專利名稱：3a-(二氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種是3'-二氟甲基-l-苯并咪唑吡咯垸酮衍生物及其合成方法，特別是一種 3a-(二氟甲基)-2, 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[1， 2-a]咪唑-1-酮及其合成方法。
背景技術(shù)：
雜環(huán)化學(xué)是有機(jī)化學(xué)中很重要的一個(gè)分支。雜環(huán)化合物幾乎占己知有機(jī)化合物的三分之 一，并且用途廣泛，是一類很重要的物質(zhì)。許多重要的物質(zhì)如葉綠素、血紅素、核酸以及臨 床應(yīng)用的一些有顯著療效的天然藥物和合成藥物等，都含有雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)。生物堿多是 中草藥的有效成分，絕大多數(shù)是含氮的雜環(huán)化合物。含氮雜環(huán)化合物是有機(jī)化合物中重要的 一分子，它幾乎占了雜環(huán)化合物的絕大部分。含氮雜環(huán)化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料等精細(xì)化 工領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用， 一直以來(lái)是人們研究的熱點(diǎn)。
苯并咪唑環(huán)體系有一定的藥性，存在于少數(shù)藥物中。苯并咪唑類驅(qū)蟲藥是一種在食用動(dòng) 物(豬、牛、羊、馬、家禽等)養(yǎng)殖業(yè)中常用的驅(qū)蟲藥苯并咪唑類藥物對(duì)動(dòng)物體內(nèi)各種寄生 線蟲、絳蟲有強(qiáng)的驅(qū)殺作用，部分苯并咪唑類藥物對(duì)肝片吸蟲亦有效。苯并咪唑類藥物對(duì)哺 乳類動(dòng)物低毒，故適合用作豬、牛、羊、馬等牲畜以及家禽類動(dòng)物的消化道寄生蟲病的藥物， 是高效、廣譜、低毒的抗寄生蟲藥。
1989年有文獻(xiàn)(Chimirri, A.; Sarro, A. D.; Sarro, G. D.; Grasso， S.; Trimarchi ,G. R. / Met/. 1989,32,93-95.)報(bào)道了苯并咪唑吡咯酮類衍生物具有抗癲癇、抗驚厥的生物活性，可 應(yīng)用于藥物中。這篇文章中所報(bào)道的苯并咪唑吡咯酮類衍生物3a位有苯環(huán)，且苯環(huán)上有吸電 子基團(tuán)。
此化合物的合成方法，目前尚未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物3a- (二氟甲基)-2， 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡 咯[l,2-a]咪唑-l-酮。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法的反應(yīng)機(jī)理為<formula>formula see original document page 4</formula>
甲苯，對(duì)甲苯磺酸
W\NH2 g 無(wú)水硫酸鎂，加熱回流 CF2H
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種3'-二氟甲基-l-苯并咪唑吡咯垸酮衍生物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)為
3a-(二氟甲基)-2， 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l, 2-a]咪唑-1-酮 該化合物的物性參數(shù) 分子式CuH1()F2N20 結(jié)構(gòu)式
l\^L^N CF2H H
中文命名3a- (二氟甲基)-2, 3， 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l， 2-a]咪啤-l-酮 英文命名3a-(difluoromethyl)-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-benzo[d]pyrrolo[l，2-a]imidazo1 -l-one
分子量224.08
外觀黃白色固體
熔點(diǎn)79.4~81.8攝氏度
紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，液膜法)
、'max(cm"): 3273， 3065， 2933' 289， 1918， 1878， 1713， 1606， 1492， 1429， 1362， 1216， 1068， 1018， 974， 740
核磁共振氫譜(500MHz,CDCl3) :7.460， 7. 445, (d， J尸7.5Hz， 1H， ArH); 7.017， 7.015， 7.001， 7.000， 6.986， 6.984 (t, d， J尸7.75Hz， J2=1.25Hz, 1H， ArH); 6.875， 6.860' 6.845(t， J=7.5Hz ， 1H， ArH); 6.723， 6.708(d， J=7.5Hz, 1H， ArH); 5.804， 5.692， 5.580(t， J=56Hz， 1H， CF2H); 4.576(s， 1H， NH); 2.921 2.804(m， 2H， CH2); 2,602 2.548(m， 1H， CH2); 2.357 2.292(m， 1H， CH2)
N CF2H H核磁共振氟譜(470MHz, CDC13,內(nèi)標(biāo)C6F6) :-133. 23, -133. 34(d， J=51. 7 Hz， 0.5); -133. 83, -133. 95(d, J=56.4Hz， 1); -135. 18, -135. 30 (d， J=56. 4Hz, 1); -135. 79, -135. 91 (d, J=56. 4 Hz， 0.5)
核磁共振碳譜(125MHz， CDC13): 176.06; 141.70; 129.45; 125.96' 120.58， 115.53; 110.53; 115.53 ， 113.54, 111.55(t,J=248,75Hz); 85.51， 85.31, S5,10(t， J=25.625Hz); 33.36; 29.23
一種合成上述的3a-(二氟甲基)-2, 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[1, 2-a]咪唑-1-酮的方 法，其特征在丁該方法的具體步驟為將二氟Y-酮酸乙酯和催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸溶于 甲苯中，再加入催化劑用量的無(wú)水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20 60分鐘后加入鄰苯二胺；繼 續(xù)反應(yīng)10 15小時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸，回流反應(yīng)10 15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束； 經(jīng)分離純化，得黃白色固體即為3a-(二氟甲基)-2，3,3a,4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]咪 唑-l-酮；所述的二氟Y-酮酸乙酯和鄰苯二胺的摩爾比為(1~1.2): 1。
