專利名稱：(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物阿伐他汀中間體的制備方法，具體地說是一種(土) 4-氟-a-(2-甲基-l-氧 丙基)-r-氧代-M"-二苯基苯丁酰胺的合成方法。
背景技術(shù)：
阿伐他汀(atorvastatin)是一種具有肝臟組織選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床用 于治療高膽固醇和高血脂。(土)4-氟-"-(2-甲基-1-氧丙基)-r-氧代U-二苯基苯丁酰胺是合 成阿伐他汀的關(guān)鍵中間體，據(jù)文獻報道該化合物的合成有兩類不同的策略 一類是線形合成 路線，另一類是會聚合成路線。
US 5155251、 W0 0172706等專利文獻采用線性合成路線，化合物(1)以異丁酰乙酰苯 胺為原料，再在e-丙氨酸的催化下與苯甲醛進行〖"oeve"ga/e縮合，縮合產(chǎn)物與對氟苯甲醛 進行&加"加成反應得到化合物(1)的立體異構(gòu)體的混合物。該方法中使用的原料4-氟苯 甲醛價格較貴，不適合大規(guī)模的生產(chǎn)。另外，&","加成反應所用的催化劑噻唑鹽也需要專 門合成。
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W0 2003004457、 CN 1299811、 CN 1325844等專利文獻采用會聚合成路線，以苯乙酸為 原料，酰氯化后在三氯化鋁催化下與氟苯進行Friedle-Craft (即傅瑞爾一克拉夫茨，簡稱傅 一克)?；磻玫?-位?；a(chǎn)物，在催化劑的存在下與溴反應進行"-溴代得到"-溴-4-氟 苯基芐基酮，再在醇鈉或其它堿作用下與異丁酰乙酰苯胺反應得到化合物(1)。該方法在 Friedle-Craft酰化反應時得到的是二個異構(gòu)體，需重結(jié)晶除去；溴代過程中因溴具有強的毒 性、揮發(fā)性而難以操作。<formula>formula see original document page 4</formula>上述的兩種路線合成化合物(1)時都用到相同的中間體異丁酰乙酰苯胺，現(xiàn)有異丁酰 乙酰苯胺的合成方法如下先制備麥爾德姆酸(Meldrum's Acid)和異丁酰氯，兩者再反應 生成異丁酰乙酸乙酯，再和苯胺反應合成異丁酰乙酰苯胺。該方法在制備麥爾德姆酸時比較 困難，需重結(jié)晶提純，該步反應收率一般不超過50%。整條路線較長，異丁酰乙酰苯胺收率 很低，而且原料相對較貴，工業(yè)化成本高。上述方法的路線如下

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種新的(土) 4-氟-a-(2-甲基-l-氧丙基)—r-氧代-M"-二苯基苯丁酰胺的合成方法，使異丁酰乙酰苯胺的合成工 藝穩(wěn)定，重復性好，從而直接提高了反應總收率。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案(土)4-氟-0-(2-甲基-1-氧丙基)-r-氧代-iV,》-二苯基 苯丁酰胺的新合成方法，其包括以下步驟1)苯乙酰氯與氟苯在三氯化鋁催化進行傅一克 ?；磻玫?-氟苯基芐基酮；2)在氫鈉催化下，甲基異丙基酮在惰性溶劑中與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反應得到異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯，接著，所述的異丁酰乙酸甲 酯或異丁酰乙酸乙酯與苯胺反應得到異丁酰乙酰苯胺；3) 4-氟苯基芐基酮在溶劑中進行碳基 a位氯化，得到a-氯-4-氟苯基芐基酮，然后該a-氯-4-氟苯基芐基酮在堿作用下與異丁酰乙 酰苯胺進行反應，得到目標產(chǎn)物。上述氟苯既作反應物使用，又作溶劑使用。上述方法的路 線如下
所述的(土)4-氟-"-(2-甲基-1-氧丙基)-r-氧代-iV,iS-二苯基苯丁酰胺的新合成方法，步驟
2) 中所述的惰性溶劑為四氫呋喃、正己垸、甲苯、二甲苯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的 任一種或兩種以上的混合溶劑。該步驟中，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯既作反應物使用，又作 溶劑使用。
所述的(土)4-氟-"(2-甲基-1-氧丙基)-r氧代-A^-二苯基苯丁酰胺的新合成方法，步驟
3) 中所述的溶劑為水、乙酸、鹵代烴中的任一種或二種以上的混合物。
所述的(土) 4-氟-"-(2-甲基-1-氧丙基)-r-氧代-M》-二苯基苯丁酰胺的新合成方法，所述 的堿為有機堿或無機堿。
根據(jù)本發(fā)明的方法與上述文獻中的方法相比具有以下優(yōu)點1)起始原料價廉，所用試 劑均為常用試劑，生產(chǎn)成本低；2)異丁酰乙酰苯胺合成工藝路線短，收率高、成本低，直 接提高了反應總收率；3)氯氣價格低，氯的原子量小，相比液溴，氯氣更便于在工業(yè)生產(chǎn) 中使用，更適合大量合成；4)總收率為72%左右，較文獻中高。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
具體實施例方式
實施例l:4-氟苯基芐基酮(2)的制備l5.5 g ( 0.10 mol)苯乙酰氯溶于30 mL氟苯中備用。
16 g ( 0.12 mol) A1C13和70 mL氟苯加入反應瓶，冰浴冷卻下滴加苯乙酰氯的氟苯溶液， 約30分鐘滴加完。反應液在-10 (TC攪拌3小時，升至室溫，傾入100 g碎冰和30 mL濃 鹽酸中，分去水層，有機層50mLX3水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸去氟苯，所得固體以無水 乙醇重結(jié)晶得19.3 g產(chǎn)物，收率90%。熔點76 78°C。
