專利名稱：?；?,7,8,9-四氫-5h-苯并環(huán)庚烯基胺和它們作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(I)的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺(其中R1到R5和A到D的定義如下文中所述)的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物、或其藥學可接受的鹽、以及它們用作藥劑的用途。
內(nèi)皮NO合酶(eNOS，NOS-III)屬于一組通過氧化精氨酸產(chǎn)生一氧化氮(NO)的三個同功酶。內(nèi)皮釋放的NO在許多關鍵性的心血管機理中是至關重要的。它具有一種血管舒張效應并抑制血小板的聚集、白細胞到內(nèi)皮的粘附和內(nèi)膜平滑肌細胞的增殖。
內(nèi)皮NO合酶可在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的水平上進行生理和病理調(diào)節(jié)。已經(jīng)存在于內(nèi)皮中的酶可以通過特定的氨基酸的磷酸化作用、以及通過與特定的蛋白質(zhì)直接相互作用而進行鈣-依賴和鈣-無關的活化。這些通常是短暫的NO釋放的刺激物為細胞外精氨酸、17β-雌激素以及通過血流(剪應力)施加于內(nèi)皮的腔表面上的機械刺激。后者還導致在轉(zhuǎn)錄水平上的eNOS調(diào)節(jié)。因此，例如，Sessa等人(Circ.Research74(1994)349-353)得以借助運動鍛煉和伴隨此增加的剪應力實現(xiàn)eNOS的顯著增加。
在轉(zhuǎn)錄后水平上的調(diào)節(jié)是否與體內(nèi)相關，往往沒有清楚無誤的證明。因此，例如，大劑量的精氨酸給藥僅僅會使患有冠心病的病人的內(nèi)皮-依賴的血管舒張得到短暫的改善。
另一方面，eNOS蛋白正調(diào)節(jié)的重要性已被科學地承認了。因此，人們發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑西伐它汀的保護作用可以部分地歸因于(除脂類降低外)eNOS體內(nèi)表達的增加(Endres等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)8880-8885)。另外已知在eNOS基因(“eNOS啟動子”)的5′-旁側(cè)區(qū)中的單點突變以及與此有關的eNOS基因轉(zhuǎn)錄速度的下降與日本人口中冠狀動脈痙攣危險的增加有關(Nakayama等人，Circulation 99(1999)2864-2870)。
因此現(xiàn)在的假設是，在大量的疾病特別是心血管疾病中eNOS調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機理被嚴重干擾。即使在多種心血管疾病的早期，襯套于血管內(nèi)皮中的這種類型的機能障礙也可能導致生理活性的NO的不足，這隨著可度量的疾病生理和形態(tài)變異形式的病癥的發(fā)展而表達出來。因此，在早期動脈粥樣硬化形成中的關鍵步驟由于內(nèi)皮NO釋放的降低，例如，低密度脂蛋白的氧化作用、血管內(nèi)膜中的單核細胞的補充和沉積、和內(nèi)膜細胞的增殖而被加速。動脈粥樣化形成的后果是在血管的內(nèi)壁上形成斑塊，其可以反過來通過剪應力的減少而導致內(nèi)皮NO釋放的進一步下降以及病狀的進一步惡化。由于內(nèi)皮NO也是一種血管擴張劑，它們的降低還經(jīng)常導致高血壓，后者作為獨立的危險因素可導致進一步的器官損壞。
這些病癥的治療方法的目標相應地必須通過增加內(nèi)皮NO表達來阻斷這一連串事件。可在預先損壞的血管中導致NO合酶體外超量表達的基因轉(zhuǎn)移實驗事實上能夠阻礙所述的病癥的發(fā)展，并因此可作為此方法的正確性的證明(Varenne等人，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。
在文獻中已經(jīng)公開了某些低分子量化合物，它們(在細胞培養(yǎng)中)可以導致在eNOS轉(zhuǎn)錄和表達上的直接效應。然而，已經(jīng)提及的抑制素是迄今為止可能顯示出作為一種副作用而使eNOS體內(nèi)增加的唯一的物質(zhì)。然而考慮到這類物質(zhì)的副作用的已知范圍，還不清楚在毒理學上無問題的劑量下，這種效果能到什么程度。
Liao等人，在WO 99/47153和WO 00/03746要求保護rhoGTPase抑制因子和試劑的用途，該rhoGTPase抑制因子和試劑可影響肌動蛋白細胞骨架的機體組成以增加內(nèi)皮細胞中的eNOS，并用于治療各種病癥例如，中風或肺動脈高血壓。然而，該專利中沒有指明實現(xiàn)這一目的的具體方式。
因此，現(xiàn)實中存在對一種能夠上調(diào)內(nèi)皮細胞中的eNOS表達的化合物的強烈的需要。本發(fā)明的目的在于提供了顯示此能力的化合物。
此目的可通過通式(I)的酰化的6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺的任何一種立體異構(gòu)形式或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽來實現(xiàn)。
在上述式中，R1和R4各自獨立地選自以下基團H；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基和C2-C10-炔基，其中取代基選自F、OH、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)硫基、CN、COOR6、CONR7R8、以及未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；鹵素；擬鹵素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；R2和R3各自獨立地選自以下基團H；鹵素；擬鹵素；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，其取代基選自OH、苯基和雜芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代和至少單取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，其取代基選自鹵素、擬鹵素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代和至少單取代的(C1-C6-烷基)CO，其取代基選自F、二(C1-C3-烷基)氨基，吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以帶有選自C1-C3-烷基、鹵素和甲氧基的一個或多個取代基；A選自CH2、CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；B選自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；C獨立地具有與B相同的含義；D獨立地具有與B相同的含義；R5是Ar基團或Hetar基團，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素；擬鹵素；NH2；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基，C2-C10-炔基，C1-C10-烷氧基，(C1-C10-烷基)氨基，二(C1-C10-烷基)氨基，其取代基選自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)硫基、NH2、(C1-C8-烷基)氨基，和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；芳基-或雜芳基取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；芐氧基；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；SH；苯基氨基；芐基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；雜芳基-CONH-；雜芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；苯基-CO；雜芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；CNH(NH2)；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、飽和的或至少單不飽和的脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述雜環(huán)可以任選地與所述Ar基團或所述Hetar基團稠合；其中，存在于所述Ar基團或所述Hetar基團的所述取代基中的全部芳基、雜芳基、苯基、包含芳基的、包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基，和CF3；R6選自下面的基團H；可被一個或多個選自氟、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代的C1-C10-烷基；芳基(C1-C4-烷基)和雜芳基-(C1-C4-烷基)，其可被一個或多個選自鹵素、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基的取代基取代；R7選自下面的基團H；可被一個或多個選自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基的取代基取代的C1-C10-烷基；苯基；茚滿基；和雜芳基；且其中每個上述的芳族基可以是未取代的或帶有一個或多個選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基；R8是H或C1-C10-烷基；R9選自下面的基團未取代的或帶有一個或多個選自F、(C1-C4)-烷氧基、二(C1-C3-烷基)氨基的取代基的C1-C10-烷基；以及未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其取代基選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵素、擬鹵素，和CF3；R10獨立地具有與R7相同的含義；R11獨立地具有與R8相同的含義；R12獨立地具有與R6相同的含義；R13選自下面的基團H；C1-C6-烷基；未取代和取代的苯基、芐基、雜芳基、(C1-C6-烷基)-CO、苯基-CO，和雜芳基-CO，其中取代基選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R14獨立地具有與R13相同的含義；R15選自下面的基團H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基；以及取代和未取代的芐基、苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R16選自可被一個或多個選自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)硫基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代的C1-C10-烷基；CF3；以及取代和未取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R17獨立地具有與R7相同的含義；R18獨立地具有與R8相同的含義；R19獨立地具有與R16相同的含義；R20獨立地具有與R16相同的含義；R21獨立地具有與R6相同的含義；R22獨立地具有與R7相同的含義；R23獨立地具有與R8相同的含義；R24獨立地具有與R7相同的含義；R25獨立地具有與R8相同的含義；R26獨立地具有與R16相同的含義；R27獨立地具有與R16相同的含義；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元芳香、單-或雙環(huán)雜環(huán)；Hetar基團是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元芳香、單-或雙環(huán)雜環(huán)；芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；基團Ar是苯基、萘-1-基或萘-2-基；m為0，1或2。
如果在式(I)化合物中，基團或取代基例如芳基、雜芳基、烷基等等，可以出現(xiàn)若干次，那么它們?nèi)勘舜霜毩⒌鼐哂兴赋龅暮x且可以因此在具體的情況下是彼此相同的或不同的。一個例子是二(C1-C10-烷基)氨基，其中烷基取代基可以是相同或不同的。
烷基，鏈烯基和炔基殘基可以是直鏈或支化的，脂肪族的或環(huán)狀的。這也適用于當它們?yōu)槠渌鶊F的一部分的情況，例如在烷氧基，烷氧羰基或氨基中，或當它們被取代的時候。
烷基的例子有甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，這些殘基的正異構(gòu)體，異丙基，異丁基，異戊基，仲丁基，叔丁基，新戊基，3，3-二甲基丁基。這里術語烷基還清楚地包括含有至少三個碳原子的環(huán)烷基殘基和環(huán)烷基-烷基殘基(被環(huán)烷基取代的烷基)。這樣的環(huán)烷基殘基的例子是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。所有環(huán)烷基基團可以被一個或多個相同的或不同的(C1-C4)-烷基殘基取代，特別是被甲基取代。取代的環(huán)烷基殘基的例子是4-甲基環(huán)己基，4-叔丁基環(huán)己基或2，3-二甲基環(huán)戊基。此外，除非另有說明，這里的術語烷基還包括未取代的烷基以及被一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的殘基，例如芳基基團，取代的烷基。在取代的烷基殘基，例如芳烷基、羥烷基(例如-(C1-C3)-烷基-OH)或烷氧基烷基(例如-(C1-C3)-烷基-O-(C1-C4)-烷基)中，取代基可以出現(xiàn)在任何需要的位置上。
烯基和炔基基團的例子是乙烯基殘基，1-丙烯基殘基，2-丙烯基殘基(烯丙基殘基)，2-丁烯基殘基，2-甲基-2-丙烯基殘基，3-甲基-2-丁烯基殘基，乙炔基殘基，2-丙炔基殘基(炔丙基殘基)，2-丁炔基殘基或3-丁炔基殘基。這里術語烯基還清楚地包括含有至少三個碳原子的環(huán)烯基殘基和環(huán)烯基-烷基殘基(被環(huán)烯基取代的烷基)。環(huán)烯基殘基的例子是環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。所有環(huán)烯基可以被一個或多個相同的或不同的(C1-C4)-烷基殘基取代，特別是被甲基取代。此外，除非另有說明，這里的術語烯基和炔基還包括未取代的烯基和炔基殘基以及被一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的殘基，例如芳基基團，取代的烯基和炔基。在被取代的烯基和炔基殘基中，例如芳基烯基、羥基烯基例如-(C2-C3)-烯基-OH或烷氧基烯基例如-(C1-C3-烷基)-O-(C2-C4-烯基)-中，取代基可以出現(xiàn)在任何需要的位置上。
C3-C5-烷二基的例子是-CH2CH2CH2-，-CH2-CH(CH3)-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-基團。
