專利名稱：一種阿那曲唑分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿那曲唑分散片及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
分散片是已日益引起人們關(guān)注的新型片劑。分散片制備工藝簡單，片劑投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，成品既可置水中分散后口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用。分散片為《國家級藥物制劑新產(chǎn)品開發(fā)指南》推薦開發(fā)的劑型。我國藥典2005版二部也收載了分散片。阿那曲唑為強(qiáng)效非留體類芳香化酶抑制劑?？山档脱獫{雌激素水平，產(chǎn)生抑制乳腺腫瘤生長的作用。臨床上用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌治療。阿那曲唑口服吸收較快，在體內(nèi)約40%阿那曲唑與血漿蛋白結(jié)合，大部分代謝成無活性產(chǎn)物經(jīng)尿排除，約百分之十阿那曲唑以原形從尿排除。據(jù)資料報道，健康男性受試者口服本品Img后，血藥濃度達(dá)峰時間為1. 22±0. 46小時，血藥峰濃度為9. 99±3. 24ng/ml，消除半衰期為35. 96±14. 17小時。從上個世紀(jì)70年代末期，芳香化酶抑制劑就被用于絕經(jīng)后乳腺癌的內(nèi)分泌治療，那時，第一代芳香化酶抑制劑安魯米特被用作晚期乳腺癌的二線治療。盡管安魯米特在這種情況下有確切療效，但其廣泛應(yīng)用卻大受限制，一方面是因為其總體毒性較大，另一方面是因為其對芳香化酶沒有選擇性。因為其選擇性差，需要同時補(bǔ)充皮質(zhì)留體類激素，因此人們開始研究尋找新型的、選擇性更強(qiáng)、毒性更小的芳香化酶抑制劑。阿那曲唑于1995年進(jìn)入臨床，是新型高選擇性、高效、第三代芳香化酶抑制劑中的第一個藥物，能強(qiáng)有力抑制外周雌激素合成。它也是選擇性最強(qiáng)的第三代芳香化酶抑制劑，在10倍于臨床劑量連續(xù)治療三個月時，對皮質(zhì)醇和醛固酮的基線水平和ACTH刺激后的水平都沒有影響，也沒有雄激素樣作用，對脂質(zhì)代謝也沒有影響。發(fā)明人研究開發(fā)了阿那曲唑分散片，旨在改善該類患者的生存質(zhì)量，提高患者用藥的依從性和臨床療效，為患者和臨床醫(yī)師增加一種用藥選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種阿那曲唑分散片及其制備方法。分散片不僅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，分散粒度小于710μπι。藥物總體表面積增大，吸收加快、生物利用度提高。根據(jù)阿那曲唑原料藥難溶于水，普通制劑的生物利用度為60%，特別適于研究開發(fā)為分散片，有利于生物利用度的提高。人體藥代動力學(xué)研究表明，多次給予阿那曲唑并不引起藥代動力學(xué)的明顯改變。阿那曲唑用藥周期一般為8周以上。分散片有利于血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)。阿那曲唑主要適應(yīng)人群為中老年人，而分散片特別適合老年和吞咽困難的病人服用。阿那曲唑分散片作為新的安全、有效 的高血壓治療藥和特別方便病患者服用的新的劑型。
本發(fā)明阿那曲唑分散片由如下重量份的原輔料藥制成
阿那曲唑5-15崩解劑15-150填充劑100-750輔助崩解劑50-750粘合劑O. 5_5矯味劑O. 5-5潤滑劑O. 5-5 ；
其中，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙纖維素中的一種或兩種，填充劑為乳糖或甘露醇中的一種或兩種，輔助崩解劑為微晶纖維素，粘合劑為聚維酮，矯味劑為糖精鈉或阿司帕坦中的一種或兩種，潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅或滑石粉中的一種或兩種。本發(fā)明阿那曲唑分散片優(yōu)選為由如下重量份的原輔料藥制成
阿那曲唑10交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮75乳糖500微晶纖維素400聚維酮1. 5糖精鈉1.5 二氧化硅I硬脂酸鎂1. 5。
或者
阿那曲唑15低取代羥丙纖維素150甘露醇100微晶纖維素750聚維酮3阿司帕坦0.5硬脂酸鎂2滑石粉O. 5?；蛘?br> 阿那曲唑5交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15乳糖750微晶纖維素150聚維酮O. 5糖精鈉5二氧化硅3滑石粉I?；蛘?br> 阿那曲唑5低取代羥丙纖維素75甘露醇300微晶纖維素600聚維酮3. 5阿司帕坦0.5滑石粉O. 5?；蛘?br> 阿那曲唑15低取代羥丙纖維素30交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20甘露醇450乳糖150微晶纖維素250聚維酮3糖精鈉3 二氧化硅2滑石粉3。本發(fā)明的另一目的是提供阿那曲唑分散片的制備方法，本發(fā)明阿那曲唑分散片的制備方法如下
(a)前處理阿那曲唑、崩解劑、輔助崩解劑、填充劑、矯味劑、潤滑劑烘干、粉碎過100目篩，粘合劑溶于適量30-70%乙醇中；
(b)配料按比例稱取阿那曲唑、填充劑、矯味劑、一半量的崩解劑以及一半至三分之二量的輔助崩解劑混合均勻；
(c)制粒用粘合劑及適量30-70%乙醇，制成適宜軟材，以18-32目篩制粒，濕粒于40-80°C干燥，以24-40目篩整粒；
(d)總混將步驟(C)所得顆粒與余量的崩解劑、輔助崩解劑及比例量的潤滑劑混合均
勻；
(e)半成品化驗，壓片即得。優(yōu)選為
原輔料重量比例阿那曲唑10交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮75乳糖500微晶纖維素400聚維酮1. 5糖精鈉1. 5 二氧化硅I硬脂酸鎂1. 5。制備方法(a)前處理阿那曲唑、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、二氧化硅、糖精鈉、硬脂酸鎂烘干、粉碎過100目篩，稱取1. 5重量份的聚維酮溶于50%乙醇中；
(b)配料稱取10重量份的份阿那曲唑、500重量份的乳糖、1. 5重量份的糖精鈉、37. 5重量份的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、200重量份的微晶纖維素混合均勻；(C)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合物料制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒；
