專利名稱：哌嗪或高哌嗪草酰肼類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新穎的哌嗪或高哌嗪草酰肼類化合物，本發(fā)明還 涉及制備所述哌溱或高哌溱草酰肼類化合物的方法，所述哌溱或高哌 *草酰肼類化合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的藥物中 的用途，以及包含所述哌溱或高哌溱草酰肼類化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
含哌溱或高哌溱的雜環(huán)化合物是藥物合成的重要中間體或終產(chǎn) 物，也都擁有各種各樣的藥物活性，尤其是具有抗癌活性(參見，例
如WO 2006 128173、 WO 2008 134474)，因此在設(shè)計(jì)、篩選、合成新 一代高效、低毒抗癌藥物中，含哌,和高哌嚷的雜環(huán)化合物愈來愈受 到重視。
文獻(xiàn)報(bào)道(Paul J. Hergenrother et al" Nature Chemical Biology, 2006， 543)哌溱乙酰肼類雜環(huán)化合物在癌細(xì)胞中能夠選擇性地誘使癌 細(xì)胞死亡，這種化合物可以作為潛在的抗腫瘤的分子靶向藥物。但文 獻(xiàn)報(bào)道的化合物僅僅局限在哌溱環(huán)乙酰肼類雜環(huán)化合物，對(duì)化合物結(jié) 構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系沒有徹底的研究。另一方面，含氮雜環(huán)化合物哌嗪和 高哌溱是藥物合成的重要中間體，所含的氮原子能夠與許多有機(jī)化合 物反應(yīng)，在化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)修飾與結(jié)構(gòu)改造中有著極其重要的作用， 增加或減少基團(tuán)都使相關(guān)藥物的活性得到顯著的改變。因此，進(jìn)一步 尋找治療有效的哌溱或高哌嗪類雜環(huán)化合物仍是本領(lǐng)域技術(shù)人員努力 研究的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一方面的目的是提供一類新穎的哌嗪或高哌嗪草酰肼類化合物，特別是4-取代哌溱草酰(取代的亞胺甲基苯)肼類化合物或4-取代高哌溱草酰(取代的亞胺甲基苯)肼類化合物。本發(fā)明第二方面的 目的是提供所述新穎的哌溱或高哌漆草酰肼類化合物的制備方法。本 發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的新穎的哌*或高哌溱草酰肼類 化合物具有有效的抗癌活性，本發(fā)明基于該發(fā)現(xiàn)而得以完成本發(fā)明， 因而，本發(fā)明第三方面的目的是提供所述新穎的哌溱或高哌溱草酰肼 類化合物在制藥中的用途。此外，本發(fā)明第四方面提供包含本發(fā)明所 述新穎的哌溱或高哌溱草酰肼類化合物的藥物組合物。 概括地說，本發(fā)明第一方面提供式I的化合物
其中，
Ar或者是以 表示的基團(tuán)部分選自取代或未取代的芳基[例如
是取代或未取代的苯基，特別是取代的苯基、取代或未取 代的雜芳基[例如取代或未取代的含氮的雜芳基；
V
X選自-CH2-、 -CH2CH2-、和-SOH即以/b人表示的基團(tuán)部分j; Z為氮原子或碳原子； m選自1、或2; n選自0、或1; Rj和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、d-C6烷基、取代或未取代的苯
基；
R3、 R4、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基、C廣C6烷基、C「C6烷基氧基， 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中 Ar選自取代或未取代的芳基，優(yōu)選為取代或未取代的苯基； X選自國(guó)CH2畫、-CH2CH2-、和國(guó)SO;r; Z為氮原子或碳原子； m選自1、或2; n選自0、或1;
R,和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、d-C6烷基、取代或未取代的苯
基；
R3、 R4、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、卣素、C2-C6鏈烯基、C,-C6烷基、C廣Q烷基氧基， 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中
Ar選自取代或未取代的芳基[例如是取代或未取代的苯基，特別 是取代的苯基]、取代或未取代的雜芳基例如取代或未取代
的含氮的雜芳基l; X選自-CH2國(guó)、-CH2CH2-、和-S02曙； Z為氮原子； m選自1、或2; n選自0、或1;
Rj和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、d-C6烷基、取代或未取代的苯 基；
R3、 R4、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-
C6鏈烯基、C,-C6烷基、C,-C6烷基氧基，
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中
Ar選自取代或未取代的芳基例如是取代或未取代的苯基，特別 是取代的苯基I 、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代
的含氮的雜芳基l; X選自-CH2畫、-CH2CH2-、和畫SOr; Z為氮原子或碳原子；m為1;
n選自0、或1;
R,和R2各自獨(dú)立地選自氬原子、d-C6烷基、取代或未取代的苯 基；
R3、 R4、 Rs、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、Cr
C6鏈烯基、d-C6烷基、d-C6烷基氧基，
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中
Ar選自取代或未取代的芳基[例如是取代或未取代的苯基，特別 是取代的苯基j、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代 的含氮的雜芳基l;
X選自-CHr、 -CH2CH2-、和-S(V;
Z為氮原子或碳原子；
m為2;
n選自0、或1;
Rj和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、d-C6烷基、取代或未取代的苯
基；
R3、 R4、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-
C6鏈烯基、d-C6烷基、C「C6烷基氧基，
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中
Ar選自取代或未取代的芳基例如是取代或未取代的苯基，特別 是取代的苯基I 、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代
的含氮的雜芳基l; X選自-CH2-、 -CH2CH2-、和-S(V; Z為氮原子或碳原子； m選自1、或2; n為0;
R,和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、d-C6烷基、取代或未取代的苯
基；R3、 R4、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、卣素、C2-C6鏈烯基、d-C6烷基、d-C6烷基氧基， 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明笫一方面的化合物，其中
Ar選自取代或未取代的芳基[例如是取代或未取代的苯基，特別 是取代的苯基I 、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代 的含氮的雜芳基I;
X選自-CHr、 -CH2CH2-、和國(guó)802-;
Z為氮原子或碳原子；
m選自1、或2;
n為1;
Ri和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、Ci-C6烷基、取代或未取代的苯
基；
R3、 R4、 Rs、 Re和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基、d-C6烷基、d-C6烷基氧基， 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中
Ar選自取代或未取代的芳基例如是取代或未取代的苯基，特別 是取代的苯基l 、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代
的含氮的雜芳基I; X選自-CHr、 -CH2CH2-、和802國(guó)； Z為氮原子或碳原子； m選自1、或2; n選自0、或1;
R,和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、曱基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、叔丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、苯基；
R3、 R 、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基、d-C6烷基、d-C6烷基氧基， 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中Ar選自取代或未取代的芳基!例如是取代或未取代的苯基，特別 是取代的苯基j 、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代
的含氮的雜芳基I; X選自畫CH2-、 -CH2CH2-、和畫S(V; Z為氮原子或碳原子； m選自1、或2; n選自0、或1;
R和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、。-C6烷基、取代或未取代的苯
基；
R3、 R4、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、乙 烯基、烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、叔丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基， 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中
Ar選自取代或未取代的芳基[例如是取代或未取代的苯基，特別 是取代的苯基I 、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代 的含氮的雜芳基；
X選自醫(yī)CH2-、 -CH2CHr、和國(guó)SCV;
Z為氮原子或^暖原子；
m選自1、或2;
n選自0、或1;
R,和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、d-C6烷基、取代或未取代的苯