如果不是另有說明，以上所述苯基殘基、萘基和茚滿基殘基和雜環(huán)的殘基(包括雜芳基殘基)可以是未取代或帶有一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個，上述定義中所指出的、可以出現(xiàn)在任何需要的位置上的取代基。如果在式(I)的化合物中存在硝基取代基，優(yōu)選總計在分子中僅僅存在至多兩個硝基。在單取代的苯基殘基中，取代基可以在2-位，3-位或4-位，在二取代的苯基殘基中，取代基可以在2，3-位，2，4-位，2，5-位，2，6-位，3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基殘基中取代基可以在2，3，4-位，2，3，5-位，2，3，6-位，2，4，5-位，2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基殘基中，取代基可以在2，3，4，5-位，2，3，4，6-位，或2，3，5，6-位。甲苯基(＝甲基苯基)可以是2-甲苯基，3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以是1-萘基或2-萘基。在單取代的1-萘基殘基中取代基可以在2-位，3-位，4-位，5-位，6-位，7-位或8-位，在單取代的2-萘基殘基中取代基可以在1-位，3-位，4-位，5-位，6-位，7-位或8-位。在較高取代的萘基基團中，例如在帶有兩或三個取代基的1-萘基基團或2-萘基基團中，取代基還可以位于所有可能的位置。茚滿基殘基包括茚滿-1-基殘基和茚滿-2-基殘基，它們可以是未取代的或帶有一個或多個所指出的取代基的。在茚滿基殘基被取代的情況下，取代基可以在任何可能的位置。
與一價殘基有關的以上定義及以下的定義對于二價殘基亞苯基，亞萘基和亞雜芳基也同樣適用。二價殘基可以與相鄰的基團通過任何環(huán)碳原子相連接。在亞苯基殘基的情況下，可以在1，2-位(鄰亞苯基)，1，3-位(間亞苯基)或1，4-位(對亞苯基)相連接。在亞萘基殘基的情況下，自由鍵可以在1，2-位(＝1，2-亞萘基或1，2-萘二基)或在1，3-位，1，4-位，1，5-位，1，6-位，1，7-位，1，8-位，2，3-位，2，6-位或2，7-位。在含有一個雜原子的5-元環(huán)芳族化合物，例如，噻吩或呋喃的情況下，兩個自由鍵可以在2，3-位，2，4-位，2，5-位或3，4-位。衍生自吡啶的二價殘基可以2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-吡啶二基殘基。在不對稱二價殘基的情況下，本發(fā)明包括全部位置異構(gòu)體，即，在例如2，3-吡啶二基殘基的情況下，它包括其中一個相鄰的基團存在于2-位而另一個相鄰的基團存在于3-位的化合物以及其中一個相鄰的基團存在于3-位而另一個相鄰的基團存在于2-位的化合物。
除非另有說明，雜芳基殘基，亞雜芳基殘基，雜環(huán)基殘基和由兩個基團與一個氮鍵合形成的環(huán)優(yōu)選衍生自含有相同或不同的一個、兩個、三個或四個雜原子的雜環(huán)；更優(yōu)選它們衍生自含有相同或不同的一個、兩個或三個，特別是一個或兩個雜原子的雜環(huán)。除非另有說明，雜環(huán)可以是單環(huán)的或多環(huán)的，例如單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的。優(yōu)選它們是單環(huán)或雙環(huán)的。環(huán)優(yōu)選5-元環(huán)，6-元環(huán)或7-元環(huán)。可以衍生出式(I)化合物中所出現(xiàn)的殘基的單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)體系的例子是吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，1，3-二氧雜環(huán)戊烯，1，3-噁唑(＝噁唑)，1，2-噁唑(＝異噁唑)，1，3-噻唑(＝噻唑)，1，2-噻唑(＝異噻唑)，四唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，吡喃，噻喃，1，4-二噁烯，1，2-噁嗪，1，3-噁嗪，1，4-噁嗪，1，2-噻嗪，1，3-噻嗪，1，4-噻嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，4，5-四嗪，吖庚因，1，2-二氮雜，1，3-二氮雜，1，4-二氮雜，1，3-氧雜，1，3-硫雜，吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并二氧雜環(huán)戊二烯，喹啉，異喹啉，1，2-二氮雜萘，喹唑啉，喹喔啉，酞嗪，噻吩并噻吩，1，8-萘啶及其它萘啶，蝶啶，或吩噻嗪，它們每個在飽和形式(全氫化形式)或在部分不飽和形式(例如在二氫形式或四氫形式)或在最大限度不飽和的形式下，其相應的形式是已知的和穩(wěn)定的。此處使用的術語“芳基”和術語“雜芳基”包括其中兩個環(huán)都是芳香族的雙環(huán)殘基以及其中僅僅一個環(huán)是芳香族的雙環(huán)殘基。獨立地，這也分別適用于術語“基團Ar”或術語“基團Hetar”。適宜的雜環(huán)包括，例如，飽和雜環(huán)吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉和硫嗎啉。雜環(huán)基團的飽和度已在它們的各自的定義中指明了。不飽和雜環(huán)可以在環(huán)系內(nèi)含有例如，一個，兩個或三個雙鍵。5-元環(huán)和6-元環(huán)尤其也可以是芳香族的。
衍生自這些雜環(huán)的取代基可以通過任何適宜的碳原子相連接。衍生自氮雜環(huán)的殘基可以在環(huán)中的氮原子上帶有一個氫原子或一個取代基，其例子包括吡咯，咪唑，吡咯烷，嗎啉，哌嗪殘基，等等。氮雜環(huán)殘基還可以通過一個環(huán)氮原子相連接，特別是當相應的雜環(huán)殘基是與一個碳原子鍵合的情況下。例如，噻吩基殘基可以以2-噻吩基殘基或3-噻吩基殘基存在；呋喃基殘基以2-呋喃基殘基或3-呋喃基殘基存在；吡啶基殘基以2-吡啶基殘基，3-吡啶基殘基或4-吡啶基殘基存在；哌啶基殘基以1-哌啶基殘基(＝哌啶子基殘基)，2-哌啶基殘基，3-哌啶基殘基或4-哌啶基殘基存在；(硫基)嗎啉基殘基以2-(硫基)嗎啉基殘基，3-(硫基)嗎啉基殘基或4-(硫基)嗎啉基殘基(＝硫嗎啉代殘基)存在。衍生自1，3-噻唑或咪唑的、通過一個碳原子相連接的殘基可以是通過其2-位，4-位或5-位相連接的。
在雜環(huán)基團被取代的情況下，它可以帶有一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的取代基。雜環(huán)中的取代基可以存在于任何需要的位置上，例如在2-噻吩基殘基或2-呋喃基殘基中存在于3-位和/或4-位和/或5-位；在3-噻吩基殘基或3-呋喃基殘基中存在于2-位和/或4-位和/或5-位；在2-吡啶基殘基中存在于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位；在3-吡啶基殘基中存在于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位；在4-吡啶基殘基中存在于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。適宜的氮雜環(huán)還可以以N-氧化物存在或以含有衍生自藥學可接受的酸的反離子的季鹽形式存在。例如吡啶基殘基可以以吡啶-N-氧化物形式存在。
鹵素是氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
擬鹵素的例子是CN和N3，優(yōu)選的擬鹵素是CN。
本發(fā)明包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式。存在于式(I)化合物中的不對稱中心各自獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對映體和非對映體，和以所有比例的兩個或多個立體異構(gòu)體的混合物，例如對映體和/或非對映體的混合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的可以以對映體形式存在的化合物可以以純的對映體形式存在，包括左旋和右旋的對映體，以外消旋物的形式和以兩種對映體以所有比例的混合物的形式存在。對于順式/反式異構(gòu)體，本發(fā)明包括順式和反式以及這些形式的各種比例的混合物的形式。所有這些形式都是本發(fā)明的目的。如果需要的話，單獨的立體異構(gòu)體的制備可以通過常規(guī)方法分離混合物，例如色譜分離法或結(jié)晶，通過使用立體化學均一的起始原料進行合成或通過立體選擇性合成來進行。任選地在進行立體異構(gòu)體的分離之前可以進行衍生化。立體異構(gòu)體混合物的分離可以在合成過程中式(I)化合物的階段進行，或在中間體的階段進行。本發(fā)明包括式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式。例如，除(S)-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺以外，本發(fā)明還包含其互變異構(gòu)形式(S)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺。
在根據(jù)式(I)的化合物中含有一個或多個酸性或堿性基團的情況下，本發(fā)明還包含它們相應的藥學或毒理學可接受的鹽，特別是它們的可藥用的鹽。因此，含有酸性團的式(I)化合物可以存在這些基團，并且根據(jù)本發(fā)明可以以例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽形式使用。這樣的鹽的更準確的例子包括鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽或與氨或有機胺例如，乙胺，乙醇胺，三乙醇胺或氨基酸成的鹽。含有一個或多個堿性基團，即可以被質(zhì)子化的基團的式(I)化合物，根據(jù)本發(fā)明可以以其與無機酸或有機酸的加成鹽的形式存在并使用。適宜的酸的例子包括氯化氫，溴化氫，磷酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，萘二磺酸，草酸，乙酸，酒石酸，乳酸，水楊酸，苯甲酸，甲酸，丙酸，特戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，氨基磺酸，苯基丙酸，葡糖酸，抗壞血酸，異煙酸，檸檬酸，己二酸，及其它本領域技術人員已知的酸。如果式(I)化合物在分子中同時含有酸性和堿性原子團，除以上提及的鹽形式外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)形式。根據(jù)式(I)的相應的鹽可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法得到，例如通過將其與有機或無機酸或堿在溶劑或分散劑中接觸，或通過與其它鹽的陰離子交換或陽離子交換來實現(xiàn)。本發(fā)明還包括由于具有低生理可配伍性而不適合于直接用于藥物、但可用于，例如作為化學反應的中間體使用或用于藥學可接受的鹽的制備的所有式(I)化合物的鹽。
此外本發(fā)明包括式(I)化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，式(II)化合物的活性代謝物，以及式(I)化合物的衍生物和前體藥物，其中含有生理學可允許的和可裂去的基團，例如酯，酰胺和其中式(I)中所描述的N-H基團被N-烷基例如N-甲基，或N-?；鶊F，例如N-乙?；騈-精氨酰基替代的化合物，包括在N-酰基基團中的官能團上形成的藥學可接受的鹽。
優(yōu)選的式(I)化合物是那些其中的一個或多個殘基具有以下所給出的含義的化合物，其中所有優(yōu)選的取代基定義的結(jié)合構(gòu)成本發(fā)明的主題。本發(fā)明的所有優(yōu)選的化合物還包括所有的立體異構(gòu)的形式和它們以任何比例的混合物，和它們的藥學可接受的鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，式(I)的取代基R1到R5，A，B，C和D和芳基和雜芳基基團相互獨立地具有下面的含義。因此，一個或多個取代基R1到R5，A，B，C和D可以具有以下的優(yōu)選的含義、較優(yōu)選的含義、更優(yōu)選的含義、最優(yōu)選的含義、或特別優(yōu)選的含義。
R1優(yōu)選選自H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；鹵素；擬鹵素；(C1-C4-烷基)-S(O)m-；和未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，其中雜芳基選自包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-到6-元雜環(huán)；R1更優(yōu)選H、鹵素或C1-C4-烷基。
R2優(yōu)選選自H；鹵素；擬鹵素；和C1-C3-烷基；R2更優(yōu)選是H。
R3優(yōu)選選自H；鹵素；擬鹵素；和C1-C3-烷基；R3更優(yōu)選是H。
R4優(yōu)選選自H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；鹵素；擬鹵素；(C1-C4-烷基)-S(O)m-；和未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，其中雜芳基選自包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-到6-元雜環(huán)；R4更優(yōu)選H，鹵素或C1-C4-烷基；R4最優(yōu)選H。
R1到R4特別地各自為H。
A優(yōu)選選自CH2和CHOH；A特別是CH2。
B，C和D優(yōu)選相互獨立地選自CH2和CH-CH3；更優(yōu)選B和C各自是CH2同時D是CH2或CH-CH3；最優(yōu)選B，C和D是CH2。
R5優(yōu)選選自Ar基團或Hetar基團，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基的鹵素；CN；NH2；未取代和至少單取代的C1-C8-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，C1-C8-烷氧基，(C1-C8-烷基)氨基，二(C1-C8-烷基)氨基，其中取代基選自氟，C1-C6-烷氧基，苯氧基，(C1-C6-烷基)硫基，NH2，(C1-C6-烷基)氨基，和二(C1-C6-烷基)氨基；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；苯基-或雜芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；苯氧基；芐氧基；(C1-C6-烷基)COO；S(O)m(C1-C6)-烷基；S(O)m-苯基；S(O)m雜芳基；SH；苯基氨基；芐基氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；(C1-C6-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；雜芳基-CONH-；雜芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C6-烷基)-CO；苯基-CO；雜芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C6-烷基)；-CON(二(C1-C6-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C6-烷基))；(C1-C6-烷基)SO2NH-；(C1-C6-烷基)SO2N(C1-C6-烷基)-；苯基-SO2NH-；苯基-SO2N(C1-C6-烷基)-；雜芳基-SO2NH-；雜芳基-SO2N(C1-C6-烷基)-；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、飽和的或至少單不飽和的脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，OH，氧代和CF3，其中所述雜環(huán)可以任選地與所述Ar基團或所述Hetar基團稠合；其中，任選存在于所述Ar基團或所述Hetar基團的所述取代基中的所有雜芳基、苯基、包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基，和CF3。