實施例2:"-氯-4-氟苯基芐基酮(3)的制備
化合物(2) 21.4 g (0.1 mol)溶于100 mL二氯甲垸，室溫下通入氯氣，待檢測完全后停 止通氯氣，50 mLX3水洗，有機層無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，所得粗產(chǎn)物可直接用 于下步反應。
實施例3:異丁酰乙酰苯胺(4)的制備
500mL三口瓶中，30g (0.33 mol)碳酸二甲酯，80 mL甲苯，攪拌下加入11.2g (0.47 mol)氫鈉，加熱至70。C，滴加10.4g (0.12mol)甲基異丙基酮，約1小時滴加完，滴加后 再反應4小時。冷卻下滴加50mL乙酸，100mLX3水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸去甲苯， 減壓蒸餾得到異丁酰乙酸甲酯18.1g，收率95%。
100mL三口瓶中，加入50 mL甲苯，18.1g異丁酰乙酸甲酯，回流下滴加10.7g(0.U mol) 苯胺，滴加完畢后繼續(xù)反應2小時，冷卻至室溫，3X100mL10。/。鹽酸洗，有機層無水硫酸 鈉干燥，蒸去甲苯，無水乙醇重結(jié)晶得到異丁酰乙酰苯胺18.8g，收率80%，熔點44 46。C。
實施例4: (土) 4-氟-0-(2-甲基-1-氧丙基)-卜氧代-iV，^-二苯基苯丁酰胺的制備
250 mL三口瓶中，加入24.9g(0. 1 mol) a-氯-4-氟苯基芐基酮，20. 5g(0. 1 mol)異丁 酰乙酰苯胺，碳酸鉀15. 2g(0. 11 mol)，丙酮100 mL，室溫攪拌10小時，傾入200 mL水 中，200 mL二氯甲烷萃取，有機層無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得粘稠狀固體，異丙醇重 結(jié)晶，得到白色固體33.4g，收率80%。
上述實施例2中所述的二氯甲垸可用水、乙酸或其它鹵代烷替換；實施例3中的甲苯可 用四氫呋喃、正己垸、二甲苯中的任一種或兩種以上的混合物替換，碳酸二甲酯可用碳酸二 乙酯替換。
本發(fā)明的保護范圍并不限于上述實施例，凡與本發(fā)明的技術(shù)方案相同或等同的技術(shù)內(nèi)容 均落入其保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法，其包括以下步驟1)苯乙酰氯與氟苯在三氯化鋁催化進行傅-克?；磻?，得到4-氟苯基芐基酮；2)在氫鈉催化下，甲基異丙基酮在惰性溶劑中與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反應得到異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯，接著，所述的異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯與苯胺反應得到異丁酰乙酰苯胺；3)4-氟苯基芐基酮在溶劑中進行碳基α位氯化，得到α-氯-4-氟苯基芐基酮，然后該α-氯-4-氟苯基芐基酮在堿作用下與異丁酰乙酰苯胺進行反應，得到目標產(chǎn)物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(土)4-氟-。-(2-甲基-1-氧丙基)-r-氧代-iV,W-二苯基苯丁酰胺 的新合成方法，步驟2)中所述的惰性溶劑為四氫呋喃、正己垸、甲苯、二甲苯、碳酸二甲 酯、碳酸二乙酯中的任一種或兩種以上的混合溶劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的(土)4-氟-a-(2-甲基-l-氧丙基)-r-氧代U-二苯基苯丁 酰胺的新合成方法，步驟3)中所述的溶劑為水、乙酸、鹵代烴中的任一種或二種以上的混 合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(土) 4-氟-"-(2-甲基-1-氧丙基)-r-氧代-W,"-二苯基苯丁酰胺 的新合成方法，所述的堿為有機堿或無機堿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿伐他汀藥物中間體的制備方法?，F(xiàn)有方法中用到的異丁酰乙酰苯胺，其收率很低，且原料相對較貴，工業(yè)化成本高。本發(fā)明的步驟如下苯乙酰氯與氟苯在三氯化鋁催化進行傅-克酰化反應，得到4-氟苯基芐基酮；在氫鈉催化下，甲基異丙基酮在惰性溶劑中與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反應得到異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯，接著，所述的異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯與苯胺反應得到異丁酰乙酰苯胺；4-氟苯基芐基酮在溶劑中進行碳基α位氯化，得到α-氯-4-氟苯基芐基酮，然后該α-氯-4-氟苯基芐基酮在堿作用下與異丁酰乙酰苯胺進行反應。本發(fā)明中的異丁酰乙酰苯胺合成工藝路線短，收率高、成本低，直接提高了反應總收率。
文檔編號C07C231/14GK101307009SQ20071006863
公開日2008年11月19日 申請日期2007年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月15日
發(fā)明者李瑞軍, 欒國金, 謝作念 申請人:浙江京新藥業(yè)股份有限公司