝ (試驗(yàn)組的平均存活期)/(對(duì)照組的平均存活期) ×100所得結(jié)果示于表2。
表2本發(fā)明化合物對(duì)S-180肉瘤細(xì)胞的抗癌活性
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
從以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物對(duì)癌細(xì)胞顯示出極大的細(xì)胞毒性活性，而且對(duì)患有S-180肉癌的小鼠顯示出類(lèi)似或優(yōu)于目前廣泛使用的抗癌劑阿霉素的良好的LSI作用，因此，它們可在臨床上用作抗癌制劑。
權(quán)利要求
1.制備下式(Ⅰ)所示的5，8-二氫萘醌衍生物的方法 其中R1代表烷基或鏈烯基；R2代表氫、烷基或-C(O)R基團(tuán)，其中R代表烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，它可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代或不被取代，R3代表氫或烷基；該方法的特征在于(A)在合適溶劑存在下用硝酸鈰(Ⅳ)銨氧化下式(Ⅱ)化合物 (Ⅱ)其中R1、R2和R3的定義同前，且R4代表烷基，或(B)將下式(Ⅰa)化合物 (Ⅰa)(其中R1和R2的定義同前，且R3a代表烷基)去烷基化，制備式(Ⅰb)化合物 (Ⅰb)其中R1和R2的定義同前，或(C)將式(Ⅰc)化合物 (Ⅰc)(其中R1和R3的定義同前)與式RCOOH化合物(其中R的定義同前)在有機(jī)堿和二環(huán)己基碳化二亞胺存在下反應(yīng)，制備式(Ⅰd)化合物 (Ⅰd)其中R1、R3和R的定義同前。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在方法(A)中相對(duì)于1摩爾式(Ⅱ)化合物所使用的硝酸鈰(Ⅳ)銨的量為1-10摩爾。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在方法(A)中的溶劑為乙腈或二甲基甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在方法(B)中去烷基化劑為三溴化硼、HCl-吡啶、氯化鋁或氧化銀-硝酸化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于使用的去熔基化劑為氧化銀-硝酸化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在方法(C)中反應(yīng)溶劑為任意氯化的烴溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在方法(C)中相對(duì)于1摩爾式(Ⅰc)化合物使用1.0-2.0摩爾二環(huán)己基碳化二亞胺和0.01-0.5摩爾有機(jī)堿。
8.由下式(ⅠA)所表示的新的5，8-二氫萘醌衍生物 其中R1代表烷基或鏈烯基;R2a代表氫、烷基或-C(O)R基團(tuán)，其中R代表烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，它可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代或不被取代，R3代表氫或烷基，條件是當(dāng)R2a為氫或-C(O)R基團(tuán)且R3為氫時(shí)，R1不為3-甲基-2-丁烯基;當(dāng)R2a和R3各自獨(dú)立地代表氫或甲基時(shí)，R1不為3-甲基丁基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的式(Ⅰ)5，8-二氫萘醌衍生物，其中R1代表C1-C15烷基或C2-C15-鏈烯基，R2a代表氫、C1-C15烷基或-C(O)R基團(tuán)，其中R代表C1-C15烷基、C2-C15鏈烯基、苯基、苯基-C1-C15烷基或苯基-C2-C15鏈烯基，它可被一個(gè)或多個(gè)氯原子取代或未被取代，且R3代表氫或C1-C15烷基、條件是當(dāng)R2a為氫或-C(O)R基團(tuán)且R3為氫時(shí)，R1不為3-甲基-2-丁烯基;當(dāng)R2a和R3獨(dú)自為氫或甲基時(shí)R1不為3-甲基丁基。
10.一種抗癌組合物，它含有權(quán)利要求8所述的式(1A)5，8-二氫萘醌衍生物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I5，8-二氫萘醌衍生物的方法，式中各基團(tuán)定義及該方法描述詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。另外，本發(fā)明還涉及新的式I5，8-二氫萘酯衍生物及其作為抗癌藥的用途。
文檔編號(hào)C07C43/20GK1112363SQ94190494
公開(kāi)日1995年11月22日 申請(qǐng)日期1994年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月14日
發(fā)明者安丙浚, 白慶業(yè) 申請(qǐng)人:安丙浚