在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個(gè)含氟垸基引入到主體分子中被認(rèn)為是對(duì)主體化合物修飾 的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C一F鍵鍵能要 比C一H鍵鍵能大的多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化 合物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變 化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特 點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來(lái)越高。因此本發(fā)明創(chuàng)造性的把具有吸電子功能 的含氟基團(tuán)二氟甲基引入到苯并咪唑吡咯酮類衍生物的3a位，來(lái)取代原來(lái)具有吸電子功能的 苯環(huán)，使得本發(fā)明的3a-(二氟甲基)-2， 3, 3a， 4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[l, 2-a]咪唑-l-酮應(yīng)該 具有更強(qiáng)的活性，更有利于吸收。本發(fā)明方法原料易得，操作非常簡(jiǎn)單， 一鍋法合成，產(chǎn)率 高達(dá)85%，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:①在50毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯0.43克，對(duì) 甲基苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，無(wú)水硫酸鎂0.2克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小 時(shí)后加入鄰苯二胺0.216克②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成紅色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入 0.019克對(duì)甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無(wú)水硫酸鎂， 濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸乙酯 的混合溶劑，得黃白色固體3a-(二氟甲基)-2， 3, 3a, 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l， 2-a]咪唑-l-酮0.38克，產(chǎn)率為85%。實(shí)施例2:①在250毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y -酮酸乙酯10.8克， 對(duì)甲基苯磺酸0.475克，甲苯150毫升，無(wú)水硫酸鎂5克。上述混合物在油浴中攪拌回流半 小時(shí)后加入鄰苯二胺5.4克;②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成紅色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入 0.475克對(duì)甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)16小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無(wú)水硫酸鎂， 濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸乙酯 的混合溶劑，得黃白色固體3a-(二氟甲基)-2， 3， 3a, 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l， 2-a]咪唑-1-酮9.3克，產(chǎn)率為83%。
實(shí)施例3:①在2升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯108克，對(duì)甲 基苯磺酸4.75克，甲苯1000毫升，無(wú)水硫酸鎂25克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí) 后加入鄰苯二胺54克②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成紅色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入4.75克 對(duì)甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無(wú)水硫酸鎂，濃縮 濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸乙酯的混 合溶劑，得黃白色固體3a-(二氟甲基)-2,3，3a,4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l，2-a]咪唑-1-酮 90.7克，產(chǎn)率為81%。
權(quán)利要求
1. 一種3a-(二氟甲基)2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2. —種合成根據(jù)權(quán)利要求l所述的3a-(二氟甲基)-2， 3， 3a， 4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[l, 2-a] 咪唑-l-酮的方法，其特征在于該方法的具體步驟為將二氟Y-酮酸乙酯和催化劑用量的 對(duì)甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無(wú)水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20 60分 鐘后加入鄰苯二胺；繼續(xù)反應(yīng)10 15小時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸，回流反 應(yīng)10 15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；經(jīng)分離純化，得黃白色固體即為3a-(二氟甲基)-2，3,3a,4-四氫-lH-苯并 [d]吡咯[1, 2-a]咪唑-1-酮；所述的二氟Y -酮酸乙酯和鄰苯二胺的摩爾比為G 1.2): 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3a-(二氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮及其合成方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式為右式，該方法具有如下步驟將二氟γ-酮酸乙酯和催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無(wú)水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20～60分鐘后加入鄰苯二胺；繼續(xù)反應(yīng)10～15小時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸，回流反應(yīng)10～15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；經(jīng)分離純化，得黃白色固體即為3a-(二氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮；所述的二氟γ-酮酸乙酯和鄰苯二胺的摩爾比為(1～1.2)∶1。本發(fā)明的3a-(二氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮應(yīng)該具有更強(qiáng)的活性，更有利于吸收。本發(fā)明原料易得，操作非常簡(jiǎn)單，一鍋法合成，產(chǎn)率高達(dá)85％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D487/04GK101544646SQ200910048348
公開日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者文 萬(wàn), 侯明華, 莊紅偉, 靜 汪, 蔣海珍, 健 郝 申請(qǐng)人:上海大學(xué)