專利名稱：7a-(三氟甲基)四氫-1H-吡咯[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種是7a-(三氟甲基)四氫-1H-吡咯[l， 2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法。
背景技術(shù)：
雜環(huán)化合物是最大的一類有機(jī)化合物，由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì),使得它們?cè)谠S多領(lǐng)域中 有著非常廣泛和重要的用途。同時(shí)有關(guān)它們的性質(zhì)和應(yīng)用的研究越來越受到重視。許多重要
的物質(zhì)如葉綠素以及臨床應(yīng)用的一些有顯著療效的天然藥物和合成藥物等，都含有雜環(huán)化合 物的結(jié)構(gòu)。而在這些雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)中，大都含有氮雜原子，因此對(duì)含氮雜環(huán)化合物的研 究一度成為熱點(diǎn)。
咪唑和四氫咪唑的衍生物存在于自然界，是具有重要生理活性的物質(zhì)，如維生素H是2 一四氫咪唑酮的衍生物。組氨酸是維持生命必需的氨基酸，失羧后，成為組胺，是一個(gè)很強(qiáng) 的血管擴(kuò)張劑，廣泛地存在于自然界,是由蛋白質(zhì)降解(腐爛)而來的。尿囊素是四氫咪唑二 酮的衍生物，用作抗?jié)n瘍劑。吡咯烷酮類化合物也是一類應(yīng)用價(jià)值很高的化合物，是重要的 醫(yī)藥中間體，用以生產(chǎn)腦復(fù)康、馬利蘭等，也是生產(chǎn)聚乙烯基吡咯垸酮的原料。
1989年有文獻(xiàn)(Chimirri, A.; Sairo, A. D.; Sarro, G. D.; Grasso, S.; Trimarchi ,G. R. J她d Ctem. 1989,32, 93-95.)報(bào)道了苯并咪唑吡咯酮類衍生物具有抗癲癇、抗驚厥的生物活性，可 應(yīng)用于藥物中。這篇文章中所報(bào)道的苯并咪唑吡咯酮類衍生物3a位有苯環(huán)，且苯環(huán)上有吸電 子基團(tuán)。
此化合物的合成方法，目前尚未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物7a-(三氟甲基)四氫-1H-吡咯[1,2-a]咪唑 -5(6H)-酮。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機(jī)理為根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種7a-(三氟甲基)四氫-lH-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)
為
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7a-(三氟甲基)四氫-IH-吡咯[I， 2-a]咪唑-5(6H)-酮 該化合物的物性參數(shù) 分子式C7H9F3N20 結(jié)構(gòu)式
中文命名7a-(三氟甲基)四氫-lH-吡咯[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮
英文命名7a-(trifluoromethyl)tetrahydro-lH-pyrrolo[l，2-a]imidazol-5(6H)-one
分子量194.15
外觀黃色液體
紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，液膜法)
vmaxCcm-1): 3324， 2979， 2908， 1707， 1468， 1372， 1203， 1171， 1155， 715 核磁共振氫譜(500MHz, CDC13) : 3.769 3.720(m， 1H， CH2); 3.325， 3.311， 3.298 (t， J=7Hz， 2H， CH2); 3,093 3,044(m， 1H， CH2); 2.854 2.752(m， 1H， CH2); 2.557 2.384(m， 2H， CH2)， 2.211(s， 1H， NH); 1.941 1.857(m， 1H， CH2) 核磁共振氟譜(470MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6) : S =-82. 03(s)
核磁共振碳譜(125MHz， CDC13): 176.70; 129.07， 126.79， 124.52， 122.25(J=285Hz); 85.22， 84.97， 84.73， 84.48 (J=31,25Hz); 47.43; 42.32; 33.61; 28,50
一種合成上述的7a-(三氟甲基)四氫-lH-吡咯[l，2-a]咪唑-5(6H)-酮的方法，其特征在于該方法具有如下步驟將三氟Y-酮酸甲酯和催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加 入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流20 60分鐘，再加入l，2-乙二胺；反應(yīng)10 15小 時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸；所述三氟Y-酮酸甲酯和1,2-乙二胺的摩爾比為 (1 1.2): 1;回流反應(yīng)10 15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；分離純化得黃色液體即為7a-(三氟甲基)
四氫-1H-吡咯[l， 2-a]咪唑-5(6H)-酮。
在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個(gè)含氟垸基引入到主體分子中被認(rèn)為是對(duì)主體化合物修飾 的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C—F鍵鍵能要 比C一H鍵鍵能大的多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化 合物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變 化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特 點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。本發(fā)明創(chuàng)造性的對(duì)苯并咪唑環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu) 修飾，將苯并咪唑環(huán)變成四氫咪唑環(huán)，且把具有吸電子功能的含氟基團(tuán)三氟甲基引入到四氫 咪唑吡咯烷酮類衍生物的7a位，來取代原來具有吸電子功能的苯環(huán)，以求增強(qiáng)其活性，更利 于吸收。并且本發(fā)明所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生理活性更強(qiáng)、易于吸收。
