專利名稱：3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種是3'-三氟甲基-l-苯并咪唑吡咯烷酮衍生物及其合成方法，特別是一種 3a-(三氟甲基)-2,3, 3a， 4-四氨-lH-苯并[d]吡咯[l, 2-a]咪唑-l-酮及其合成方法。
背景技術(shù)：
雜環(huán)化合物在自然界分布很廣，其數(shù)量幾乎占己知有機化合物的三分之一，用途也很多。 許多重要的物質(zhì)如葉綠素以及臨床應(yīng)用的一些有顯著療效的天然藥物和合成藥物等，都含有 雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)。而在這些雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)中，大都含有氮雜原子，因此對含氮雜環(huán)化 合物的研究一度成為熱點。
苯并咪唑類化合物具有優(yōu)異的結(jié)構(gòu)和性能特點而應(yīng)用十分廣泛。它具有良好的生物活性 如抗癌、抗真菌、消炎、治療低血糖和生理紊亂等；也具有多種藥用活性如質(zhì)子泵抑制性、 抗寄生蟲性、抗病毒性、動脈粥樣硬化活性等。吡咯酮類化合物也是一類應(yīng)用價值很高的化 合物，是重要的醫(yī)藥中間體，用以生產(chǎn)腦復(fù)康、馬利蘭等，也是生產(chǎn)聚乙烯基吡咯烷酮的原 料。苯并咪唑吡咯酮類化合物是含有兩個氮雜原子的雙雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)特別，它們的聚合 物通常作為耐熱氣體分離膜材料(如聚吡嚨)而被廣泛應(yīng)用。
1989年有文獻(xiàn)(Chimirri, A.; Sarro, A. D.; Sarro, G. D.; Grasso, S.; Trimarchi ，G R.乂 Met/. Ctew. 1989,32, 93-95.)報道了苯并咪唑吡咯酮類衍生物具有抗癲癇、抗驚厥的生物活性，可 應(yīng)用于藥物中。
此化合物的合成方法，目前尚未有報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物3a-(三氟甲基)-2，3,3a， 4-四氫-1H-苯并[d] 口比 咯[1,2-a]咪唑-l-酮。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機理為
<formula>formula see original document page 3</formula>
根據(jù)上述反應(yīng)機理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案種3'-三氟甲基-l-苯并咪唑吡咯垸酮衍生物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)為:
O、
N J N CF3
3a-(三氟甲基)-2， 3, 3a, 4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1， 2-a]咪唑-1-酮 該化合物的物性參數(shù)
分子式CuHgFgNzO 結(jié)構(gòu)式
中文命名3a-(三氟甲基)-2, 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[1， 2_a]咪唑-l-酮 英文命名3a-(trifluoromethyl)-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-benzo[d]pyrrolo[l，2-a]imidazo1 -l-one
分子量242.07
外觀白色固體
熔點143.5 146.3攝氏度
紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，液膜法)
vmax(cm—、 3259， 3039， 2940， 1714， 1606， 1490， 1434， 1365， 1325， 1201， 1172， 1153， 1054， 1017， 971， 762， 745
核磁共振氫譜(500MHz， Acetone) :7. 373, 7. 372， 7. 358, 7. 357(dd， J產(chǎn)7.5Hz， J2=0.5Hz， 1H， ArH); 6.999， 6.997， 6.984， 6.982， 6.968， 6.966(td， J尸7.75Hz， J2=lHz， 1H， ArH); 6.815 6.750(m， 2H， ArH); 6.479(s， 1H， NH); 2.914 2.841(m， 2H, CH2); 2.675 2.541(m， 2H， CH2)
核磁共振氟譜(470MHz, Acetone,內(nèi)標(biāo)C6F6) : S =-86. 43(s)
核磁共振碳譜(125MHz， Acetone): 177.51; 143.55; 131.71; 129.60， 127.31, 125.02， 122.73(J=286.25Hz); 126.67; 120.69; 115.86; 111.21; 86.52， 86.27， 86.02,， 85.77(J=31.25Hz); 33.39; 31.75
一種合成上述的3a-(三氟甲基)-2， 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l， 2-a]咪唑-1-酮的方
4法，其特征在丁-該方法的具體步驟為將三氟Y-酮酸甲酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于 甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20 60分鐘，加入鄰苯二胺；繼 續(xù)反應(yīng)10 15小時后再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)10 15小時；所述的三 氟Y-酮酸甲酯和鄰苯二胺的摩爾比為(1 1.2): 1;反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離純化得白色固體即
為3a-(三氟甲基)-2， 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l, 2-a]咪唑-l-酮。
在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個含氟烷基引入到主體分子中被認(rèn)為是對主體化合物修飾的 最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C一F鍵鍵能要比 C—H鍵鍵能要大的多，明顯地增加了有機氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機化合 物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。 所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點， 這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。本發(fā)明創(chuàng)造性的把具有吸電子功能的含氟基 團三氟甲基引入到苯并咪唑吡咯酮類衍生物的3a位，來取代原來具有吸電子功能的苯環(huán)，因 而本發(fā)明的3a-(三氟甲基)-2， 3， 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[1, 2-a]咪唑-卜酮應(yīng)該具有更強 的活性，更有利于吸收。