基； R;是羥基； R4是烯丙基；
R5、 R6和R7是氫原子，
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為富馬酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的化合物，其為以下化合物1、 (4-千基-[1，41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-氧代-乙酰(3-烯丙基-2-羥基-亞甲基苯)肼[英文名(4-Benzyl-l，4diazepan畫l-yl)畫oxo-acetic acid (3-allyl-2畫hydroxy-benzylJdene)-hydrazidej
2 、 (4-千基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼
3、(吡啶-3-甲基-哌溱-1-基)-氧代-乙酰(3，5-二氯-2-羥基-亞甲基苯)
肼
ci
4 、 (4-芐基-2，2-二曱基-哌嗪-l-基)-氧代-乙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼
5、 (4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-氧代-乙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼6、 (4-節(jié)基-哌溱-l-基)-氧代-丙酰(2-羥基-亞曱基苯)肼
j 和
7、 (4-節(jié)基-[1,4二氮雜環(huán)已烷-1-基)-氧代-乙酰(3-烯丙基-2-羥基-亞甲基苯)肼
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的化合物，其為(4-爺基-[l,4J二 氮雜環(huán)庚烷-l-基)-氧代-乙酸(3-烯丙基-2-羥基-亞節(jié)基)-酰肼富馬酸鹽。
本發(fā)明笫二方面提供制備式I化合物的方法，其包括以下步驟 (l)在堿性條件下，使草酰氯單乙酯或氯丙酮酸乙酯與以下式Ia 所示的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 14</formula>
生成如下式Ib所示結(jié)構(gòu)的化合物(2)在有機(jī)溶劑中，使水合肼與上述式Ib化合物反應(yīng)，生成以下 式Ic的化合物
(3)使步驟(2)得到的式Ic產(chǎn)物，與以下式Id所示的化合物反應(yīng)，
(4)使式I的化合物與酸反應(yīng)，得到式I的化合物的相應(yīng)鹽，
其中，Ar 、 X、 Z、 m、 n、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 &和117各自 的定義同本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法，其中所述步驟(l)中所用的溶劑 可以是有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑包括，但不限于，二氯甲烷、曱苯、 苯、四氫呋喃、或其任意兩種或兩種以上的混合物。
根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法，其中所述步驟(l)中所用的堿包 括，但不限于，三乙胺、碳酸氳鈉。
根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法，其中所述步驟(l)中所含Z原 子的含氮雜環(huán)包括，但不限于，以下結(jié)構(gòu)所示的化合物
fii7 Id
生成以下式I所示結(jié)構(gòu)的化合物
;和任選的<formula>formula see original document page 16</formula>根據(jù)本發(fā)明笫二方面所述的方法，其中所述步驟(2)和/或(3)中所 用的溶劑可以是有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇，優(yōu) 選的有機(jī)溶劑是乙醇。
根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法，其中所述步驟(3)的式Id化合
。尿
物 R7 W中，所述R3、 R4、 R5、 &和R7各自的定義同本發(fā)明
第一方面任一項(xiàng)的化合物。在式Id所示的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案
中，R3是羥基，Rt是烯丙基，R5、 R6和R7是氫原子。
根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法，其中所述步驟(4)是在有機(jī)溶劑
中進(jìn)行反應(yīng)。在本發(fā)明第二方面所述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所
述的有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇，優(yōu)選的有機(jī)溶劑是甲醇。
根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法，其中所述步驟(4)中所用的酸是
富馬酸。并且由此得到式I化合物的富馬酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I的化合物
為(4-芐基-l，4j二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-氧代-乙酸(3-烯丙基-2-羥基-亞爺
基)-酰肼，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
在本發(fā)明化合物中，與基團(tuán)部分"[1 ，4二氮雜環(huán)庚烷基"相應(yīng)的化 合物，即[1，41二氮雜環(huán)庚烷，也可稱為高哌嗪(homopiperazine)。
本發(fā)明的化合物可以 一般性地稱為"取代的哌溱和高哌嚷草酰(亞胺曱基苯)肼，，，例如，本發(fā)明的某些化合物可以一般性地稱為"4-芐基 高哌溱草酰(亞胺甲基苯)肼"。
本發(fā)明上述化合物(4-芐基-1,4二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-氧代-乙酰(3-烯丙基-2-羥基-亞甲基苯)肼，也可以根據(jù)不同的命名體系將其命名 為4-芐基高哌嗪-l-草酰(N-胺基亞氨曱基-3-烯丙基-2-羥基苯)肼。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I的化合物 為(4-芐基-[l，4j二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-氧代-乙酸(3-烯丙基-2-羥基-亞芐 基)-酰肼富馬酸鹽。
在本發(fā)明第二方面所述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽例如富馬酸鹽的合成方法圖示如下
<formula>formula see original document page 17</formula>
本發(fā)明第三方面提供本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物在制備用 于治療和/或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面的用途，其中所述的腫瘤和/或癌癥可以 是醫(yī)學(xué)上已知的任何腫瘤和/或癌癥。優(yōu)選地，所述的腫瘤和/或癌癥包括但不限于
惡性胂瘤，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝 癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、頭和頸癌、食管癌、膽 嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌和皮 膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；
淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴細(xì)胞白血 病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴癌、T-細(xì)胞淋巴癌、霍奇金 淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛細(xì)胞淋巴癌、外套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓 瘤和Burkett's氏'淋巴癌；
骨髓系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于急性和慢性髓細(xì)胞性白血 病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞性白血??；
間質(zhì)成因的腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；
中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成纖維神經(jīng)瘤、 神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；以及
其他腫瘤，包括但不限于黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉 瘤、夕卜生性色素頸瘤(xenoderoma pigmentosum)、甲狀腺濾嚢癌和卡 波氏肉瘤。
本發(fā)明第四方面提供在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防腫瘤和/ 或癌癥的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的本發(fā)明 第一方面任一項(xiàng)所述化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面的方法，其中所述的腫瘤和/或癌癥可以 是醫(yī)學(xué)上已知的任何腫瘤和/或癌癥。優(yōu)選地，所述的腫瘤和/或癌癥 包括但不限于
惡性腫瘤，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝 癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、頭和頸癌、食管癌、膽 嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮 膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；
淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴細(xì)胞白血 病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴癌、T-細(xì)胞淋巴癌、霍奇金 淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛細(xì)胞淋巴癌、外套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓
18瘤和Burkett's氏、淋巴癌；
骨髓系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于急性和慢性髓細(xì)胞性白血 病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞性白血??；
間質(zhì)成因的腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；
中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成纖維神經(jīng)瘤、 神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；以及
其他腫瘤，包括但不限于黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉
瘤、夕卜生性色素頸瘤(xenoderoma pigmentosum)、曱狀腺濾嚢癌和卡 波氏肉瘤。
本發(fā)明第五方面提供一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有 效量的本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物以及任選的藥學(xué)可接受的稀 釋劑、栽體、賦形劑、輔料或媒介物。
根據(jù)本發(fā)明的第五方面的藥物組合物，其可用于治療和/或預(yù)防 腫瘤和/或癌癥。根據(jù)本發(fā)明的第五方面的藥物組合物，其中所述的 腫瘤和/或癌癥可以是醫(yī)學(xué)上已知的任何腫瘤和/或癌癥。優(yōu)選地，所 述的腫瘤和/或癌癥包括但不限于
惡性腫瘤，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝 癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、頭和頸癌、食管癌、膽 嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮 膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；
淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴細(xì)胞白血 病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴癌、T-細(xì)胞淋巴癌、霍奇金 淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛細(xì)胞淋巴癌、外套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓 瘤和Burkett，s氏、淋巴癌；
骨髓系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于急性和慢性髓細(xì)胞性白血 病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞性白血??；
間質(zhì)成因的腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；
中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成纖維神經(jīng)瘤、 神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；以及
其他腫瘤，包括但不限于黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉
19瘤、外生性色素頸瘤(xenoderoma pigmentosum),甲狀腺濾嚢癌和卡 波氏肉瘤。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)具有以下定義，除非另有描述。
^口*力4吏用的，"f列^ 在定義Ar(或Q)所示基團(tuán)部分時(shí)使用的，
.::」:'■」 —
術(shù)語(yǔ)"取代的芳基"例如"取代的苯基"，以及術(shù)語(yǔ)"取代的雜芳
基，，例如"取代的含氮的雜芳基"，其中的取代基選自羥基，硝 基，氰基，巰基，氨基，羧基、鹵素例如氟、氯、溴，直鏈或支鏈的 C"烷基例如但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、異戊基、己基，直鏈或支鏈的<:2-6鏈烯基例如但
不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基，直鏈或支鏈的C2—6炔基
例如但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-丁炔基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"包括含指定數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈的飽 和烴基，通常例如是曱基、乙基，以及直鏈和支鏈的丙基、丁基、戊
基、己基等。術(shù)語(yǔ)"烷基"也包括環(huán)烷基，即環(huán)狀C3-C6烴基，如環(huán)丙
基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指 包含指定數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈的鏈狀烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"烯基"包括含指定數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈的烯 烴基，通常例如是乙烯基、烯丙基、丙烯基，以及直鏈和支鏈的包含 一個(gè)或多個(gè)雙鍵的并且雙鍵位于任意可行位置的丁烯基、戊烯基、己 烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"垸氧基"單獨(dú)或在組合中指烷基醚基團(tuán)，其中術(shù) 語(yǔ)"烷基"同上定義。合適的烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔 丁氧基等。
術(shù)語(yǔ)"卣素，，在本文中定義為包括氟、氯、溴或碘，還可以包括它 們的同位素。
反應(yīng)所用的各種原材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識(shí)可以制備 得到的，或者是可以通過文獻(xiàn)公知的方法制得的，或者是可以通過商 業(yè)購(gòu)得的。以上反應(yīng)方案中所用的中間體、原材料、試劑、反應(yīng)條件等均可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已有知識(shí)可以作適當(dāng)改變的?；蛘撸?領(lǐng)域技術(shù)人員也可以根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備本發(fā)明方法未能涵蓋的 其它式I化合物。
本發(fā)明式I化合物可以立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括所有 可能的立體異構(gòu)體，即順或反單一立體異構(gòu)體、或二者任何所需比 例的的混合物。本發(fā)明考慮了所有這種異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體和非 對(duì)映異構(gòu)體)的純化形式和混合形式，包括外消旋混合物。烯醇形式 也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明式I化合物既可以其本身也可以其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑合物的形式使用。式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括與藥學(xué)上可 接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、或者無機(jī)堿或有機(jī)堿形成的常規(guī)鹽。合適 的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯 酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、曱酸、乳酸、馬來 酸、酒石酸、檸檬酸、樸酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨
酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯 磺酸、羥基萘?xí)跛?、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸等形成的鹽。藥用鹽包 括其無機(jī)或有機(jī)酸鹽，其中包括但不限于氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸氫鹽、丁酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、 苦味酸鹽、天冬氨酸鹽、葡糖酸鹽、乙磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、雙 羥萘酸鹽、丙酮酸鹽、乙醇酸鹽、三氟乙酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鹽、 樸酸鹽和抗壞血酸鹽等。合適的堿加成鹽的例子包括與鈉、鋰、 鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N，-二節(jié)基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、 二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因等形成的鹽。本文中 涉及到本發(fā)明化合物時(shí)，包括式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑合物。本發(fā)明化合物的游離堿形式與它們各自的鹽形式在某些物 理性質(zhì)(如在極性溶劑中的溶解度)上稍有不同，但對(duì)于本發(fā)明目 的，各酸式鹽與它們各自的游離堿形式相當(dāng)。(參見例如S. M. Berge， et al" "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci" 66: 1-19 (1977),其通過引用并入本文。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意指包括包含指定量的各指定成分的
