一種血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudil hydrochloride，1)，是日本旭化成株式會(huì)社和名古屋大 學(xué)合作開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細(xì)胞內(nèi)Ca 2 +拮抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴(kuò)張血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改 善腦組織微循環(huán)，保護(hù)缺血腦組織，同時(shí)可拮抗炎性因子，保護(hù)神經(jīng)抗凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國(guó)上市，主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應(yīng)用范圍還將不斷擴(kuò)展，市場(chǎng)前景 看好。
[0003] 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變 等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。然而現(xiàn)有技術(shù)并未 提出相應(yīng)的解決方案，現(xiàn)有技術(shù)所涉及的晶型也未對(duì)此進(jìn)行改善。
[0004] 物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個(gè)重要質(zhì)控指標(biāo)。藥物 的多晶型現(xiàn)象對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié)合 強(qiáng)度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其溶解性存在顯著差 異，導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最 終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。
[0005] 本發(fā)明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，驚喜地得到了一種不 同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾化合物，該化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定 性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定 性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物，所述組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量 份，無水碳酸鈉〇. 001-0. 003重量份；所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu-K α射線測(cè)量得 到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量份，無水碳酸鈉 0· 0015-0. 0025 重量份。
[0009] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量份，無水碳酸鈉0. 002重量份。
[0010] 所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸法舒地爾晶體和無水碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 本發(fā)明組合物中的鹽酸法舒地爾晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸法舒地爾粗品進(jìn)行研磨，過90目篩，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 邊攪拌邊升溫至30°C;鹽酸法舒地爾粗品與45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比為1:10 ; 攪拌速度為180轉(zhuǎn)/分鐘；加入活性炭，攪拌50分鐘后無菌過濾； (2) 邊攪拌邊加入乙醚，同時(shí)降溫至-2°C ;攪拌速度為240轉(zhuǎn)/分鐘；乙醚的重量為鹽 酸法舒地爾、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度為95毫升/分鐘； 降溫速度為l〇°C /小時(shí)； (3) 混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥6小時(shí)，得到鹽酸法 舒地爾化合物。
[0012] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對(duì)鹽酸法舒地爾的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來了困難。
[0014] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾晶體化 合物，通過試驗(yàn)驗(yàn)證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量 低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配 伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸法舒地爾晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實(shí)施例1:鹽酸法舒地爾晶體的制備 (1) 將鹽酸法舒地爾粗品進(jìn)行研磨，過90目篩，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 邊攪拌邊升溫至30°C;鹽酸法舒地爾粗品與45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比為1:10 ; 攪拌速度為180轉(zhuǎn)/分鐘；加入活性炭，攪拌50分鐘后無菌過濾； (2) 邊攪拌邊加入乙醚，同時(shí)降溫至-2°C ;攪拌速度為240轉(zhuǎn)/分鐘；乙醚的重量為鹽 酸法舒地爾、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度為95毫升/分鐘； 降溫速度為l〇°C /小時(shí)； (3) 混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥6小時(shí)，得到鹽酸法 舒地爾化合物。
[0018] 制備得到的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99. 8%。
[0019] 實(shí)施例2:鹽酸法舒地爾組合物的制備方法，步驟如下： 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸法舒地爾晶體1重量份，無水碳酸鈉0. 001重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸法舒地爾晶體和無水碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實(shí)施例3:鹽酸法舒地爾組合物的制備方法，步驟如下： 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸法舒地爾晶體1重量份，無水碳酸鈉0. 0015重量份。
[0022] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸法舒地爾晶體和無水碳酸鈉，充分