R5更優(yōu)選選自苯基或Hetar基團，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素；CN；NH2；未取代和至少單取代的C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C3-烷氧基，(C1-C4-烷基)氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，其中取代基選自氟，C1-C3-烷氧基，(C1-C3-烷基)硫基，和NH2；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；苯基-或雜芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；(C1-C4-烷基)COO；S(O)m(C1-C4)-烷基；(C1-C4-烷基)-CONH-；(C1-C4-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C4-烷基)-CO；苯基-CO；雜芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；(C1-C4-烷基)SO2NH-；(C1-C4-烷基)SO2N(C1-C4-烷基)-；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、飽和的或至少單不飽和的脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，OH，氧代和CF3，其中所述雜環(huán)可以任選地與所述苯基或所述Hetar基團稠合；其中，任選存在于所述苯基或所述Hetar基團的所述取代基中的所有雜芳基、苯基、包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，OH，C1-C3-烷氧基，和CF3。
R5更優(yōu)選選自苯基或Hetar基團，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基的F；Cl；Br；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基甲基；2-氨基-3，3，3-三氟丙基-；CF3；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；芐基；雜芳基-甲基；OH；C1-C3-烷氧基；苯氧基；三氟甲氧基；2，2，2-三氟乙氧基；(C1-C4-烷基)COO；(C1-C3-烷基)硫基；苯基硫基；(C1-C3-烷基)磺酰；苯磺酰；NH2；(C1-C4-烷基)氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；(C1-C3-烷基)-CONH-；(C1-C3-烷基)-SO2NH-；(C1-C3-烷基)-CO；苯基-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C4-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CN；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；和硫嗎啉基；其中，任選存在于所述苯基或所述Hetar基團的所述取代基中的所有雜芳基、苯基、包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，OH，C1-C3-烷氧基，和CF3；R5最優(yōu)選選自4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-(C1-C3-烷氧基)-苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-溴-4-氟苯基，2-氯-4-氟苯基，3，4-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，4-氯-2-甲基苯基，2-羥基-4-甲基苯基，2-羥基-4-乙氧苯基，2甲氧基-4-甲基苯基，4-苯氧基苯基，3-氟-4-甲基苯基，苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基，2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基，2，3-二氫苯并呋喃-5-基，1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基，1H-苯并三唑-5-基，1H-吲哚-4-基，1H-吲哚-6-基，1-異丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基，1-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-基，1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，2-(2-羥基-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基，2-(4-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基，2，4-二甲基-噁唑-5-基，2，4-二甲基吡啶-5-基，2，4-二甲基-噻唑-5-基，2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基，2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基，2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯基，2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基，2，6-二氯-吡啶-3-基，2，6-二甲氧基-吡啶-3-基，2，6-二甲基-吡啶-3-基，2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基，2-氨基-6-氯-吡啶-3-基，2-氨基-吡啶-3-基，2-氯-6-甲基-吡啶-3-基，2-氯-吡啶-4-基，2-環(huán)丙基-4-甲基-噻唑-5-基，2-二甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基，2-二甲基氨基-吡啶-4-基，2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基，2-羥基-6-甲基-吡啶-3-基，2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基，2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基，2-甲基-吡啶-3-基，2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基，2-甲基-噻唑-5-基，2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基，2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基，2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基，3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基，3-氨基-5，6-二甲基吡嗪-2-基，3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-基，3-氨基-吡嗪-2-基，3-二甲基氨基-4-甲基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，3H-苯并咪唑-5-基，1H-苯并咪唑-5-基，3-甲磺?；被?2-甲基-苯基，3-甲磺?；被?苯基，3-甲基-異噁唑-4-基，3-嗎啉-4-基-苯基，3-哌啶-1-基-苯基，3-吡咯烷-1-基-苯基，4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基，4，6-二甲基-吡啶-3-基，4-氨基-2-乙基硫烷基-嘧啶-5-基，4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基，4-氯-3-甲磺?；被?苯基，4-氯-3-氨磺?；?苯基，4-甲基-3-甲基氨基-苯基，4-甲基-噻唑-5-基，吡啶-2-基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基，5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基，5-甲基磺?；?2-甲基-苯基，5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基，5-甲基-異噁唑-3-基，5-甲基-吡啶-3-基，5-甲基-吡嗪-2-基，6-氯-吡啶-3-基，6-氰基-吡啶-3-基，6-二甲基氨基-吡啶-3-基，6-乙炔基-吡啶-3-基，6-甲氧基甲基-吡啶-3-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，6-甲基-2-甲基氨基-吡啶-3-基，6-甲基氨基-吡嗪-2-基，6-甲基-吡啶-3-基，6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基，6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，6-三氟甲基-吡啶-3-基，和嘧啶-4-基。
雜芳基優(yōu)選是包含一個、兩個或三個選自N、O和S的雜原子的5到10-元、芳香、單-或雙環(huán)雜環(huán)；雜芳基最優(yōu)選選自呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，咪唑基，噠嗪基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，和吲唑基。
Hetar基團優(yōu)選是包含一個、兩個或三個選自N、O和S的雜原子的5到10-元、芳香、單-或雙環(huán)雜環(huán)；Hetar基團最優(yōu)選選自呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，咪唑基，噠嗪基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，和吲唑基。
芳基優(yōu)選苯基。
m優(yōu)選為0或2。
其中某些或所有上述基團具有以上定義的優(yōu)選的含義、較優(yōu)選的含義、更優(yōu)選的含義、最優(yōu)選的含義、或特別優(yōu)選的含義的式(I)的化合物也是本發(fā)明的目的。
根據(jù)通式(I)的最優(yōu)選的化合物、以它們的任何形式的立體異構(gòu)體或它們以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽選自2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，1H-吲哚-6-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，5-甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，2-氨基-6-氯-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺，6-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，6-甲基-2-甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，3-氨基-5，6-二甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)酰胺，4-氟-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺，3-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺，2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，2-氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，2，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，和3-氨基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，根據(jù)式(I)的取代基R1到R5，A，B，C和D和芳基和雜芳基基團具有下面的含義。
R1和R4各自獨立地選自以下基團H；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基和C2-C10-炔基，其中取代基選自F，OH，C1-C6-烷氧基，(C1-C6-烷基)硫基，CN，COOR6，CONR7R8，未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；鹵素；擬鹵素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；R2和R3各自獨立地選自以下基團H；鹵素；擬鹵素；未取代和至少單取代的C1-C6-烷基，其取代基選自OH，苯基，和雜芳基；OH；C1-C6-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C6-烷基)氨基；二(C1-C6-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代和至少單取代的苯基-CONH和苯基-SO2-O-，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代和至少單取代的(C1-C6-烷基)CO，其中取代基選自F，二(C1-C3-烷基)氨基，吡咯烷基和哌啶基；以及苯基-CO，其苯基部分可以被選自C1-C3-烷基，鹵素和甲氧基的一個或多個取代基取代；A選自CH2，CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；B選自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；C獨立地具有與B相同的含義；
