專利名稱：一種阿那曲唑的新的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑的制備方法，具
體的說，涉及1-[3、 5-二(2,2-二甲基)乙腈基]苯甲基三唑(阿那曲唑)
的一種新制備方法
背景技術：
阿那曲唑(anastrozole)，化學名為1-[3、 5-二(2，2-二甲基)乙腈基]
苯甲基三唑，其結構式為
阿那曲唑是英國zeneca公司開發(fā)的一種選擇性非甾體類芳香化 酶抑制劑,臨床上用于治療絕經后婦女晚期轉移性乳腺癌。該藥于 1995年9月在英國上市，美國FDA也已經批準該藥在美國上巿。
于1988年公開的歐洲專利EP0296749公開了兩種阿那曲唑的合 成方法。路線1是以3、 5-二溴甲基甲苯為起始原料,經過氰化，甲基化， 溴化制得中間體,進而于1,2,4-三氮唑鈉反應得到阿那曲哇。該反應步 驟少，但起始原料3、 5-二溴甲基甲苯國內沒有供應，且該物質刺激性 極強,易引起操作者過敏癥狀。雖然該原料可以自行制備，例如葛澤梅等人(中國藥物化學雜志，2003年6月，第13巻第3期)改進了上 述合成方法，利用l， 3， 5-三甲苯自行制備3、 5-二溴甲基甲苯，但 是由于該物質制備過程中,放熱極為強烈,容易引發(fā)事故,并且最終產 物需經柱色譜分離，因此,該路線不適合于工業(yè)化生產
EP0296749公開的另一種路線是以3,5-二甲基苯甲酸甲酯為起始 原料,經溴化，氰化，甲基化,還原,再溴化和N-烷基化6步反應制得阿那 曲唑。但該合成路線步驟長,起始原料3，5-二甲基苯甲酸甲酯國內無供 應商，反應中需用到得原料硼氫化鋰價格昂貴,使得該合成方法制得成 品的成本偏高，并不適合工業(yè)化生產
于2006年1月5日公開的專利wo2006000836描述了一條路線， 該路線包括六步反應，其路線如下所示。但該路線偏長，所用原料不 易得，收率低，不適合于工業(yè)化生產。于2006年8月24日公開得美國專利申請US2006/0189670A1亦描 述了一種阿那曲唑得合成路線，其路線如下所示。該路線亦存在路線 長，原料不易得，不適合工業(yè)化成產等缺點。<formula>formula see original document page 7</formula>
基于上述原因，有必要發(fā)展一種簡單有效、低成本的、適于工業(yè) 化生產阿那曲唑的方法。

發(fā)明內容
為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種阿那曲唑的制備方法。 本發(fā)明的制備方法可用下述反應式表示本發(fā)明的技術方案主要包括以下步驟:
(1) 3， 5-二溴甲苯與丙酮反應生成3，5-二[(2，2-二甲基)羥基甲 苯]甲苯(式I);
(2) 3， 5-二 [ (2， 2-二甲基)羥基甲苯]甲苯經鹵化反應生成如式11 的化合物，式中X代表鹵素；
(3) 式II的化合物經氰化反應生成3， 5-二[(2， 2-二甲基)氰基甲 基]甲苯(式III);
(4) 3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)經溴化反應生 成式IV的化合物；
(5) 式IV的化合物與1， 2， 4一三氮唑鈉反應生成阿那曲唑。 步驟(1)的反應溶劑為四氫呋喃，3，5二溴甲苯與鎂反應生成格
式試劑后，再與丙酮反應生成3， 5-二[ (2， 2-二甲基)羥基甲苯]甲苯。 步驟(2)中式ni的化合物，式中X代表F、 Cl、 Br或I。卣化 試劑可選用SOCl2、 SOBr2、 PCl3或PCls等，優(yōu)選SOCb或SOBr2。式III的化合物經氰化反應，例如用NaCN中的CN—來取代鹵素，生成 3,5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，再經NBS溴代反應，制得中間 體，進而與1，2，4-三氮唑鈉反應得到阿那曲唑。
本方案以3,5 二溴甲苯為起始原料，通過五步合成得方法制備阿 那曲唑，反應比較完全，收率高，副反應少，所有原料皆為國產化常見 化工產品,操作簡便，成本下降，適合于工業(yè)化大生產。 具體實施方案 實施例1
1、 3，5-二[(2,2-二甲基)羥基甲苯]甲苯的制備
在500ml的三口燒瓶中加入12g鎂屑和300ml四氫呋喃，加入碘 做引發(fā)劑，代反應引發(fā)后，慢慢加入3， 5 二溴甲苯51. 4g，使反應液保 持微沸狀態(tài)，加畢，回流反應2h，冷卻至室溫，再攪拌0. 5h，然后向反 應混合物中加入50ml丙酮，5(TC攪拌反應4h,將反應液倒入200ml水 中，用乙酸乙酯萃取(3 x 100ml)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得油狀 物，勿需分離，直接用于下一步。 2、 3， 5-二[ (2， 2-二甲基)氯甲基]甲苯的制備
將上述油狀物用甲苯溶解后，加入到500ml的三口瓶中，加入 30ml PC13 ，室溫下攪拌5h，將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃 取(3 x 200ml),無硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮得油狀物，乙醇重結晶得白 色固體40g。