21產(chǎn)品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn) 品，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)該解釋可類似明了"藥物組合物"所具有的 含義。
本發(fā)明的化合物可以以衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的 鹽的形式使用。詞語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽，，.指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍 內(nèi)，適合用于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸而不出現(xiàn)過度的毒性、 刺激、過敏反應(yīng)等，且與合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽。藥學(xué)可接受
的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S. M. Berge， et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977， 66: 1中對(duì)藥學(xué)可接受的鹽進(jìn)行了詳細(xì)描述。所述鹽 可通過使本發(fā)明化合物的游離堿官能度與合適的有機(jī)酸反應(yīng)，在本 發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備或者單獨(dú)制備。代表 性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙 磺酸鹽(異硫代硫酸鹽，isothionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸 鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸 鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒 石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氬鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽 和十一烷酸鹽。同樣，堿性含氮基團(tuán)可用以下物質(zhì)季銨化低級(jí)烷 基卣化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物； 硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長(zhǎng)鏈卣化 物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘 化物；芳基烷基卣化物如千基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶 于或分散于水或油的產(chǎn)品?？捎脕硇纬伤帉W(xué)可接受的酸加成鹽的酸 實(shí)例包括無機(jī)酸如鹽酸、氬溴酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸如草 酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
堿加成鹽可通過使本發(fā)明化合物的含羧酸部分與合適的堿反 應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備，所述的堿 例如藥學(xué)可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氬鹽，或
22者氨或有機(jī)伯胺、仲胺或^k胺。
藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子 如鋰、鈉、鉀、鉤、鎂和鋁鹽等，以及無毒的季銨和胺陽(yáng)離子，包 括銨、四甲基銨、四乙基銨、曱基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙 基銨、二乙基銨和乙基銨等。可用于形成堿加成鹽的其他代表性有 機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、p農(nóng)咬、哌-秦等。
本發(fā)明式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可以形成溶劑合物， 例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝 變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌?是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。 一般來說，對(duì)于本發(fā)明的目的，與藥 學(xué)可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相 當(dāng)。
供局部給予本發(fā)明化合物的劑量形式包括散劑、噴霧劑、軟膏 劑和吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與藥學(xué)可接受的栽體和任 何所需的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用制劑、眼軟膏劑、散 劑和溶液劑也被考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可改變本發(fā)明藥物組合物中各活性成分的實(shí)際劑量水平，以便 所得的活性化合物量能有效針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式得到 所需的治療反應(yīng)。劑量水平須根據(jù)具體化合物的活性、給藥途徑、 所治療病況的嚴(yán)重程度以及待治療患者的病況和既往病史來選定。 但是，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果 而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
當(dāng)用于上述治療或其他治療時(shí)，治療有效量的 一種本發(fā)明化合 物可以以純形式應(yīng)用，或者以藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥形式(在存 在這些形式的情況下)應(yīng)用?；蛘?，所述化合物可以以含有該目的化 合物與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物給藥。詞語(yǔ)"治
療有效量"的本發(fā)明化合物指以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理效果/風(fēng) 險(xiǎn)比治療障礙的足夠量的化合物。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物和組 合物的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。 對(duì)于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴(yán)重程度；所采用的具 體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、 一般 健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途 徑和排泄率；治療持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同 時(shí)使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的做法 是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始， 逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的新穎的式I化合物具有有效的抗腫 瘤和/或抗癌活性。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試 者中治療和/或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的方法，所述方法包括給所述受 試者施用治療有效量的本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。術(shù)語(yǔ)"受試 者"是指患有或?qū)?huì)罹患或可能罹患本發(fā)明所述腫瘤和/或癌癥的動(dòng) 物，優(yōu)選例如脊稚動(dòng)物，更優(yōu)選例如哺乳動(dòng)物，再更優(yōu)選特別是例 如人。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指一種劑量，其施用于該受試者后可產(chǎn) 生期望的生理應(yīng)答，特別是產(chǎn)生針對(duì)本發(fā)明所述腫瘤和/或癌癥有關(guān) 的生理應(yīng)答。
本發(fā)明還提供包含任選地與一種或多種無毒藥學(xué)可接受的稀釋 劑、載體、賦形劑、輔料或媒介物配制在一起的本發(fā)明化合物的藥 物組合物。所述藥物組合物可特別專門配制成以固體或液體形式供 口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可通過口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道 內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過散劑、軟膏劑或滴劑)、口頰給予人類和 其他哺乳動(dòng)物，或者作為口腔噴霧劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所用 術(shù)語(yǔ)"胃腸外"指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān) 節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥方式。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明成分和生理可耐受稀釋 劑的藥物組合物。本發(fā)明包括一種或多種上述化合物，其與一種或 多種無毒生理可耐受或可接受的稀釋劑、載體、輔料或媒介物(本文 將它們統(tǒng)稱為稀釋劑)一起配制成組合物，以供胃腸外注射、鼻內(nèi)傳
24遞、以固體或液體形式口服給藥、直腸或局部給藥等等。