D獨立地具有與B相同的含義；R5是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基的芳基或雜芳基基團鹵素；擬鹵素；C1-C10-烷基；C3-C5-烷二基；苯基；苯基取代的C1-C4-烷基；CF3；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；芐氧基；CF3O；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C3-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；苯基氨基；苯基-CO；COOR21；CONR22R23；SO2NR24R25；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、芳香或脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，其可被選自鹵素；擬鹵素；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；其中，存在于所述芳基或雜芳基基團的所述取代基中的所有苯基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基，和CF3；R6是H，C1-C6-烷基或芐基；R7選自H；可以被苯基-取代的C1-C6-烷基；苯基；茚滿基；和雜芳基；且其中每個上述的芳香基都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列基團的取代基的鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3；R8是H或C1-C6-烷基；R9是C1-C6-烷基，其可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列基團的取代基的F；二(C1-C3-烷基)氨基；和未取代和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，鹵素，擬鹵素，和CF3；R10獨立地具有與R7相同的含義；R11獨立地具有與R8相同的含義；R12獨立地具有與R6相同的含義；R13選自H；C1-C6-烷基；和未取代和取代的苯基，芐基，雜芳基，苯基-CO，和雜芳基-CO，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，和CF3，且其中可以存在一個或多個此類取代基；R14是H或C1-C6-烷基；
R15選自H；C1-C6-烷基；和取代和未取代的芐基，苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，和CF3，且其中可以存在一個或多個此類取代基；R16選自C1-C6-烷基；CF3；和取代和未取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，和CF3，且其中可以存在一個或多個此類取代基；R17獨立地具有與R7相同的含義；R18獨立地具有與R8相同的含義；R19獨立地具有與R16相同的含義；R20獨立地具有與R16相同的含義；R21獨立地具有與R6相同的含義；R22獨立地具有與R7相同的含義；R23獨立地具有與R8相同的含義；R24獨立地具有與R7相同的含義；R25獨立地具有與R8相同的含義；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元、單-或雙環(huán)芳香雜環(huán)；芳基是苯基，萘-1-基或萘-2-基；m為0，1或2。
根據(jù)通式(I)的化合物優(yōu)選通過酰化相應的6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺來制備，任選地接著對這樣得到的化合物進一步官能化。?；饔每梢匀芜x地通過以上的胺與一種酸和適宜的偶聯(lián)劑，例如碳二亞胺、HATU或TOTU，在堿例如二異丙基乙基胺的存在下反應進行，或通過以上的胺與酰氯使用溶劑例如二氯甲烷、THF、甲苯或二氧六環(huán)在堿例如三乙胺的存在下反應來進行。?；饔脙?yōu)選在室溫下進行。
用作離析物的6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺可以根據(jù)文獻中公開的方法制備。合適的方法已經(jīng)公開在，例如，Vejdelek，Z.J.等人，Collect.Czech.Chem.Commun 39；(1974)2819；Cannon，J.G等人，J.Med.Chem.23(1980)745；Seidl，G.等人，Chem.Ber.97(1964)249；或Lal，B.等人，J.Med.Chem.15(1972)23。
合成式(I)的化合物的所有的反應對技術人員來說是本身已知的，可以按照或類似于文獻中記載的方法在標準條件下進行，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機化學的方法)，Thieme-Verlag，Stuttgart，或Organic Reactions，Joh n Wiley & Sons，New York。根據(jù)各個實例的具體情況，為了在式(I)化合物的合成期間避免副反應，通過引入保護基暫時地阻斷官能團，并在合成的后面的階段將它們?nèi)ケＷo，或以前體基團(該前體基團在隨后的反應階段轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧墓倌軋F)的形式引入官能團是必要的或有利的。這樣的合成策略和適宜于各具體情況的保護基和前體基團是技術人員已知的。如果需要的話，可以通過常規(guī)的純化方法，例如重結(jié)晶或色譜分離法純化式(I)的化合物。用于制備式(I)的化合物的原料化合物是可商購的或可以按照或類似于文獻方法制備的。由以上確定的合成法得到的化合物是本發(fā)明的另一個目的。
WO 00/51970公開了通式(II)的化合物和它們用于控制(potentation)膽堿功能活性的用途。
在上述式中Z1和Z2各自是芳基或芳(低級)烷基，或合起來形成低級亞烷基或低級亞烯基，每個基團可以被芳基取代或可以與任選被低級烷基、低級烷氧基、芳基、芳氧基或鹵素取代的環(huán)烴稠合，Z3是低級烷基，低級烷氧基，芳基，芳氨基或芳氧基(各基團可以被低級烷氧基或鹵素取代)，吡啶基，或吡啶氨基，X是CH或N，Y是單鍵或-NH-，和Q是
參照式(II)中Z1和Z2的定義，據(jù)該文介紹，優(yōu)選的低級亞烷基是1，4-亞丁基或1，5-亞戊基，優(yōu)選的低級亞烯基是亞丁烯基，亞戊烯基或甲基亞戊烯基，優(yōu)選的環(huán)烴是苯且優(yōu)選的芳基是苯基。
此外，據(jù)該文介紹，通式(II)的化合物中優(yōu)選那些Z1和Z2合起來一起形成可被芳基取代或可以與任選被低級烷氧基取代的苯稠合的低級亞烯基，Z3為可被鹵素、吡啶基或吡啶氨基取代的芳基或芳氨基，X為CH或N，Y為單鍵或-NH-，且Q是 的化合物。
因此，通式(I)的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺沒有明確地在WO 00/51970中公開。WO 00/51970中明確地公開的化合物不是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的目的還通過用作藥物的根據(jù)通式(I)的6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺，以其任何形式的立體異構(gòu)體和它們以任何比例的混合物和它們的藥學可接受的鹽實現(xiàn)的， 其中R1和R4各自獨立地選自以下基團H；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基和C2-C10-炔基，其取代基選自F，OH，C1-C8烷氧基，(C1-C8-烷基)硫基，CN，COOR6，CONR7R8，以及未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基， C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；鹵素；擬鹵素；NR13R14；OR15；S(O)mNR16；SONR17R18；和NO2；R2和R3各自獨立地選自以下基團H；鹵素；擬鹵素；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，其取代基選自OH，苯基，和雜芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代和至少單取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代和至少單取代的(C1-C6-烷基)CO，其中取代基選自F，二(C1-C3-烷基)氨基，吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被選自C1-C3-烷基，鹵素和甲氧基的一個或多個取代基取代；A選自CH2，CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；B選自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；C獨立地具有與B相同的含義；D獨立地具有與B相同的含義；R5是基團Ar或基團Hetar，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基的基團鹵素；擬鹵素；NH2；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基，C2-C10-炔基，C1-C10-烷氧基，(C1-C10-烷基)氨基，二(C1-C10-烷基)氨基，其取代基選自F，OH，C1-C8-烷氧基，芳氧基，(C1-C8-烷基)硫基，NH2，(C1-C8-烷基)氨基，和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；芳基-或雜芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；芐氧基；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；SH；苯基氨基；芐基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；雜芳基-CONH-；雜芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；苯基-CO；雜芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；CNH(NH2)；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、飽和的或至少單不飽和的脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，其中雜環(huán)可被選自鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，OH，氧代和CF3的一個或多個取代基取代，其中所述雜環(huán)可以任選地與所述Ar基團或所述Hetar基團稠合；其中，存在于所述Ar基團或所述Hetar基團的所述取代基中的所有芳基、雜芳基、苯基、包含芳基的、包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，OH，C1-C3-烷氧基，和CF3；R6選自H；可被一個或多個選自氟、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代的C1-C10-烷基；芳基(C1-C4-烷基)和雜芳基-(C1-C4-烷基)，其可被一個或多個選自鹵素、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基的取代基取代；R7選自H；可被一個或多個選自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基的取代基取代的C1-C10-烷基；苯基；茚滿基；和雜芳基；且其中每個上述的芳族基可以是未取代的或帶有一個或多個選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基；R8是H或C1-C10-烷基；R9選自可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基的C1-C10-烷基F，(C1-C4)-烷氧基，二(C1-C3-烷基)氨基；以及未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其取代基選自C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，鹵素，擬鹵素，和CF3；R10獨立地具有與R7相同的含義；R11獨立地具有與R8相同的含義；R12獨立地具有與R6相同的含義；R13選自H；C1-C6-烷基；未取代和取代的苯基，芐基，雜芳基，(C1-C6-烷基)-CO，苯基-CO，和雜芳基-CO，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R14獨立地具有與R13相同的含義；R15選自H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基；以及取代和未取代的芐基、苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R16選自可被一個或多個選自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)硫基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代的C1-C10-烷基；CF3；以及取代和未取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R17獨立地具有與R7相同的含義；R18獨立地具有與R8相同的含義；R19獨立地具有與R16相同的含義；R20獨立地具有與R16相同的含義；R21獨立地具有與R6相同的含義；R22獨立地具有與R7相同的含義；R23獨立地具有與R8相同的含義；R24獨立地具有與R7相同的含義；R25獨立地具有與R8相同的含義；R26獨立地具有與R16相同的含義；R27獨立地具有與R16相同的含義；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元、芳香、單-或雙環(huán)雜環(huán)；Hetar基團是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元、芳香、單-或雙環(huán)雜環(huán)；芳基是苯基，萘-1-基或萘-2-基；基團Ar是苯基，萘-1-基或萘-2-基；m為0，1或2。