本發(fā)明具有如下顯而易見的突出性特點(diǎn)和顯著性優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明原料易得，操作非常簡單， 一鍋法合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一制備7a-(三氟甲基)四氫-lH-吡咯[l,2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟①在 50毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯0.44克，對(duì)甲基苯磺酸0.019 克，甲苯25毫升，無水硫酸鎂0.2克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入1，2-乙 二胺0.12克；②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入0.019克對(duì)甲 基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)16小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。 ③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑， 得黃色液體0.25克，產(chǎn)率為64%。
實(shí)施例二制備7a-(三氟甲基)四氫-lH-吡咯[l，2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟①在 250毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯11克，對(duì)甲基苯磺酸0.475 克，甲苯150毫升，無水硫酸鎂5克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入1,2-乙二 胺3.0克;②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入0.475克對(duì)甲基苯磺 酸。繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。③將 得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得
5黃色液體6.10克，產(chǎn)率為63%。
實(shí)施例三制備7a-(三氟甲基)四氫-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟①在 2升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯110克，對(duì)甲基苯磺酸4.75克，甲 苯1000毫升，無水硫酸鎂20克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入1，2-乙二胺 30克②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入4.75克對(duì)甲基苯磺酸。 繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。③將得到 的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得黃色 液體58.1克，產(chǎn)率為60%。
權(quán)利要求
1.一種7a-(三氟甲基)四氫-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2. —種合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的7a-三氟甲基-lH-四氫咪唑并[l,2-a]吡咯垸酮的方法，其 特征在于該方法具有如下步驟將三氟Y-酮酸甲酯和催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸溶于甲 苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流20 60分鐘，再加入l，2-乙二胺； 反應(yīng)10 15小時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸；所述三氟Y-酮酸甲酯和1,2-乙 二胺的摩爾比為U 1.2): 1;回流反應(yīng)10 15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；分離純化得黃色液體即為7a-(三氟甲基)四氫-lH-吡咯[l， 2-a]咪唑-5(6H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7a-(三氟甲基)四氫-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法，該化合物的結(jié)構(gòu)式為(見圖)該方法具有如下步驟將三氟γ-酮酸甲酯和催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流20～60分鐘，再加入1，2-乙二胺；反應(yīng)10～15小時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸；所述三氟γ-酮酸甲酯和1，2-乙二胺的摩爾比為(1～1.2)∶1；回流反應(yīng)10～15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；分離純化得黃色液體即為7a-(三氟甲基)四氫-1H-吡咯[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮。本發(fā)明原料易得，操作非常簡單，一鍋法合成，產(chǎn)率64％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D487/00GK101514204SQ200910048360
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者文 萬, 侯明華, 莊紅偉, 蔣海珍, 健 郝 申請(qǐng)人:上海大學(xué)