適合于胃腸外注射的組合物可包括生理上可接受的無菌含水或 非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無菌可注射溶液 劑或分散劑的無菌散劑。合適的含水或非水栽體、稀釋劑、溶劑或 媒介物的實(shí)例包括水、,乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油 等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機(jī)酯如油酸乙酯及它們的合適混 合物。
這些組合物也可含有輔料，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散 劑。通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁 醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。還期望包括等滲 劑，例如糖類、氯化鈉等。通過使用能延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬 脂酸鋁和明膠，可達(dá)到可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。
混懸劑中除活性化合物外還可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十 八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、 偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠或者這些物質(zhì)的混合物等。
在一些情況下，為延長(zhǎng)藥物的作用，期望減慢皮下或肌內(nèi)注射 藥物的吸收。這可通過使用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的液體混 懸劑來實(shí)現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速度取決于其溶解速度，而溶解速 度又可取決于晶體大小和晶型?；蛘?，胃腸外給藥的藥物形式的延 遲吸收通過將該藥物溶解于或懸浮于油媒介物中來實(shí)現(xiàn)。
可注射貯庫(kù)制劑形式可通過在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚
乙交酯(polylacdde-polyglycolide)中形成藥物的微膠嚢基質(zhì)來制 備?？筛鶕?jù)藥物與聚合物之比和所采用的具體聚合物的性質(zhì)，對(duì)藥 物釋放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚原酸酯 類(poly(orthoesters))和聚酐類(poly(anhydrides))?？勺⑸滟A庫(kù)制劑 也可通過將藥物包埋于能與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制 備。
可注射制劑可例如通過用濾菌器過濾或通過摻入無菌固體組合 物形式的滅菌劑來滅菌，所述固體組合物可在臨用前溶解或分散于 無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)。
25供口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒 劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的藥學(xué)可接
受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合a)填 充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b) 粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖 和阿拉伯樹膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴 薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石
蠟；f)吸收加速劑如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂 酸酯；h)吸附劑如高嶺土和膨潤(rùn)土以及i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。 在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型中也可包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物使用賦形劑例如乳糖及高分子量聚乙二 醇等，也可用作軟膠嚢和硬膠嚢中的填充物。
片劑、糖衣丸劑(dragees)、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型 可與包衣和殼料如腸溶衣材和醫(yī)藥制劑領(lǐng)域公知的其他衣材一起制 備。這些固體劑型可任選含有遮光劑，且其組成還可使其只是或優(yōu) 先地在腸道的某個(gè)部位任選以延遲方式釋放活性成分?？梢允褂玫?包埋組合物的實(shí)例包括高分子物質(zhì)和蠟類。如果適合，活性化合物 也可與一種或多種上述賦形劑配成微嚢形式。
供口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、溶液劑、混懸 劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除含有活性化合物外還可含有本領(lǐng)域 常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙 醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、節(jié)醇、苯甲酸節(jié)酯、丙二醇、 1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米 油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇 (tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯 及它們的混合物?？诜M合物除包含惰性稀釋劑外還可包含輔料， 例如濕潤(rùn)劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。
供直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑。栓劑可通過將本發(fā)明 化合物與合適的非刺激性賦形劑或栽體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，它們?cè)谑覝叵聻楣腆w，但在體溫下則為液體，因 此可在直腸腔或陰道腔內(nèi)熔化而釋放出活性化合物。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域所公知，脂質(zhì) 體通常用磷脂或其他脂類物質(zhì)制得。脂質(zhì)體由分散于含水介質(zhì)中的 單層或多層水化液晶所形成。任何能夠形成脂質(zhì)體的無毒、生理上 可接受和可代謝的脂質(zhì)均可使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除含 有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的 脂類是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，它們可單獨(dú)或者
一起使用。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。參見例如Prescott， Ed.， Methods in Cell Biology, Volume XIV， Academic Press, New York, N.Y. (1976)， p. 33。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的前藥"代表本發(fā)明化合物的前 藥，其在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人類和低等動(dòng)物的組織 接觸而不出現(xiàn)過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，與合理的效果/風(fēng)險(xiǎn) 比相稱且對(duì)其預(yù)定用途有效，在可能的情況下還代表本發(fā)明化合物 的兩性離子形式。本發(fā)明的前藥可例如通過在血液中水解而在體內(nèi) 快速轉(zhuǎn)化成上式的母體化合物。充分討論提供于T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series 以及 Edward B. Roche, ed.， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987),其通過引用并入本文。
本發(fā)明式I化合物，當(dāng)然還包括由它們形成的藥物組合物，在 抗腫瘤和/或癌癥方面是有用的。
本發(fā)明人對(duì)本發(fā)明提供的新穎的式I化合物進(jìn)行了抗腫瘤/抗癌 活性試驗(yàn)的研究，結(jié)果表明，本發(fā)明的式I化合物能夠選擇性地殺死 某些癌細(xì)胞，具有很強(qiáng)的抗癌活性，并且能夠抑制肺瘤的生長(zhǎng)，與其 它的抗癌藥物相比，顯示出具有高效、選擇性和副作用較小等優(yōu)點(diǎn)。


圖1是GS-1A(為本發(fā)明實(shí)施例7化合物的代號(hào)(4-節(jié)基-l，4二
27氮雜環(huán)已烷小基)-氧代-乙酰(3-烯丙基-2-羥基-亞甲基苯)肼)對(duì)MGC-803細(xì)胞生長(zhǎng)率的影響。圖中^f黃坐標(biāo)為處理時(shí)間；24h、 48h、 72h三 個(gè)處理時(shí)間點(diǎn)的九個(gè)棒條，它們從左到右分別表示1.空白對(duì)照(不 加藥)，2. DMSO對(duì)照，3. 80jag/mL GS-1A， 4. 40將/mL GS-1A， 5. 20|Hg/mL GS-1A， 6. 10|iig/mL GS4A ， 7. 5照/mL GS-1A ， 8. 20照/mL順柏，9. 10pg/mL順鉬。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GS-1A對(duì) MGC-803細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。