其中一個或多個、包括所有的上述的基團具有優(yōu)選的含義、較優(yōu)選的含義、更優(yōu)選的含義、最優(yōu)選的含義、或特別優(yōu)選的含義的用作藥物的式(I)的化合物也是本發(fā)明的一個目的。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明的目的是通過用作藥物的式(I)的化合物實現(xiàn)的，其中取代基R1到R5，A，B，C和D以及芳基和雜芳基基團具有下面的含義R1和R4各自獨立地選自以下基團H；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基和C2-C10-炔基，其取代基選自F，OH，C1-C6-烷氧基，(C1-C6-烷基)硫基，CN，COOR6，CONR7R8，未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；鹵素；擬鹵素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；R2和R3各自獨立地選自以下基團H；鹵素；擬鹵素；未取代和至少單取代的C1-C6-烷基，其取代基選自OH，苯基，和雜芳基；OH；C1-C6-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C6-烷基)氨基；二(C1-C6-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代和至少單取代的苯基-CONH和苯基-SO2-O-，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代和至少單取代的(C1-C6-烷基)CO，其中取代基選自F，二(C1-C3-烷基)氨基，吡咯烷基和哌啶基；以及苯基-CO，其苯基部分是可以被選自C1-C3-烷基，鹵素和甲氧基的一個或多個取代基取代的；A選自CH2，CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；B選自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；C獨立地具有與B相同的含義；D獨立地具有與B相同的含義；R5是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基的芳基或雜芳基基團鹵素；擬鹵素；C1-C10-烷基；C3-C5-烷二基；苯基；苯基取代的C1-C4-烷基；CF3；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；芐氧基；CF3O；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C3-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；苯基氨基；苯基-CO；COOR21；CONR22R23；SO2NR24R25；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、芳香或脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，其可被選自鹵素；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基和CF3的一個或多個取代基取代；其中，存在于所述芳基或雜芳基基團的所述取代基中的所有苯基和包含苯基的基團都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，和CF3；R6是H，C1-C6-烷基或芐基；R7選自H；可以被苯基-取代的C1-C6-烷基；苯基；茚滿基；和雜芳基；且其中每個上述的芳族基都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列取代基的基團鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3；R8是H或C1-C6-烷基；R9是C1-C6-烷基，其可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基的F；二(C1-C3-烷基)氨基；以及未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其取代基選自C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，鹵素，擬鹵素，和CF3；R10獨立地具有與R7相同的含義；R11獨立地具有與R8相同的含義；R12獨立地具有與R6相同的含義；R13選自H；C1-C6-烷基；和未取代和取代的苯基，芐基，雜芳基，苯基-CO，和雜芳基-CO，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R14是H或C1-C6-烷基；R15選自H；C1-C6-烷基；和取代和未取代的芐基，苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R16選自C1-C6-烷基；CF3；和取代和未取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R17獨立地具有與R7相同的含義；R18獨立地具有與R8相同的含義；R19獨立地具有與R16相同的含義；R20獨立地具有與R16相同的含義；R21獨立地具有與R6相同的含義；R22獨立地具有與R7相同的含義；R23獨立地具有與R8相同的含義；R24獨立地具有與R7相同的含義；R25獨立地具有與R8相同的含義；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元、單-或雙環(huán)芳香雜環(huán)；芳基是苯基，萘-1-基或萘-2-基；m為0，1或2。
根據(jù)通式(I)的化合物可用于上調(diào)內(nèi)皮NO合酶的表達，是用于治療各種疾病的有用的藥物化合物。在本發(fā)明的上下文中，治療包括相應的疾病的治療以及預防。
可以用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的疾病的例子包括心血管疾病例如穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，冠心病，變異型心絞痛(痙攣)，急性冠狀動脈綜合癥，心力衰竭，心肌梗塞，中風，血栓癥，外周塞性血管病(PAOD)，內(nèi)皮機能障礙，動脈粥樣硬化，再狹窄，PTCA(經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成型術)后的內(nèi)皮損傷，高血壓包括原發(fā)性高血壓，肺動脈高血壓，和繼發(fā)性高血壓(腎血管高血壓，慢性腎小球性腎炎)，勃起機能障礙，室律不齊，和降低絕經(jīng)后的婦女或攝入避孕藥后的心血管疾病危險。
另外式(I)的化合物可以用于治療和預防糖尿病和糖尿病并發(fā)癥(腎病，視網(wǎng)膜病)，血管生成，支氣管哮喘，慢性腎衰竭，肝硬化，骨質(zhì)疏松癥，受限制的記憶特性或受限制學習能力。
優(yōu)選的適應癥是穩(wěn)定性心絞痛，冠心病，高血壓，內(nèi)皮機能障礙，動脈粥樣硬化和糖尿病并發(fā)癥。
根據(jù)式(I)的化合物還可以與其它藥學活性化合物并用，優(yōu)選那些能夠提高根據(jù)通式(I)的化合物的效果的化合物。這樣的化合物的例子包括抑制素；ACE-抑制劑；AT1-拮抗劑；精氨酸酶-抑制劑；PDE V-抑制劑；鈣-拮抗劑；α-阻斷劑；β-阻斷劑；metimazol和類似的化合物；精氨酸；四氫生物蝶呤；維生素，特別是維生素C和維生素B6；煙酸。
可以將式(I)的化合物和它們的藥學可接受的鹽，任選地結(jié)合其它藥學活性化合物直接作為藥物，或以其混合物或以藥物制劑作為藥物對動物、優(yōu)選哺乳動物、特別是人給藥。因此，本發(fā)明的進一步的主題是用作藥物的式(I)的化合物和它們的藥學可接受的鹽，它們作為內(nèi)皮NO合酶的轉(zhuǎn)錄刺激劑的用途，特別是它們在治療和預防以上所述綜合癥中的用途以及它們在制備為了達到上述目的的藥物中的用途。此外，本發(fā)明的主題是包括有效劑量的至少一種式(I)的化合物和/或它們的藥學可接受的鹽和藥學可接受的載體(即一或多種藥學可接受的載體物質(zhì)和/或添加劑)的藥物制劑(或藥物組合物)。
根據(jù)本發(fā)明的藥物可以是口服給藥的，例如以藥丸，片劑，膠片片劑，糖衣片，顆粒劑，硬膠囊和軟膠囊，水溶液，醇或含油溶液，糖漿劑，乳劑或懸浮液的形式，或直腸給藥，例如以栓劑的形式。給藥還可以胃腸外進行，例如以皮下、肌肉或靜脈內(nèi)注射或輸液的溶液的形式。其它適宜的給藥形式是，例如，經(jīng)皮或局部給藥，例如以油膏、酊劑，噴霧劑或透皮治療系統(tǒng)的形式，或以鼻噴劑或煙霧劑混合物的形式吸入給藥，或例如，微膠囊，植入片或條材。優(yōu)選的給藥形式取決于，例如，被治療的疾病和其嚴重程度。
藥物制劑中式(I)的化合物和/或其藥學可接受的鹽的量通常為每劑0.2到800毫克，優(yōu)選在0.5到500毫克，特別地優(yōu)選在1到200毫克的范圍，但根據(jù)藥物制劑的種類，劑量還可以更高。藥物制劑通常包括0.5到90重量百分數(shù)的式(I)的化合物和/或它們的藥學可接受的鹽。藥物制劑可以以本身已知的方法進行制劑。為此目的，將一種或多種式(I)的化合物和/或它們的藥學可接受的鹽，連同一種或多種固態(tài)或液態(tài)藥物載體物質(zhì)和/或添加劑(或輔助的物質(zhì))而且，如果需要的話，結(jié)合其它具有治療或預防藥作用的藥學活性化合物，制成適宜的給藥形式或劑型，然后將其用作人或獸醫(yī)學的藥物。
對于藥丸、片劑、糖衣片和硬膠囊的制備，可以使用例如，乳糖，淀粉，例如玉米淀粉，或淀粉衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽，等等。用于軟膠囊和栓劑的載體是例如，脂肪，石蠟，半固態(tài)和液態(tài)多元醇，天然的或硬化的油劑，等等。用于制備溶液的適宜的載體，例如用于注射液或乳劑或糖漿劑的溶液的載體是，例如，水，生理氯化鈉溶液，醇例如乙醇，甘油，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖，甘露糖醇，植物油，等等。還可以將式(I)的化合物和它們的藥學可接受的鹽冷凍干燥，并將得到的冷凍干燥物，例如，用于制備注射或輸液用的制劑。用于微膠囊、植入片或條材的適宜的載體是例如，羥基乙酸和乳酸的共聚物。
除根據(jù)本發(fā)明的化合物和載體以外，藥物制劑還可以含有添加劑，例如填料，崩解劑，結(jié)合劑，潤滑劑，潤濕劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，分散劑，防腐劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，香料，增稠劑，稀釋劑，緩沖物質(zhì)，溶劑，增溶劑，用于實現(xiàn)補給效果的試劑，用于改變滲透壓力的鹽、涂布劑或抗氧化劑。
式(I)的化合物和/或它們的藥學可接受的鹽的服藥量取決于個體的情況，且按照常例，按具體情況調(diào)節(jié)以取得最佳的效果。因此，取決于要治療的疾病的性質(zhì)和嚴重程度，以及被治療的人或動物的性別、年齡、重量和個體響應度，還所使取決于用的化合物的作用效果和時間，治療是急性或慢性還是預防性的，或取決于是否還給予除了式(I)的化合物之外的其它活性化合物。通常，大約為0.01到100毫克/千克，優(yōu)選0.1到10毫克/千克，特別為0.3到5毫克/千克(在每種情況下為每千克體重的毫克量)的日劑量是適于對大約75千克重的成年人給藥以得到預期的結(jié)果。日劑量可以以單劑給藥或在特別是當大量給藥時，可被分成若干個單獨的劑量，例如兩個，三個或四個單獨的劑量。在某些情況下，取決于個體響應性，可能需要向上或向下偏離所給的日劑量。
式(I)的化合物還可以用于與上述所指出的目的不相同的其它目的。非限制性的例子包括診斷的目的，用作生化的用具，和作為制備進一步的化合物例如藥學活性的化合物的中間體。
現(xiàn)在將通過下面的實施例舉例說明本發(fā)明實施例6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基胺的制備在45℃下將12g(75mmol)苯并環(huán)庚烯溶于200毫升甲醇并加入9.66g(82.5mmol)亞硝酸異戊酯。隨后在10分鐘內(nèi)滴加加入10毫升濃HCl。將混合物在45℃下攪拌3小時。將由此得到的殘余物濃縮后，在硅膠上色譜分離，用二氯甲烷-甲醇混合物(98∶2，v/v)作為流動相。收率8,5g(60％)。
將以上的中間體8g溶于400毫升冰醋酸中，加入5ml濃硫酸，并將中間體用3g鈀/活性炭在10巴壓力下氫化20小時。
濾出催化劑后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。然后將水相用氫氧化鈉溶液處理，得到堿性的相，隨后用二氯甲烷提取。干燥和濃縮后將由此得到的殘余物倒入乙酸乙酯中，加入稀HCl得到相應的鹽酸鹽。收率4,2g(50％)。
通過減少氫化的時間以類似的方式得到下面的產(chǎn)物6-氨基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-醇用于酰化苯并環(huán)庚烯基胺的一般方法將2.5mmol相應的苯并環(huán)庚烯基胺與550毫克三乙基胺和5毫升二氧六環(huán)混合，然后加入2.5mmol酰氯并在室溫下攪拌2小時。
然后將得到的混合物倒在冰/HCl混合物上，將得到的沉淀用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥，而后濃縮。將由此得到的殘余物通過HPLC分離。
根據(jù)以上的方法得到下面的化合物(實施例1-6)實施例14-氟-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺[M+H+]測定值284熔點165℃通過HPLC分離對映體(Chiralpeak AD，洗脫劑正庚烷∶異丙醇10∶1)；a)(-)-4-氟-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺保留時間10.11b)(+)-4-氟-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺保留時間11.52實施例24-氟-N-(5-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺熔點156℃實施例34-氯-2-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺[M+H+]測定值314保留時間5.42條件c實施例42-氯-4-氟-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺[M+H+]測定值318保留時間5.19條件c
實施例54-乙氧基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺[M+H+]測定值310保留時間5.25條件c實施例62，4-二氟-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺[M+H+]測定值302保留時間5.30條件c實施例7(S)-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺向1,2克(6,8毫摩爾)2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸的50毫升絕對THF溶液中，加入溶于4ml二甲基甲酰胺(DMF)中的2,44g(7,44毫摩爾)O-[(氰基乙氧基羰基亞甲基)-氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)和1,93克(14,9毫摩爾)乙基二異丙基胺，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入1.0克(6.2毫摩爾)(S)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基胺并將反應攪拌3小時。將得到的混合物加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥，并在硅膠上色譜分離(用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫液)。收率1,38g(70％)，做為選擇，還可以通過HPLC純化化合物(RP18，乙腈/水，0,1％TFA)。
熔點206℃；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1,28-1,46(m，1H，H-Alkyl)，1,80-2,13(m，3H，H-Alkyl)，2,5(m，CH3 and DMSO)，2,72-2,90(m，3H，H-Alkyl)，3,07-3,20(m，1H，H-Alkyl)，3,80(broad q，1H，H-6)，7,07-7,20(m，4H，H-1，H-2，H-3，H-4)，7,47(d，1H，H-6′/H-7′)，7,67(d，1H，H-7′/H-6′)，7,98(s，1H，H-4′)，8,31(d，1H，NHCO)，12,40(s，1H，NH).