本發(fā)明原料易得，操作非常簡單， 一鍋法合成，產(chǎn)率高達(dá)93%，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例一①在50毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯0.44克， 對甲基苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，無水硫酸鎂0.2克。上述混合物在油浴中攪拌回流半 小時后加入鄰苯二胺0.216克；②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時后再加 入0.019克對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)12小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸 鎂，濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸 乙酯的混合溶劑，得白色固體3a-(三氟甲基)-2， 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[1, 2-a]咪唑 -1-酮0.45克，產(chǎn)率為93%。
實施例二①在250毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯11克，對 甲基苯磺酸0.475克，甲苯150亳升，無水硫酸鎂8克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小 時后加入鄰苯二胺5.4克;②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時后再加入0.475 克對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)16小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濃 縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸乙酯的 混合溶劑，得白色固體3a-(三氟甲基)-2，3, 3a，4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]咪唑-1-酮 10.91克，產(chǎn)率為90%。
5實施例三①在2升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯110克，對甲
基苯磺酸4.75克，甲苯1000毫升，無水硫酸鎂25克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時 后加入鄰苯二胺54克②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時后再加入4.75克 對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)20小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濃縮濾 液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和乙酸乙酯的混合 溶齊U，得白色固體3a-(三氟甲基)-2, 3, 3a， 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l， 2-a]咪唑-1-酮104.10 克，產(chǎn)率為86%。
權(quán)利要求
1. 一種3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2. —種合成根據(jù)權(quán)利要求l所述的3a-(三氟甲基)-2, 3, 3a, 4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[l， 2-a]咪唑-l-酮的方法，其特征在于該方法具有如下步驟將三氟Y-酮酸甲酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20 60分鐘，加入鄰苯二胺；繼續(xù)反應(yīng)10 15小時后再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)10 15小時；所述的三氟Y-酮酸甲酯和鄰苯二胺的摩爾比為G 1.2): 1;反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離純化得白色固體即為3a-(三氟甲基)-2,3,3a,4-四氫-lH-苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-卜酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮及其合成方法，該化合物的結(jié)構(gòu)式為右式，該方法具有如下步驟將三氟γ-酮酸甲酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20～60分鐘，加入鄰苯二胺；繼續(xù)反應(yīng)10～15小時后再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)10～15小時；所述的三氟γ-酮酸甲酯和鄰苯二胺的摩爾比為(1～1.2)∶1；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離純化得白色固體即為3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮。本發(fā)明的3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氫-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮應(yīng)該具有更強的活性，更有利于吸收。本發(fā)明方法原料易得，操作非常簡單，一鍋法合成，產(chǎn)率高達(dá)93％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/04GK101544648SQ20091004835
公開日2009年9月30日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者文 萬, 侯明華, 莊紅偉, 靜 王, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學(xué)