圖2是GS-1A對(duì)A549細(xì)胞生長(zhǎng)率的影響。圖中橫坐標(biāo)為處理時(shí) 間；24h、 48h、 72h三個(gè)處理時(shí)間點(diǎn)的九個(gè)棒條，它們從左到右分別 表示1.空白對(duì)照(不加藥)，2. DMSO對(duì)照，3. 80叫/mL GS-IA, 4. 40pg/niL GS-IA ， 5. 20fig/mL GS-IA, 6. 10照/mL GS-IA ，7. 5jug/mL GS-IA， 8. 20jag/mL順鉑，9. 10照/mL順賴。實(shí) 驗(yàn)結(jié)果表明GS-IA對(duì)A549細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。
圖3是GS-1A對(duì)NCI-H460細(xì)胞生長(zhǎng)率的影響。圖中橫坐標(biāo)為處 理時(shí)間；24h、 48h、 72h三個(gè)處理時(shí)間點(diǎn)的九個(gè)4奉條，它們從左到右 分別表示1.空白對(duì)照(不加藥)，2. DMSO對(duì)照，3. 80照/mL GS-IA, 4. 40jag/mL GS誦IA， 5. 20pg/mL GS-IA， 6. 10照/mL GS-IA, 7. 5pg/mL GS畫IA， 8. 20jag/mL順柏，9. lO^g/inL順柏。實(shí) 驗(yàn)結(jié)果表明GS-IA對(duì)NCI-H460細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。
圖4是GS-IA對(duì)KB細(xì)胞生長(zhǎng)率的影響。圖中橫坐標(biāo)為處理時(shí) 間；24h、 48h、 72h三個(gè)處理時(shí)間點(diǎn)的九個(gè)棒條，它們從左到右分別 表示l.空白對(duì)照，2.GS-1A 5jag/ml， 3.GS-1A 10pg/ml， 4.GS-1A 20pg/ml， 5.GS-1A 40|ag/ml, 6.GS-1A 80|ag/ml， 7J頓鉑5pg/ml， 8J頓 鉑20將/ml; 9.DMSO對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GS-IA對(duì)KB細(xì)胞生長(zhǎng) 有明顯的抑制作用。
圖5是GS-IA對(duì)BT-325細(xì)胞存活率的影響。圖中橫坐標(biāo)為處理 時(shí)間；24h、 48h、 72h三個(gè)處理時(shí)間點(diǎn)的九個(gè)才奉條，它們從左到右分 別表示l.空白對(duì)照,2.GS-1A 5照/ml， 3.GS-1A 10照/ml， 4.GS-1A 20pg/ml， 5.GS-1A 40pg/ml, 6.GS-1A 80pg/ml, 7J頃柏5pg/ml， 8.順 鉑20將/ml， 9.DMSO對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GS-IA對(duì)BT-325細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。
圖6是GS-1A對(duì)正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。圖中橫 坐標(biāo)為處理時(shí)間；24h、 48h 二個(gè)處理時(shí)間點(diǎn)的九個(gè)棒條，它們從左 到右分別表示l.空白對(duì)照，2.GS-1A 5ng/ml， 3.GS-1A 10|iig/ml， 4.GS國(guó)1A 2(Hig/ml， 5.GS-1A 40pg/ml ， 6.GS-1A 80|ng/ml ， 7.順鉬 5照/ml 8.順賴20fig/ml， 9.DMSO對(duì)照。結(jié)果表明，GS-1A對(duì)正常人 外周血單個(gè)核細(xì)胞生長(zhǎng)無明顯抑制作用。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體的中間體和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng) 當(dāng)理解為，這些中間體和實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之 用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或 具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法 是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域
技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操 作方法是本領(lǐng)域^^知的。
實(shí)施例1、 (4-芐基-1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-氣代-乙酰(3-烯丙基-2-羥基-亞甲基苯)肼及其鹽的制備 反應(yīng)流程概述如下
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
歩驟1. 在0°C、電磁攪拌的條件下，向裝有1.9克(IO毫摩 爾)的4-芐基高哌噪和1.11克(ll毫摩爾)的三乙胺和50毫升的甲苯的 反應(yīng)燒瓶中，逐滴加入2.0克(15毫摩爾)草酰氯單乙酯的二氯甲烷溶 液。滴加完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入50毫升的水， 分出有機(jī)層，用Na2S04干燥。過濾、濃縮，得到的產(chǎn)物直接用于下 一步反應(yīng)，產(chǎn)率95%。
歩驟2. 在300毫升的圓底燒瓶中加入2.94克(IO毫摩爾)的 4-芐基高哌溱草酰乙酯，攪拌條件下緩慢滴加0.56克(15毫摩爾)的 85。/。7JC合肼?；旌弦杭映叵聰嚢?小時(shí)，然后加熱回流6小時(shí)，檢 測(cè)反應(yīng)基本完成后，停止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，加入少量飽和食鹽水 洗，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥、過濾，濃縮得到固體 油狀物2,3克，產(chǎn)率85%。質(zhì)譜:277.7(M+l)
歩驟3. 把2.76克(IO亳摩爾)的4-芐基高哌喚草酰肼、1.6克 (10毫摩爾)的3-烯丙基-2-羥基苯甲醛和50亳升無水乙醇加入250亳 升的燒瓶中，加入0.5毫升的鹽酸。反應(yīng)加熱回流48小時(shí)(TLC檢 測(cè))，停止反應(yīng)，蒸去乙醇，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯、正己烷雙相重 結(jié)晶，得到3.7克產(chǎn)物4-節(jié)基高派溱-l-草酰(N-胺基亞氨甲基-3-烯丙 基-2-羥基苯)肼，產(chǎn)率88%，熔點(diǎn)121.2-122.2°C，質(zhì)鐠421.0(M+1)
歩驟4. 將4.2克(IO毫摩爾)的4-芐基高哌溱草酰(N-胺基亞胺 甲基-3-烯丙基-2-羥基苯)肼、1.16克(IO毫摩爾)富馬酸溶解在50毫升 無水甲醇中?；旌弦杭訜峄亓?小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻，有白色固體 析出，過濾、干燥得到5.0克富馬酸鹽，熔點(diǎn)198-199。C。實(shí)施例2、"-芐基-哌咬-l-基)-氣代-乙酰(2-羥基-亞甲基苯〗肼及其 鹽的制備
>11應(yīng)流程概述如下
歩驟1. 在0°C、電磁攪拌的務(wù)降下，向裝有1.75克(IO毫摩 爾)的4-芐基哌咬和1.11克(ll亳摩爾)的三乙胺和50毫升的甲苯的反 應(yīng)燒瓶中，逐滴加入2.0克(15亳摩爾)草酰氯單乙酯的二氯曱烷溶 液。滴加完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入50毫升的水， 分出有機(jī)層，用Na2S04干燥。過濾、濃縮，得到的產(chǎn)物直接用于下 一步反應(yīng)，產(chǎn)率85%。
歩驟2. 在300毫升的圃底燒瓶中加入2.75克(IO毫摩爾)的 4-節(jié)基哌啶-l-草酰乙酯，攪拌條件下緩慢滴加0.56克(15毫摩爾)的 85%水合肼。混合液加常溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱回流6小時(shí)，檢 測(cè)反應(yīng)基本完成后，停止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，加入少量飽和食鹽水 洗，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥、過濾，濃縮得到油狀 物2,3克，產(chǎn)率88%。質(zhì)i脊262.1(M+l)
歩驟3. 把2.62克(IO毫摩爾)的4-千基旅咬草酰肼、1.23克 (10毫摩爾)的2-羥基苯曱醛和50毫升無水乙醇加入250毫升的燒瓶 中，加入0.5毫升的鹽酸。反應(yīng)加熱回流48小時(shí)(TLC檢測(cè))，停止反應(yīng)，蒸去乙醇，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯、正己烷雙相重結(jié)晶，得到
3.2克產(chǎn)物4-節(jié)基哌啶-l-草酰(N-胺基亞氨甲基-2-羥基苯)肼，產(chǎn)率 88%。
步驟4. 將3.65克(IO毫摩爾)的4-千基哌咬草酰(N-胺基亞胺 甲基-2-羥基苯)肼、1.16克(IO毫摩爾)富馬酸溶解在50毫升無水甲醇 中?；旌弦杭訜峄亓?小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻，有白色固體析出，過 濾、干:^得到4.6克富馬酸鹽。
實(shí)施例3、(吡咬-3-甲基-艱#~1-基)-氧代-乙酰(3,5-二氯-2-羥基-亞 甲基苯)肼及其鹽的制備
歩驟1. 在0°C、電磁攪拌的條件下，向裝有1.77克(IO毫摩 爾)的[4-(1-吡咬-3-甲基)]哌噪-和1.11克(ll亳摩爾)的三乙胺和50毫 升的甲苯的反應(yīng)燒瓶中，逐滴加入2.0克(15亳摩爾)草酰氯單乙酯的 二氯甲烷溶液。滴加完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入50 亳升的水，分出有才幾層，用Na2S04干燥。過濾、濃縮，得到的產(chǎn)物 直接用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)率卯％。
步驟2. 在300毫升的圓底燒瓶中加入2.77克(IO毫摩爾)的[4-(l-吡咬-3-甲基)哌噪-l-草酰乙酯，攪拌條件下緩慢滴加0.56克(15 毫摩爾)的85%水合肼?；旌弦杭映叵聰嚢?小時(shí)，然后加熱回流 6小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)基本完成后，停止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，加入少量飽 和食鹽水洗，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無7JCP危酸鎂干燥、過濾，濃縮 得到油狀物2,3克，產(chǎn)率88%。