做為選擇，可用外消旋的6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基胺以同樣方式合成化合物，并用手性制備HPLC分離得到的外消旋物。(DaicelChiralpeakAD，20μ，250×50mm，溶劑乙腈/異丙醇＝95∶5+0.1％二乙胺，流速50毫升/分鐘，逆流方式(reflush mode))。測定值320保留時間8.95條件a實施例8(R)-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值320保留時間13.33條件a實施例94-溴-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值344保留時間5.42條件c實施例106-氯-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值301保留時間4.96條件c實施例112-羥基-6-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值297保留時間4.12條件c實施例121H-吲哚-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值305保留時間4.66條件c實施例131H-苯并三唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值307保留時間4.26條件c實施例141-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值434保留時間5.59條件c實施例152，6-二甲氧基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值327保留時間5.55條件c實施例162-氯-6-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值315保留時間4.87條件c實施例174-甲基-2-苯基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值363保留時間5.65條件c實施例182-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值355保留時間5.17條件c實施例195-三氟甲基-噻吩并[3，2-B]吡啶-6-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，測定值391保留時間4.87條件c實施例201H-吲哚-6-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值305保留時間4.77條件c實施例216-氰基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值292保留時間4.86條件c實施例22苯并[1，2，3]噻二唑-4-羧酸-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值324保留時間5.12條件c實施例232-氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值282保留時間5.21
條件a實施例242-氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值282保留時間5.90條件a實施例252-氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺鹽酸鹽將223毫克(0.79毫摩爾)實施例24的化合物溶于20毫升甲醇，用0.5毫升2N HCl處理并部分蒸干。由殘余溶液中結(jié)晶得到標題化合物，并通過過濾收集。收率183毫克(73％)。測定值282實施例262-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值281保留時間4.27條件b實施例272-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值281保留時間6.94
條件b實施例282，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值301保留時間5.26條件b實施例292，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值301保留時間5.99條件b實施例305-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值346保留時間5.44條件a實施例315-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值346保留時間6.28條件a
實施例325-甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值282保留時間6.17條件b實施例335-甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值282保留時間7.53條件b實施例341-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值400保留時間3.64條件a實施例351-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值400保留時間3.81條件a
實施例36(S)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺鹽酸鹽該化合物是由實施例7的化合物根據(jù)實施例25的方法制備的。測定值320實施例37N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-6-三氟甲基-煙酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值335保留時間4.06條件a實施例38N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-6-三氟甲基-煙酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值335保留時間5.96條件a實施例392-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-6-三氟甲基-煙酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值349保留時間3.29條件a實施例402-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-6-三氟甲基-煙酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值349保留時間3.82條件a實施例412-二甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-異煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例148所述制備，[M+H+]測定值310保留時間1.72條件d實施例422-氯-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-異煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值301保留時間2.40條件d實施例433-二甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值309保留時間6.17條件b實施例443-二甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺(對映體II)
如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值309保留時間7.71條件b實施例453-氨基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值283保留時間5.05條件b實施例463-氨基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值283保留時間5.60條件b實施例47(+)-2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值374保留時間7.42條件b實施例48(-)-2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體II)
如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值374保留時間9.07條件b實施例49(+)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值283保留時間3.63條件e實施例50(-)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值283保留時間4.02條件e實施例515-甲基-異噁唑-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值271保留時間2.41條件d實施例522，4-二甲基-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值296保留時間1.99條件d實施例536-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值336實施例546-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值281保留時間8.96條件b實施例556-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值281保留時間14.54條件b實施例562-氨基-4，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值310
保留時間8.13條件b實施例572-氨基-4，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值310保留時間13.88條件b實施例582，4-二甲基-噁唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值285保留時間1.75條件f實施例593-氨基-5-甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值297保留時間1.86條件f實施例606-乙炔基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值291
保留時間1.79條件f實施例615-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值347保留時間1.80條件f實施例624-氨基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值360保留時間2.86條件f實施例634-氨基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值360保留時間2.82條件f實施例642-嗎啉-4-基-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值353
保留時間1.75條件f實施例652-苯基氨基-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值359保留時間1.84條件f實施例664-氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值360保留時間2.71條件f實施例673-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值396保留時間2.57條件f實施例682-(2-羥基-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，測定值399保留時間2.62條件f實施例69嘧啶-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值268保留時間2.80條件f實施例702，6-二氯-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值335保留時間2.96條件f實施例712-甲基-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值282保留時間2.86條件f實施例723-氨基-5，6-二甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，測定值311保留時間3.05條件f實施例732，6-雙二甲基氨基-嘧啶-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值354保留時間3.07條件f實施例744-氨基-2-乙基硫基(硫烷基)-嘧啶-5-羧酸6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值343保留時間2.89條件f實施例756-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值337保留時間3.03條件f實施例766-甲基氨基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值297保留時間2.80條件f實施例776-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值365保留時間2.59條件f實施例785-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值336保留時間2.56條件f實施例795-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值365保留時間2.51條件f實施例805-嗎啉-4-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值352保留時間2.57條件f實施例816-二甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值310保留時間2.44條件f實施例826-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值336保留時間2.64條件f實施例835-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基氨基甲?；?-吡啶-2-羧酸乙酯；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值453保留時間2.81條件f
實施例844-氨基-2-(4，4-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值281保留時間2.67條件f實施例85咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值306保留時間2.91條件f實施例862-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值396保留時間2.75條件f實施例871-異丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值416保留時間3.06條件f
實施例88N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-4-三氟甲基-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值335保留時間2.83條件f實施例893，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值284保留時間2.64條件f實施例90噌啉-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值318保留時間2.76條件f實施例915-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值281保留時間2.65條件f
實施例922-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值298保留時間2.90條件f實施例934-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值288保留時間2.85條件f實施例943-甲基-異噁唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值271保留時間2.28條件f實施例951-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值378保留時間2.60條件f
實施例962，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值359保留時間2.87條件f實施例973-甲磺?；被?N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值359保留時間4.68條件f實施例984-氯-3-甲磺?；被?N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值393保留時間4.90條件f實施例993-甲磺?；被?2-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值373保留時間4.61條件f
實施例1004-氨基-2-甲基-嘧啶-5-羧酸(6，7，8，9四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值297保留時間2.07條件f實施例1016-嗎啉-4-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值352保留時間4.40條件f實施例1026-甲氧基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值297保留時間4.9條件f實施例1032，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值438保留時間5.56條件f
實施例1042-甲基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值287保留時間4.63條件f實施例1052-(4-氰基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值407保留時間5.02條件f實施例1063-哌啶-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值349保留時間4.73條件f實施例1073-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值364保留時間3.49條件f
實施例1083-嗎啉-4-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值351保留時間5.11條件f實施例1094-甲基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值287實施例1104，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值295保留時間10.32條件b實施例1114，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值295保留時間17.01條件b實施例1122，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體I)
如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值295保留時間6.37條件b實施例1132，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體II)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值295保留時間10.41條件b實施例114(S)-3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值297保留時間2.52條件d實施例115(S)-3-氨基-5，6-二甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值311保留時間2.60條件d實施例116(S)-6-甲基氨基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值297保留時間2.28條件d實施例117(S)-6-二甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值310保留時間1.75條件d實施例118(S)-6-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值336保留時間1.82條件d實施例119(S)-3-甲磺?；被?4-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值373保留時間2.26條件d實施例120(S)-2-環(huán)丙基-4-甲基-噻唑-5-羧酸6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值327保留時間2.52條件d實施例121(S)-2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值359保留時間2.83條件d實施例122(S)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值284保留時間2.28條件d實施例1236-甲基-2-甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體I)如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值310保留時間9.35條件g實施例1246-甲基-2-甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺(對映體II)