3、 3，5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]甲苯得制備
將3,5-二[(2，2-二甲基)氯甲基]甲苯43.4g、氰化鈉llg、TBABO. 5g、 二氯甲烷200ml及水50ml加入反應瓶中，攪拌回流2h，冷 卻至室溫，分出二氯甲垸層，水層用二氯甲烷萃取(3x200ml),合并萃
取液，用水洗一次，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃干，用無水乙醇重結晶， 的產品38g， mp:126、28。C。
4、 3,5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯
向帶有攪拌器，回流冷卻器和溫度計的干燥1升四口瓶中加入 3， 5-二[ (2， 2-二甲基)氰基甲基]甲苯22. 6g，用250ml四氯化碳溶解， 再加入研細的過氧化苯甲酰1. 5g及100ml四氯化碳，攪拌片刻，不全 容，加入第一份NBS 6. 2g，用100ml四氯化碳沖洗，加熱使反應液緩慢 升溫至回流，反應液由黃色變?yōu)樽厣亓?0分鐘稍降溫加入第二分 NBS 6g ，用50ml四氯化碳沖洗，再加熱回流30分鐘。最后加入第三 份NBS 6g ，用50ml四氯化碳沖洗，再加熱回流30分鐘。
冷卻反應液，2(TC左右將反應生成的琥珀亞酰胺濾出，并用50ml四 氯化碳洗2-3次，合并洗濾液，在低真空下，用水浴(50-6(TC)將四氯化 碳蒸干，向殘留物中加入乙醇75ml,熱水浴使其溶解，自然冷卻結晶， 冷凍，次日過濾，于真空干燥箱內t<40°C真空干燥至恒重，得22g產
P
5、 阿那曲唑的合成
向裝有攪拌，溫度計的250ml三口瓶中加入氫鈉及DMF100ml，于 室溫下快速攪拌，使其成糊狀。用25mlDMF溶解三唑10g成溶液，攪拌 下控制氫鈉-DMF不超過30。C，緩慢滴加三唑-DMF溶液，加畢攪拌10 分鐘,過濾,備用。向裝有攪拌，溫度計的500ml三口瓶中加入3， 5-二 (l一氰基-l-甲基乙基)-溴甲基苯10g及60mlDMF,室溫下攪拌至清，保持溫度25 一30 °C下緩慢滴加三唑鈉-DMF液，加畢于35-45 "C反應18小時
反應結束后，將反應液傾入2升三口瓶中，加入DMF投入量得2倍 蒸餾水370ml,攪均勻，有白色不溶物析出，，冰箱中放置30分鐘后，過 濾，濾液加入3倍于DMF量的蒸餾水，攪拌，用500ml， 300ml， 300ml乙 酸乙酯提取3次,合并提取液用無水硫酸鈉干燥2小時。
過濾，減壓回收乙酸乙酯，盡量蒸干，殘留液加入10mlDMF及100ml 蒸餾水中，冰箱冷卻過夜，析出白色晶體，次日過濾，風干得7. 9g阿那 曲唑。
權利要求
1、一種阿那曲唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)3，5-二溴甲苯與丙酮反應生成3，5-二[(2，2-二甲基)羥基甲苯]甲苯(式I)；(2)3，5-二[(2，2-二甲基)羥基甲苯]甲苯(式I)經鹵化反應生成式II的化合物，式中X代表鹵素；(3)式II的化合物經氰化反應生成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)；(4)3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)經溴化反應生成式IV的化合物；(5)式IV的化合物與1，2，4-三氮唑鈉反應生成阿那曲唑。式I 式II式III式IV
2、根據(jù)權利要求所述的制備方法，其特征在于步驟(1)反應溶劑為四氫呋喃，3，5二溴甲苯先與鎂反應生成格式試劑，再與丙酮反應 生成3， 5-二[(2， 2-二甲基)羥基甲苯]甲苯；
3、 根據(jù)權利要求所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中式II中的X為F、 Cl、 Br或1。
4、 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中的鹵 化試劑為SOCl2、 SOBr2、 PCl3或PCls。
5、 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中溴化 反應所用的試劑為NBS。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿那曲唑的新的合成方法。本方法以3，5-二溴甲苯為起始原料，經丙酮反應生成3，5-二[(2，2-二甲基)羥基甲苯]甲苯，經鹵化、氰化和溴化反應生成中間體3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯，該中間體與1，2，4-三氮唑鈉反應生成阿那曲唑。該方法反應比較完全，收率高，副反應少，成本下降，適合于工業(yè)化大生產。
文檔編號C07D249/00GK101307027SQ20071006862
公開日2008年11月19日 申請日期2007年5月17日 優(yōu)先權日2007年5月17日
發(fā)明者劉燕兵, 劉翔宇, 斌 岳, 張海歐, 勇 李, 杜煥達, 鵬 王, 王沿江, 力 鄭, 陳學軍 申請人:杜煥達