歩驟3. 把2.66克(IO毫摩爾)的哌溱草酰肼、1.91克(IO毫摩 爾)的3，5-二氯-2-羥基苯甲醛和50亳升無水乙醇加入250毫升的燒瓶 中，加入0.5毫升的鹽酸。反應(yīng)加熱回流48小時(shí)(TLC檢測(cè))，停止反 應(yīng)，蒸去乙醇，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯、正己烷雙相重結(jié)晶，得到 3.7克產(chǎn)物[4-(l-吡咬-3-甲基)I哌溱-l-草酰(N-胺基亞氨曱基-3， 5-二氯-2-羥基苯)肼，產(chǎn)率86%。
歩驟4. 將4.36克(IO毫摩爾)的[4-(l-吡咬-3-甲基)派溱-l-草 酰(N-胺基亞胺甲基-3， 5-二氯-2-羥基苯)肼、1.16克(IO毫摩爾)富馬 酸溶解在50毫升無水甲醇中?；旌弦杭訜峄亓?小時(shí)，停止反應(yīng)， 冷卻，有白色固體析出，過濾、干燥得到5.0克富馬酸鹽。
實(shí)施例4、 (4-芐基-2,2-二甲基-哌湊-l-基)-氧代-乙酰(2-羥基-亞甲 基苯)肼及其鹽的制備 反應(yīng)流程概述如下
HOOC歩驟1. 在0°C、電磁攪拌的務(wù)fr下，向裝有2.04克(IO毫摩 爾)的l-芐基-3,3-二甲基哌溱-和1.11克(ll毫摩爾)的三乙胺和50毫升 的甲苯的反應(yīng)燒瓶中，逐滴加入2.0克(15毫摩爾)草酰氯單乙酯的二 氯甲烷溶液。滴加完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入50毫 升的水，分出有才幾層，用Na2S04干燥。過濾、濃縮，得到的產(chǎn)物直 接用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)率87%。
歩驟2. 在300毫升的圓底燒瓶中加入3.04克(IO毫摩爾)的 (4-卡基-2，2-二甲基-哌溱)小草酰乙酯，攪拌條件下緩慢滴加0.56克 (15毫摩爾)的85%水合肼?；旌弦杭映叵聰嚢?小時(shí)，然后加熱回 流6小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)基本完成后，停止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，加入少量 飽和食鹽水洗，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥、過濾，濃 縮得到油狀物2.4克，產(chǎn)率85%。
歩驟3. 把2.卯克(IO亳摩爾)的哌溱草酰肼、1.22克(IO毫摩 爾)的2-羥基苯甲醛和50毫升無水乙醇加入250毫升的燒瓶中，加入 0.5毫升的鹽酸。反應(yīng)加熱回流48小時(shí)(TLC檢測(cè))，停止反應(yīng)，蒸去 乙醇，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯、正己垸XM目重結(jié)晶，得到3.5克產(chǎn)物 (4-千基-2，2-二甲基-哌喚)-l-草酰(N-胺基亞氨甲基-2-羥基苯)肼，產(chǎn)率 86%。
歩驟4. 將3.94克(IO毫摩爾)的(4_芐基-2，2_二甲基-哌嗪-1 基)-草酰(N-胺基亞氨甲基-2-羥基苯)肼、1.16克(IO毫摩爾)富馬酸溶 解在50毫升無水甲醇中。混合液加熱回流2小時(shí)，停止反應(yīng)，冷 卻，有白色固體析出，過濾、干燥得到4.8克富馬酸鹽。
實(shí)施例5、 Q4-^t酰基-哌溱-l-基)-氣代-乙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼 及其鹽的制備
反應(yīng)流程概述如下HOOC
歩驟1. 在0。C、電磁攪拌的條件下，向裝有2.26克(IO亳摩 爾)的l-^ t?；咪?和1.11克(ll毫摩爾)的三乙胺和50毫升的甲苯 的及^應(yīng)燒瓶中，逐滴加入2.0克(15亳摩爾)草酰氯單乙酯的二氯甲烷 溶液。滴加完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入50亳升的 水，分出有機(jī)層，用Na2S04干燥。過濾、濃縮，得到的產(chǎn)物直接用 于下一步反應(yīng)，產(chǎn)率卯％。
歩驟2. 在300毫升的圓底燒瓶中加入3.26克(IO亳摩爾)的 4-^t?；?哌參l-草酰乙酯，攪拌條件下緩慢滴加0.56克(15亳摩爾) 的85%水合肼?；旌弦杭映叵聰嚢?小時(shí)，然后加熱回流6小時(shí)， 檢測(cè)反應(yīng)基本完成后，停止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，加入少量飽和食鹽水 洗，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥、過濾，濃縮得到油狀 物2,6克，產(chǎn)率83%。
歩驟3. 把3.12克(IO毫摩爾)的哌溱草酰肼、1.22克(IO毫摩 爾)的2-羥基苯甲醛和50毫升無水乙醇加入250毫升的燒瓶中，加入 0.5毫升的鹽酸。反應(yīng)加熱回流48小時(shí)(TLC檢測(cè))，停止反應(yīng)，蒸去 乙醇，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯、正己烷XM目重結(jié)晶，得到3.3克產(chǎn)物 (4-苯磺酰基哌溱-l基)-草酰(N-胺基亞氨曱基-2-羥基苯)肼，產(chǎn)率 80%。歩驟4. 將4.16克(IO毫摩爾)的(4-糾酰-哌tl基)-草酰(N-胺基亞氨甲基-2-羥基苯)肼、1.16克(IO毫摩爾)富馬酸溶解在50毫升 無水甲醇中?；旌弦杭訜峄亓?小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻，有白色固體 析出，過濾、干燥得到4,3克富馬酸鹽。
實(shí)施例6、 (4-芐基-哌溱-l-基V氣代-丙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼及其 鹽的制備
反應(yīng)流程概述如下:
歩驟1. 在0。C、電磁攪拌的糾下，向裝有1.76克(IO毫摩 爾)的4-芐基-底噪和1.11克(ll毫摩爾)的三乙胺和50毫升的甲苯的反 應(yīng)燒瓶中，逐滴加入2.9克(15毫摩爾)3-溴-2-氧代丙酮酸乙酯的甲苯 溶液。滴加完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入50毫升的 水，分出有機(jī)層，用Na2S04干燥。過濾、濃縮，得到的產(chǎn)物直接用 于下一步反應(yīng)，產(chǎn)率75%。
歩驟2. 在300亳升的圓底燒瓶中加入2.90克(IO亳摩爾)的 3-(4-芐基哌溱-l基)-2-氧代-丙酮酸乙酯，攪拌M下緩'lt滴加0.56克 (15毫摩爾)的85%水合肼。混合液加常溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱回 流6小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)基本完成后，停止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，加入少量 飽和食鹽水洗，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥、過濾，濃 縮得到油狀物2.2克，產(chǎn)率80%歩驟3. 把2.76克(IO毫摩爾)的3-(4-芐基派溱-1-基)-2-氧代-丙酮酰肼、1.23克(IO毫摩爾)的2-羥基苯甲醛和50毫升無水乙醇加 入250亳升的燒瓶中，加入0.5亳升的鹽酸。反應(yīng)加熱回流48小時(shí) (TLC檢測(cè))，停止反應(yīng)，蒸去乙醇，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯、正己烷 X5^目重結(jié)晶，得到3.1克產(chǎn)物3-(4-芐基哌d基)-2-氧代-丙酰(N-胺基 亞氨曱基-2-羥基苯)肼，產(chǎn)率82%。
歩驟4. 將3.8克(IO亳摩爾)的3-(4-節(jié)基p底溱-l-基)-2-氧代-丙 酰(N-胺基亞胺甲基-2-羥基苯)肼、1.16克(IO毫摩爾)富馬酸溶解在50 毫升無水甲醇中。混合液加熱回流2小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻，有白色 固體析出，過濾、干燥得到4.4克富馬酸鹽。
實(shí)施例7、"-芐基-1,41二氮雜環(huán)已烷-1-基)-氧代-乙酰(3-烯丙基-2-羥基-亞曱基苯)肼及其鹽的制備 反應(yīng)流程概述如下
<formula>formula see original document page 37</formula>
歩驟1. 在0°C、電磁攪拌的條件下，向裝有1.76克(IO毫摩 爾)的4-芐基哌溱和1.11克(ll毫摩爾)的三乙胺和50毫升的甲苯的反 應(yīng)燒瓶中，逐滴加入2.0克(15毫摩爾)草酰氯單乙酯的二氯曱烷溶液。滴加完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入50毫升的水， 分出有機(jī)層，用Na2S04干燥。過濾、濃縮，得到的產(chǎn)物直接用于下 一步反應(yīng)，產(chǎn)率85%。
歩驟2， 在300毫升的圓底燒瓶中加入2.8克(10毫摩爾)的4-爺基哌嗪草酰乙酯，攪拌條件下緩慢滴加0.S6克(15毫摩爾)的85% 水合肼?；旌弦杭映叵聰嚢?小時(shí)，然后加熱回流6小時(shí)，檢測(cè)反 應(yīng)基本完成后，停止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，加入少量飽和食鹽水洗，二 氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥、過濾，濃縮得到固體油狀物 2.1克，產(chǎn)率80%。質(zhì)譜263.2(M+l)
步驟3. 把2.62克(IO毫摩爾)的4-節(jié)基哌嗪草酰肼、1.6克(IO 毫摩爾)的3-烯丙基-2-羥基苯甲醛和50毫升無水乙醇加入250毫升的 燒瓶中，加入0.5毫升的鹽酸。反應(yīng)加熱回流12小時(shí)(TLC檢測(cè))，停 止反應(yīng)，蒸去乙醇，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯、正己烷雙相重結(jié)晶，得 到3.5克產(chǎn)物4-芐基哌嗪-l-草酰(N-胺基亞氨甲基-3-烯丙基-2-羥基苯) 肼，產(chǎn)率86%，熔點(diǎn)124.0-126.0。C，質(zhì)譜407.1(M+l)
步驟4. 將4.06克(10毫摩爾)的4-芐基哌嗪草酰(N-胺基亞胺 曱基-3-烯丙基-2-羥基苯)肼、1.16克(10毫摩爾)富馬酸溶解在50毫升 無水曱醇中?；旌弦杭訜峄亓?小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻，有白色固體 析出，過濾、干燥得到4.3克富馬酸鹽，熔點(diǎn)142.2-143.2°C。
實(shí)驗(yàn)例1、生物學(xué)試驗(yàn)