如實施例7所述制備，由外消旋的胺為原料，并分離得到的外消旋物。測定值310保留時間9.88條件g實施例125(S)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-4(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值364實施例126(S)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值306保留時間3.81條件d實施例1271-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值350實施例128(S)-2-氨基-6-氯-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值316保留時間2.52條件d
實施例129(S)-2-二甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值330保留時間1.91條件d實施例130(S)-6-甲氧基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值297保留時間2.34條件d實施例131(S)-3-二甲基氨基-4-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值323保留時間1.85條件d實施例132(S)-3-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值335保留時間2.71條件d
實施例133(S)-6-甲氧基甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值311保留時間2.00條件d實施例1345，6，7，8-四氫-喹啉-3-羧酸(6，7，8，9四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值321保留時間1.83條件f實施例1354-甲基-3-甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值309保留時間2.15條件f實施例1362-氯-5-甲磺?；被?N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值393保留時間2.78條件f
實施例1372-氨基-6-氯-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值316保留時間2.91條件f實施例1384-氯-3-氨磺酰基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺；與三氟乙酸成的鹽如實施例7所述制備，[M+H+]測定值379保留時間2.75條件f實施例1393-甲基磺?；?N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值344保留時間2.74條件f實施例1405-甲基磺?；?2-甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值358保留時間2.77條件f
實施例1413，6-二氯-吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例7所述制備，[M+H+]測定值336保留時間5.19條件c實施例1424-芐基氨基-吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺標題化合物是由4-氯-吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺用芐胺作溶劑在130℃反應得到的。4小時后，真空除去溶劑。將殘余物與乙酸乙酯和H2O攪拌。過濾結(jié)晶固體提供取代產(chǎn)物，收率52％。測定值372保留時間2.00條件d實施例143A3-芐基氨基-6-氯-吡啶-2-羧酸6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺將溶于6毫升芐胺的實施例141的化合物(383毫克，1,14mmol)的溶液在130℃下攪拌4小時。降溫到室溫后，真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，并用H2O和1N HCl洗滌。將有機層用Na2SO4干燥并真空濃縮。通過硅膠色譜分離法純化，提供標題化合物的結(jié)晶固體，收率分別為56％(實施例143A)和35％(實施例143B)。測定值406保留時間6.20條件c實施例143B6-芐基氨基-3-氯-吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺如實施例143A中所述制備[M+H+]測定值406保留時間5.46條件c實施例1443-氨基-吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺將255毫克(0,63毫摩爾)實施例143A的化合物溶于15毫升甲醇和1毫升二氯甲烷。加入催化量的Pd/C(10％)后，將反應混合物在室溫下在H2氛圍下攪拌3小時。用celith過濾反應混合物，并將濾液真空濃縮。測定值282保留時間2.58條件d實施例1453-甲磺?；被?吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺向溶于3毫升吡啶中的實施例144的化合物(113毫克，0.40mmol)溶液加入催化量的DMAP(二甲基苯酚)和50.4毫克(0.44mmol)甲磺酰氯的0.5毫升二氯甲烷溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，而后在室溫下攪拌5小時。將反應在室溫下保持過夜，而后加入另外1.2當量的甲磺酰氯，并將反應混合物在50℃下攪拌10小時。真空除去溶劑后，將粗產(chǎn)品溶于乙酸乙酯，用H2O洗滌三次，并用硫酸鈉干燥。用硅膠色譜分離法提供138毫克標題化合物的結(jié)晶固體。測定值360保留時間2.68條件d
實施例1464-氨基-吡啶-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺按照對于實施例144的化合物所述的方法將實施例142的化合物脫芐基，用甲醇/甲酸(23∶1)作為溶劑，得到標題化合物的無色固體。測定值282保留時間1.69條件d實施例147(R)-(+)-4-溴-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺如實施例7所述制備，由(R)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基胺為原料。測定值344保留時間5.42條件c實施例1482-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-異煙酰胺；與三氟乙酸成的鹽將200mg(0,67mmoles)2-氯-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-異煙酰胺(實施例42)和2ml N-甲基哌嗪在反應釜中加熱8小時至180℃。蒸干得到的混合物，用制備HPLC純化(RP 18，乙腈/水，0.1％TFA)。收率170毫克(70％)。測定值365保留時間3.75條件c實施例149(+)-2-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H苯并環(huán)庚烯-6-基)-異煙酰胺根據(jù)實施例148所描述的方法制備，隨后通過手性HPLC分離對映體。測定值336保留時間6.60條件b實施例150(-)-2-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-異煙酰胺根據(jù)實施例148所描述的方法制備，隨后通過手性HPLC分離對映體。測定值336保留時間8.15條件b實施例151(-)-2-嗎啉-4-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-異煙酰胺根據(jù)實施例148所描述的方法制備，隨后通過手性HPLC分離對映體。測定值352保留時間5.25條件b實施例152(+)-2-嗎啉-4-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-異煙酰胺根據(jù)實施例148所描述的方法制備，隨后通過手性HPLC分離對映體。測定值352保留時間6.22條件b
實施例3-152所用的色譜條件(HPLC)條件aChiralpak AD，250×4,6mm，10μ(Daicel)，乙腈∶異丙醇∶正庚烷＝50∶3∶4，1毫升/分鐘條件bChiralpak AD，250×4,6mm，10(Daicel)，乙腈，1毫升/分鐘條件cMerck Porospher 55×2mm，5μ，梯度95％H2O(0,05％三氟乙酸)到95％乙腈，4分鐘，95％乙腈1,5分鐘，0,5毫升/分鐘)條件dYMC J′Sphere ODS H80，33×2.1mm，3μ，梯度90％H2O(0,05％三氟乙酸)到95％乙腈，2.5分鐘，95％乙腈0.8分鐘，1毫升/分鐘條件eChiralpak AD，250×4，6mm，10μ(Daicel)，乙腈∶甲醇＝95∶5.1毫升/分鐘條件fLiChroCart 55-2，PuroSpher STAR；RP 18e(MERCK)，溶劑A乙腈/水(90∶10)+0.5％甲酸；溶劑B乙腈/水(10∶90)+0.5％甲酸；梯度95％B 0.5分鐘，95％B到5％B 1.75分鐘，5％B 2.5分鐘；1毫升/分鐘條件gChiralpak AD，250×4,6mm，10μ(Daicel)，正庚烷乙醇/甲醇＝50∶1∶1，1毫升/分鐘保留時間以分鐘給出(對于每種條件)eNOS轉(zhuǎn)錄活化的測定eNOS轉(zhuǎn)錄的活化作用的測定詳細描述于Li等人，“Activation ofprotein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the humanendothelial nitric oxide synthase gene”，Mol.Pharmacol.1998；53630-637。
簡要地說，將3.5kB長的eNOS基因的5′起始密碼子的片段克隆，測序并在熒火蟲熒光素酶表達質(zhì)?？寺?，以通過報告基因的活動監(jiān)測eNOS啟動子的活化作用。用轉(zhuǎn)染的和表達此啟動子-報告基因構(gòu)造的人內(nèi)皮細胞系來進行化合物的檢測。將細胞用化合物培養(yǎng)18小時。
此前將所有化合物溶解在無菌的DMSO(二甲亞砜)中。使DMSO在完全培養(yǎng)基中的最后濃度為0.5％。根據(jù)該廠家的說明書用標準熒光素酶試驗體系(Promega，產(chǎn)品目錄No E150)測定這些細胞中的報告基因表達的誘導。將用化合物孵育的細胞中的熒光素酶誘導與僅用溶劑用孵育的細胞相比較。將兩種活性的比例(轉(zhuǎn)錄誘導比，TIR)對化合物濃度作圖。典型地，TIR值在低濃度下起始比例為1表示沒有化合物效果，而達到最大TIR值(TIR(max))則表示eNOS轉(zhuǎn)錄的增加。用圖表表示作為化合物濃度的變化的函數(shù)的轉(zhuǎn)錄誘導比的EC50值。
在第二個試驗中根據(jù)對eNOS蛋白的檢測確定了化合物對eNOS-轉(zhuǎn)錄的影響。按照標準方法分離并培養(yǎng)原代人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)。用化合物將融合的細胞孵育18小時，并通過定量的免疫組化和免疫印跡法(Westernblotting Procedure)測定其對eNOS蛋白表達的影響?；衔锓跤?，將HUVEC溶解在含有10mM Tris-HCl、pH 8.0、1％SDS和蛋白酶抑制劑的冰浴的溶解緩沖液中。對溶解產(chǎn)物進行標準變性聚丙烯酰胺凝膠電泳，并滲出到硝化纖維素膜上。使用一種特殊的原代單克隆抗體(Transduction Laboratories，英國)和堿性磷酸酶標記的二級抗體(JacksonLabs)，基于化學熒光檢測方法將一種特定的eNOS蛋白帶顯現(xiàn)出來并進行定量。
結(jié)果見以下的表。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的效果還可以通過下面的動物模型進行研究。(動物試驗是按照德國動物保護法和美國國立衛(wèi)生研究院的“the Guide for theCare and Use of LaboratoryAnimals”中所給出的使用實驗動物的用途指南進行的)。
動物和治療(實驗A-C)使用ApoE和eNOS缺乏的小鼠(C57BL/6J background，JacksonLaboratory，Bar Harbor，Me)。所有動物是10-12星期大且重22到28克的。手術之前三天將小鼠分成4組(apoE對照組，n＝10-12；具有測試化合物的apoE，n＝10-12；eNOS對照組，n＝10-12；具有測試化合物的eNOS，n＝10-12)并接受標準嚙齒動物食物(含有4％脂肪和0.001％膽固醇；在下面指定為安慰劑組)或標準嚙齒動物食物+測試化合物(10或30毫克/千克/天，口服)。
A ApoE缺失小鼠的抗高血壓的效果使用計算機化的尾套法(Visitech Systems，Apex，Nc)測定有意識的小鼠的血壓。在對ApoE缺乏的小鼠和eNOS缺乏的小鼠用試驗化合物處理后，將血壓與用安慰劑治療的結(jié)果相比較。
B新內(nèi)膜形成和動脈粥樣化形成的抑制作用(股動脈套)
用相應的化合物(10毫克/千克/天壓入鼠糧)對ApoE缺乏的小鼠治療3天后，腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(60毫克/千克)接著肌肉注射甲苯噻嗪(2毫克/千克)使動物麻醉，并在股動脈上裝一個套，如Moroi等人所描述(J ClinInvest.1011225-32，1998)。簡單地說，切開左側(cè)股動脈。圍繞動脈安插一個由PE-50管(內(nèi)徑0.56mm，外徑0.965mm，Becton Dickinson，MountainView，Ca)制成的非閉合的2.0mm聚乙烯套并原位用兩個7-0縫線接結(jié)。自圍繞的組織中分離右側(cè)股動脈，但不安插套。手術后用相應的化合物繼續(xù)治療14天。然后殺死動物。取出主動脈通過定量的免疫組化和免疫印跡法進行血管eNOS表達的測定。采集兩種股動脈，置于福爾馬林中并嵌入石蠟中。從左側(cè)股動脈的被套的部分和相應的右動脈的部分中切下20個橫斷面(10微米)。對各部分進行標準蘇木素伊紅染色。使用圖像分析計算機程序(LeicaQWin，Leica Imaging Systems，Cambridge，GB)進行形態(tài)學(Morphometric)分析。對每個斷面測定腔管、新內(nèi)膜和中膜的區(qū)域。為此目的，新內(nèi)膜定義為腔管和內(nèi)部彈性層之間的區(qū)域，中膜定義為在內(nèi)部和外部的彈性層之間區(qū)域。新內(nèi)膜的面積和中膜的面積之間的比例用新內(nèi)膜/中膜的比例來表示。將化合物組中得到的結(jié)果與安慰劑組的結(jié)果相比較。
C在長期治療中動脈粥樣硬化斑塊形成的預防將相應的化合物壓入鼠糧中對ApoE缺乏的小鼠處理16星期并最終將鼠處死。除去各個小鼠的主動脈，置于福爾馬林中固定并嵌入石蠟中。通過主動脈(由主動脈弓到隔膜)中的脂質(zhì)損傷的形成測定斑塊形成并用油紅O染色劑進行分析。此實驗使用股動脈定量測定相應的化合物對血管eNOS表達的影響。將化合物組中得到的結(jié)果與安慰劑組的結(jié)果相比較。
D患病的ApoE缺乏的小鼠中的冠狀動脈功能的改善在實驗中使用老年雄性野生C57BL/6J小鼠(Charles River WigaGmbH，Sulzfeld)，和6個月大的、重28到36克的apoE缺乏的小鼠(C57BL/6J background，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。將小鼠分成3組(C57BL/6，n＝8；apoE對照組，n＝8；具有相應的化合物的apoE，n＝8)并接受8星期的標準嚙齒動物食物(含有4％脂肪和0.001％膽固醇)或標準嚙齒動物食物+相應的化合物(30毫克/千克/天，口服)。
用戊巴比妥鈉(100毫克/千克i.p.(腹膜內(nèi)))麻醉小鼠，并迅速地切除心臟，投入到冰冷的灌注緩沖液中。將導管插入主動脈并連接到灌注器上(HUGO SACHS ELECTRONICS，F(xiàn)reiburg，德國)，將灌注器以60mmHg的恒定灌注壓力立即啟動。以逆流方式用改性的Krebs碳酸氫鹽緩沖液灌注心臟，用95％O2和5％CO2維持平衡并保持在37.5℃。
將斜角的小管(PE 50)穿過肺靜脈進入左心室，并從心室壁中拉出，通過凹槽端在頂端固定，并連接到尖端-微壓計上(Millar 1.4 French)。將導管通過相同的肺靜脈插入左側(cè)心房，并將心臟用恒定的10mmHg的預加壓力和60mmHg后負荷壓力轉(zhuǎn)到工作方式。使用超音速流探測器(HSE/Transonic Systems Inc.)對主動脈的流出量和前房的流入量進行連續(xù)地測定。以前房流量和主動脈流量的差計算冠脈血流量。以1000Hz的采樣率將所有血液動力學數(shù)據(jù)數(shù)字化并用帶有專業(yè)軟件(HEM，Notocord)的電腦記錄。
使心臟穩(wěn)定化30分鐘。在穩(wěn)定狀態(tài)期間和在加容量和加壓期間測定所有功能性的血液動力學數(shù)據(jù)。
通過改變預加負荷壓力構(gòu)建左心室功能曲線。為了獲得預加負荷曲線，設置60mmHg的后負荷，并以5到25mmHg范圍內(nèi)每5mmHg為一步對預加負荷進行調(diào)整。使心臟在負載壓力和容量之間的基線條件下保持穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)通式(I)的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽 其中R1和R4各自獨立地選自以下基團H；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基和C2-C10-炔基，其取代基選自F、OH、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)硫基、CN、COOR6、CONR7R8，以及未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；鹵素；擬鹵素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；R2和R3各自獨立地選自以下基團H；鹵素；擬鹵素；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，其取代基選自OH、苯基，和雜芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代和至少單取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，其中取代基選自鹵素、擬鹵素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代和至少單取代的(C1-C6-烷基)CO，其中取代基選自F、二(C1-C3-烷基)氨基，吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被選自C1-C3-烷基、鹵素和甲氧基的一個或多個取代基取代；A選自CH2，CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；B選自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；C獨立地具有與B相同的含義；D獨立地具有與B相同的含義；R5是基團Ar或基團Hetar，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素；擬鹵素；NH2；未取代和至少單取代的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基，C2-C10-炔基，C1-C10-烷氧基，(C1-C10-烷基)氨基，和二(C1-C10-烷基)氨基，其取代基選自F，OH，C1-C8-烷氧基，芳氧基，(C1-C8-烷基)硫基，NH2，(C1-C8-烷基)氨基，和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；芳基-或雜芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；芐氧基；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；SH；苯基氨基；芐基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；雜芳基-CONH-；雜芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；苯基-CO；雜芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；CNH(NH2)；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、飽和的或至少單不飽和的脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，OH，氧代和CF3，且其中所述雜環(huán)可以任選地與所述Ar基團或所述Hetar基團稠合；且其中任選存在于所述Ar基團或所述Hetar基團的所述取代基中的所有的芳基、雜芳基、苯基、包含芳基的、包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，OH，C1-C3-烷氧基，和CF3；R6選自H；可被一個或多個選自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代的C1-C10-烷基；芳基-(C1-C4-烷基)和雜芳基-(C1-C4-烷基)，其可被一個或多個選自鹵素、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基的取代基取代；R7選自H；可被一個或多個選自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基的取代基取代的C1-C10-烷基；苯基；茚滿基；和雜芳基；且其中每個上述的芳族基可以是未取代的或帶有一個或多個選自鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基；R8是H或C1-C10-烷基；R9選自可以是未取代的或帶有一個或多個選自F、(C1-C4)-烷氧基、二(C1-C3-烷基)氨基的取代基的C1-C10