通過MTT來檢測(cè)GS-1A對(duì)胃腺癌細(xì)胞MGC-803、肺癌細(xì)胞 A549、 NCI-H460、 口腔表皮樣癌細(xì)胞KB、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞BT-325 的生長(zhǎng)率的影響，以及正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。
具體方法為使用lxl0"接種96孔板，貼壁生長(zhǎng)過夜后，分別加 入80、 40、 20、 10 、 5ng/ml的GS-1A(溶于DMSO中)藥物濃度處理 細(xì)胞，設(shè)置3個(gè)復(fù)孔，以相同劑量的DMSO作為陰性對(duì)照，以 20照/m、 10照/ml或5pg/ml的順柏為陽(yáng)性對(duì)照，分別處理24、 48、 72小時(shí)后，每孔加入10|iil的MTT,繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)，吸棄培養(yǎng)液， 于每孔加入100^1的DMSO，搖床上溶解10分鐘，在核^/蛋白分析儀上檢測(cè)4卯nm的吸收值，計(jì)算GS-1A對(duì)細(xì)月包生長(zhǎng)率的影響。
結(jié)果分別見圖1至6，以及

部分中對(duì)它們的詳細(xì)說明。 結(jié)果表明GS-lA對(duì)MGC-803、 A549、 NCI-H460、 KB、 BT-325五 種腫瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用(圖1-5)。此外，GS-1A對(duì)對(duì)正常人 外周血單個(gè)核細(xì)胞生長(zhǎng)無明顯的抑制作用(圖6)。::
發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及的其它化合物也具有與上述實(shí)施 例1化合物相同或相類似的結(jié)果。
權(quán)利要求
1、式I的化合物其中，Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；X選自-CH2-、-CH2CH2-、和-SO2-；Z為氮原子或碳原子；m選自1、或2；n選自0、或1；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、C1-C6烷基、取代或未取代的苯基；R3、R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
2、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Ar選自取代或未取代的芳基，優(yōu)選為取代或未取代的苯基； X選自-CHr、 -CH2CH2-、和-SCV; Z為氮原子或碳原子； m選自1、或2; n選自0、或1;R,和R 2各自獨(dú)立地選自氫原子、C,-C6烷基、取代或未取代的苯 基；R3、 R 、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-Q鏈烯基、d-C6烷基、d-C6烷基氧基， 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
3、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；X選自-CH2-、 -CH2CH2-、和-S(V;Z為氮原子；m選自1、或2;n選自0、或1;R，和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、C，-C6烷基、取代或未取代的苯 基；R3、 R4、 R5、 &和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基、d-C6烷基、C,-C6烷基氧基，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中 Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基； X選自-CHr、 -CH2CH2-、和-S(V; Z為氮原子或碳原子；m為1;n選自0、或1;R,和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、d-C6烷基、取代或未取代的苯基；R3、 R4、 R5、 R6和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、卣素、C2-C6鏈烯基、d-C6烷基、Q-C6烷基氧基，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、 立體異構(gòu)體或前體藥物，其特征在于m為2;n為0;R,和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、曱基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、叔丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、苯基；和/或R3、 R 、 R5、 R^和R7各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、卣素、乙 烯基、烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、。曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、叔丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
6、根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述化合物，其選自 (4_千基_11，41二氮雜環(huán)庚烷_1_基)_氧代_乙酰(3-烯丙基-2-輕基-亞甲基苯)肼；(4-芐基-哌啶-l-基)-氧代-乙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼； (吡啶-3-曱基-哌嗪-1-基)-氧代-乙酰(3，5-二氯-2-羥基-亞甲基苯)肼；(4-節(jié)基-2，2-二甲基-哌嗪-l-基)-氧代-乙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼； (4-苯磺?；?哌"秦-1-基)-氧代-乙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼； (4-千基-哌嗪-l-基)-氧代-丙酰(2-羥基-亞甲基苯)肼；和 (4-芐基-[l，4I二氮雜環(huán)已烷-l-基)-氧代-乙酰(3-烯丙基-2-羥基-亞甲 基苯)肼，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
7、制備權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述化合物的方法，其包括以下(l)在堿性條件下；使草酰氯單乙酯或氯丙酮酸乙酯與以下式Ia 所示的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 4</formula>生成如下式Ib所示結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(2)在有機(jī)溶劑中，使水合肼與上述式Ib化合物反應(yīng)，生成以下 式Ic的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(3)使步驟(2)得到的式Ic產(chǎn)物，與以下式Id所示的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 5</formula> ;和任選的(4)使式I的化合物與酸反應(yīng)，得到式I的化合物的相應(yīng)鹽， 其中，Ar、 X、 Z、 m、 n、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R和議7各自 的定義同權(quán)利要求l。
8、 權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防 腫瘤和/或癌癥的藥物中的用途。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述的腫瘤和/或癌癥選自 惡性腫瘤，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、頭和頸癌、食管癌、膽 生成以下式I所示結(jié)構(gòu)的化合物:嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴細(xì)胞白血 病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴癌、T-細(xì)胞淋巴癌、霍奇金 淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛細(xì)胞淋巴癌、外套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓 瘤和Burkett's氏'淋巴癌；骨髓系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于急性和慢性髓細(xì)胞性白血 病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞性白血?。婚g質(zhì)成因的腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成纖維神經(jīng)瘤、 神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；以及其他腫瘤，包括但不限于黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉 瘤、夕卜生性色素頸瘤(xenoderoma pigmentosum),甲狀腺濾嚢癌和卡 波氏肉瘤。
10、 一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1 至6任一項(xiàng)所述化合物以及任選的藥學(xué)可接受的稀釋劑、栽體、賦形 劑、輔料或媒介物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新穎的如式I所示的哌嗪或高哌嗪草酰肼類化合物，式中各符號(hào)定義如說明書所述。本發(fā)明還涉及制備所述哌嗪或高哌嗪草酰肼類化合物的方法，所述哌嗪或高哌嗪草酰肼類化合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的藥物中的用途，包含所述哌嗪或高哌嗪草酰肼類化合物的藥物組合物。本發(fā)明的哌嗪或高哌嗪草酰肼類化合物具有有效的抗腫瘤活性。
文檔編號(hào)C07D295/185GK101565409SQ200910119889
公開日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2009年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者劉現(xiàn)軍, 王丹丹, 譚孟祥 申請(qǐng)人:深圳市湘雅生物醫(yī)藥研究院