-烷基；以及未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其取代基選自C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，鹵素，擬鹵素，和CF3；R10獨立地具有與R7相同的含義；R11獨立地具有與R8相同的含義；R12獨立地具有與R6相同的含義；R13選自H；C1-C6-烷基；未取代和取代的苯基，芐基，雜芳基，(C1-C6-烷基)-CO，苯基-CO，和雜芳基-CO，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R14獨立地具有與R13相同的含義；R15選自H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基；以及取代和未取代的芐基、苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R16選自可被一個或多個選自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)硫基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代的C1-C10-烷基；CF3；以及取代和未取代的苯基和雜芳基，其中取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基CF3和，且其中可以存在一個或多個這樣的取代基；R17獨立地具有與R7相同的含義；R18獨立地具有與R8相同的含義；R19獨立地具有與R16相同的含義；R20獨立地具有與R16相同的含義；R21獨立地具有與R6相同的含義；R22獨立地具有與R7相同的含義；R23獨立地具有與R8相同的含義；R24獨立地具有與R7相同的含義；R25獨立地具有與R8相同的含義；R26獨立地具有與R16相同的含義；R27獨立地具有與R16相同的含義；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元的芳香族單-或雙環(huán)雜環(huán)；Hetar基團是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元的芳香族單-或雙環(huán)雜環(huán)；芳基是苯基，萘-1-基或萘-2-基；基團Ar是苯基，萘-1-基或萘-2-基；m為0，1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽，其中在式(I)中R1選自H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；鹵素；擬鹵素；(C1-C4-烷基)-S(O)m-；和未取代的和至少單取代的苯基和雜芳基，其取代基選自鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基和CF3，且其中雜芳基選自包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-到6-元雜環(huán)；R2和R3各自獨立地選自以下基團H；鹵素；擬鹵素；和C1-C3-烷基；R4獨立地具有與R1相同的含義；A選自CH2和CHOH；B，C和D相互獨立地選自CH2和CH-CH3；R5是基團Ar或基團Hetar，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基的鹵素；CN；NH2；未取代和至少單取代的C1-C8-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，C1-C8-烷氧基，(C1-C8-烷基)氨基，和二(C1-C8-烷基)氨基，其中取代基選自F，C1-C6-烷氧基，苯氧基，(C1-C6-烷基)硫基，NH2，(C1-C6-烷基)氨基，和二(C1-C6-烷基)氨基；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；苯基-或雜芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；苯氧基；芐氧基；(C1-C6-烷基)COO；S(O)m(C1-C6)-烷基；S(O)m苯基；S(O)m雜芳基；SH；苯基氨基；芐基氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；(C1-C6-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；雜芳基-CONH-；雜芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C6-烷基)-CO；苯基-CO；雜芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C6-烷基)；-CON(二(C1-C6-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6-烷基)；SO2NH(苯基)；SO2N(二(C1-C6-烷基))；(C1-C6-烷基)SO2NH-；(C1-C6-烷基)SO2N(C1-C6-烷基)-；苯基-SO2NH-；苯基-SO2N(C1-C6-烷基)-；雜芳基-SO2NH-；雜芳基-SO2N(C1-C6-烷基)-；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、飽和的或至少單不飽和的脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，其中雜環(huán)可被選自鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，OH，氧代和CF3的一個或多個取代基取代，且其中所述雜環(huán)可以任選地與所述Ar基團或所述Hetar基團稠合；且其中任選存在于所述Ar基團或所述Hetar基團的所述取代基中的所有的雜芳基，苯基，包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，OH，C1-C3-烷氧基，和CF3；雜芳基是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元的芳香族單-或雙環(huán)雜環(huán)；Hetar基團是包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5到10-元的芳香族單-或雙環(huán)雜環(huán)；基團Ar是苯基，萘-1-基或萘-2-基；m是0或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽，其中在式(I)中R1是H，鹵素或C1-C4-烷基；R2和R3各自是H；R4獨立地具有與R1相同的含義；A，B和C各自是CH2；D選自CH2和CH-CH3；R5是苯基或基團Hetar，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素；CN；NH2；未取代和至少單取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C3-烷氧基、(C1-C4-烷基)氨基、和二(C1-C4-烷基)氨基，其中取代基選自F、C1-C3-烷氧基、(C1-C3-烷基)硫基、和NH2；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；苯基-或雜芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；(C1-C4-烷基)COO；S(O)m(C1-C4)-烷基；(C1-C4-烷基)-CONH-；(C1-C4-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C4-烷基)-CO；苯基-CO；雜芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；(C1-C4-烷基)SO2NH-；(C1-C4-烷基)SO2N(C1-C4-烷基)-；以及包含1到3個選自N、O和S的雜原子的、飽和的或至少單不飽和的脂肪族單核5-到7-元雜環(huán)，其中雜環(huán)可被選自鹵素，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，OH，氧代和CF3的一個或多個取代基取代，且其中所述雜環(huán)可以任選地與所述苯基或所述Hetar基團稠合；且其中任選存在于所述苯基或所述Hetar基團的所述取代基中的所有的雜芳基，苯基，包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，OH，C1-C3-烷氧基，和CF3；雜芳基是包含一個、兩個或三個選自N、O和S的雜原子的5到10-元的芳香族單-或雙環(huán)雜環(huán)；Hetar基團是包含一個、兩個或三個選自N、O和S的雜原子的5到10-元的芳香族單-或雙環(huán)雜環(huán)；m是0或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽，其中在式(I)中R1是H，鹵素或C1-C4-烷基；R2和R3各自是H；R4獨立地具有與R1相同的含義；A，B和C各自是CH2；D選自CH2和CH-CH3；R5是苯基或基團Hetar，這兩種基團都可以是未取代的或帶有一個或多個選自下列的取代基F；Cl；Br；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基甲基；2-氨基-3，3，3-三氟-丙基；CF3；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基；芐基；雜芳基-甲基；OH；C1-C3-烷氧基；苯氧基；三氟甲氧基；2，2，2-三氟乙氧基；(C1-C4-烷基)COO；(C1-C3-烷基)硫基；苯基硫基；(C1-C3-烷基)磺?；?；苯磺?；?；NH2；(C1-C4-烷基)氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；(C1-C3-烷基)-CONH-；(C1-C3-烷基)-SO2NH-；(C1-C3-烷基)-CO；苯基-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C4-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CN；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；和硫嗎啉基；且其中任選存在于所述苯基或所述Hetar基團的所述取代基中的所有的雜芳基，苯基，包含雜芳基和包含苯基的基團，都可以被選自下面的一個或多個取代基取代鹵素，擬鹵素，C1-C3-烷基，OH，C1-C3-烷氧基，和CF3；雜芳基選自呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，咪唑基，噠嗪基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，和吲唑基；Hetar基團選自呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，咪唑基，噠嗪基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，和吲唑基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽，其中在式(I)中R1是H，鹵素或C1-C4-烷基；R2和R3各自是H；R4獨立地具有與R1相同的含義；A，B和C各自是CH2；D選自CH2和CH-CH3；R5選自4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-(C1-C3-烷氧基)-苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-溴-4-氟苯基，2-氯-4-氟苯基，3，4-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，4-氯-2-甲基苯基，2-羥基-4-甲基苯基，2-羥基-4-乙氧苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，4-苯氧基苯基，3-氟-4-甲基苯基，苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基，2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基，2，3-二氫苯并呋喃-5-基，1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基，1H-苯并三唑-5-基，1H-吲哚4基，1H-吲哚-6-基，1-異丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基，1-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-基，1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑4-基，2-(2-羥基-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基，2-(4-氰基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基，2，4-二甲基-噁唑-5-基，2，4-二甲基-嘧啶-5-基，2，4-二甲基-噻唑-5-基，2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基，2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基，2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯基，2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基，2，6-二氯-吡啶-3-基，2，6-二甲氧基-吡啶-3-基，2，6-二甲基-吡啶-3-基，2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基，2-氨基-6-氯-吡啶-3-基，2-氨基-吡啶-3-基，2-氯-6-甲基-吡啶-3-基，2-氯-吡啶-4-基，2-環(huán)丙基-4-甲基-噻唑-5-基，2-二甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基，2-二甲基氨基-吡啶-4-基，2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基，2-羥基-6-甲基-吡啶-3-基，2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基，2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基，2-甲基-吡啶-3-基，2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基，2-甲基-噻唑-5-基，2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基，2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基，2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基，3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基，3-氨基-5，6-二甲基-吡嗪-2-基，3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-基，3-氨基-吡嗪-2-基，3-二甲基氨基-4-甲基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，3H-苯并咪唑-5-基，1H-苯并咪唑-5-基，3-甲磺酰基氨基-2-甲基-苯基，3-甲磺?；被?苯基，3-甲基-異噁唑4-基，3-嗎啉-4-基-苯基，3-哌啶-1-基-苯基，3-吡咯烷-1-基-苯基，4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基，4，6-二甲基-吡啶-3-基，4-氨基-2-乙基硫烷基-嘧啶-5-基，4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基，4-氯-3-甲磺酰基氨基-苯基，4-氯-3-氨磺?；?苯基，4-甲基-3-甲基氨基-苯基，4-甲基-噻唑-5-基，吡啶-2-基，5，6，7，8-四氫喹啉-3-基，5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基，5-甲基磺酰基-2-甲基-苯基，5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基，5-甲基-異噁唑-3-基，5-甲基-吡啶-3-基，5-甲基-吡嗪-2-基，6-氯-吡啶-3-基，6-氰基-吡啶-3-基，6-二甲基氨基-吡啶-3-基，6-乙炔基-吡啶-3-基，6-甲氧基甲基-吡啶-3-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，6-甲基-2-甲基氨基-吡啶-3-基，6-甲基氨基-吡嗪-2-基，6-甲基-吡啶-3-基，6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基，6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，6-三氟甲基-吡啶-3-基，和嘧啶-4-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽，選自2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，1H-吲哚-6-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，5-甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，2-氨基-6-氯-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺，6-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，6-甲基-2-甲基氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，3-氨基-5，6-二甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，4-氟-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺，3-吡咯烷-1-基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-苯甲酰胺，2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，2-氨基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，2，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-煙酰胺，3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺，和3-氨基-吡嗪-2-羧酸(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項所定義的通式(I)的?；?，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺，其任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽用作藥物。
8.權(quán)利要求1到6中任一項所定義的化合物的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽在制造用于刺激內(nèi)皮NO-合酶表達的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1到6任一項中所定義的化合物的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物或其藥學可接受的鹽在制造用于治療下述疾病的藥物中的用途心血管疾病，穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，冠心病，變異型心絞痛，急性冠狀動脈綜合癥，心力衰竭，心肌梗塞，中風，血栓癥，外周閉塞性血管病，內(nèi)皮機能障礙，動脈粥樣硬化，再狹窄，PTCA后的內(nèi)皮損傷，高血壓，原發(fā)性高血壓，肺動脈高血壓，繼發(fā)性高血壓，腎血管高血壓，慢性腎小球腎炎，勃起機能障礙，心室調(diào)律不整，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，腎病，視網(wǎng)膜病，血管形成，支氣管哮喘，慢性腎衰竭，肝硬化，骨質(zhì)疏松癥，受限制的記憶特性或受限制的學習能力，或用于降低絕經(jīng)后的婦女或攝入避孕藥后的心血管疾病危險。
10.一種藥物制劑，包含有效劑量的至少一種權(quán)利要求1到6中任一項所定義的通式(I)的化合物的任何形式的立體異構(gòu)體或其以任何比例的混合物和/或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物制劑，其中藥物制劑是以藥丸，片劑，膠片片劑，糖衣片劑，顆粒劑，硬-或軟膠囊，水溶液，醇溶液或含油溶液，糖漿劑，乳劑或懸浮液，栓劑，注射或輸液的溶液，油膏，酊劑，噴霧劑，透皮治療系統(tǒng)，鼻噴劑，煙霧劑混合物，微膠囊，植入片或棒的形式。
12.一種合成根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項的化合物的方法，該方法包括使相應的6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基胺與合適的酸或酰氯在合適的堿和/或合適的偶聯(lián)劑的存在下進行偶合反應，任選地接著將由此得到的化合物官能化。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R
文檔編號C07D213/81GK1491208SQ02804856
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月13日
發(fā)明者H·斯特羅貝爾, P·沃爾法特, H 斯特羅貝爾, ㄌ 申請人:安萬特醫(yī)藥德國有限公司