(d)總混將步驟(c)所得顆粒與37.5重量份的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、200重量份的微晶纖維素及I重量份的二氧化硅、1. 5重量份的硬脂酸鎂混合均勻；
(e)半成品化驗，壓片即得。本發(fā)明所述阿那曲唑分散片的原輔料重量比例是經(jīng)過大量嚴(yán)格篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究后才得到的，并非通過制劑教材或其它參考資料就可以直接得到的，經(jīng)過篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究證實本發(fā)明原輔料比例合理，制備工藝穩(wěn)定，成品制劑穩(wěn)定，符合制劑學(xué)以及國家食品藥品監(jiān)督管理局對于分散片的制劑指導(dǎo)原則要求。本發(fā)明阿那曲唑分散片制劑完成以后，進(jìn)行了質(zhì)量研究，制訂了各項指標(biāo)的檢驗方法，并按照中國藥典和新藥研究的指導(dǎo)原則進(jìn)行了各指標(biāo)檢測方法的方法學(xué)驗證，所有方法均符合制劑分析要求，依照這些方法對研制的阿那曲唑分散片進(jìn)行了檢測和研究。表I是按照實施例1的原輔料配方及制備方法，在中試規(guī)模條件下生產(chǎn)的三批中試樣品的檢驗結(jié)果。表I阿那曲唑分散片中試樣品檢驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種阿那曲唑分散片，其原輔料重量份比例為 阿那曲唑5-15崩解劑15-150填充劑100-750輔助崩解劑50-750粘合劑0. 5_5矯味劑0. 5-5潤滑劑0. 5-5 ； 其中，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙纖維素中的一種或兩種，填充劑為乳糖或甘露醇中的一種或兩種，輔助崩解劑為微晶纖維素，粘合劑為聚維酮，矯味劑為糖精鈉或阿司帕坦中的一種或兩種，潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅或滑石粉中的一種或兩種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原輔料藥的重量份比例為 阿那曲唑10交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮75乳糖500微晶纖維素400聚維酮1. 5糖精鈉1.5 二氧化硅I硬脂酸鎂1. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原輔料藥的重量份比例為 阿那曲唑15低取代羥丙纖維素150甘露醇100微晶纖維素750聚維酮3阿司帕坦0.5硬脂酸鎂2滑石粉0.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原輔料藥的重量份比例為 阿那曲唑5交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15乳糖750微晶纖維素150聚維酮0.5糖精鈉5二氧化硅3滑石粉I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原輔料藥的重量份比例為 阿那曲唑5低取代羥丙纖維素75甘露醇300微晶纖維素600聚維酮3. 5阿司帕坦0.5滑石粉0.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原輔料藥的重量份比例為 阿那曲唑15低取代羥丙纖維素30交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20甘露醇450乳糖150微晶纖維素250聚維酮3糖精鈉3 二氧化硅2滑石粉3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的阿那曲唑分散片的制備方法，其特征在于阿那曲唑分散片是經(jīng)過如下步驟制得的 (a)前處理阿那曲唑、崩解劑、輔助崩解劑、填充劑、矯味劑、潤滑劑烘干、粉碎過100目篩，粘合劑溶于適量30-70%乙醇中； (b)配料按比例稱取阿那曲唑、填充劑、矯味劑、一半量的崩解劑以及一半至三分之二量的輔助崩解劑混合均勻； (c)制粒用粘合劑及適量30-70%乙醇，制成適宜軟材，以18-32目篩制粒，濕粒于40-80°C干燥，以24-40目篩整粒； (d)總混將步驟(C)所得顆粒與余量的崩解劑、輔助崩解劑及比例量的潤滑劑混合均勻； (e)半成品化驗，壓片即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述阿那曲唑分散片的制備方法，其特征在于所述的阿那曲唑分散片是經(jīng)過如下步驟制得的 (a)前處理阿那曲唑、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、二氧化硅、糖精鈉、硬脂酸鎂烘干、粉碎過100目篩，稱取1. 5重量份的聚維酮溶于50%乙醇中； (b)配料稱取10重量份的份阿那曲唑、500重量份的乳糖、1.5重量份的糖精鈉、37. 5重量份的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、200重量份的微晶纖維素混合均勻； (c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合物料制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒； (d)總 混將步驟(c)所得顆粒與37.5重量份的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、200重量份的微晶纖維素及I重量份的二氧化硅、1. 5重量份的硬脂酸鎂混合均勻； (e)半成品化驗，壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿那曲唑分散片及其制備方法，本發(fā)明含有阿那曲唑主成分和崩解劑、填充劑、矯味劑等輔助成分。阿那曲唑分散片劑型的優(yōu)點在于遇水能迅速形成均勻混懸液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，可提高患者依從性，增加醫(yī)師和患者臨床用藥的選擇。
文檔編號A61P15/14GK102988313SQ20111027038
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者王超, 王永, 秦攏 申請人:北京以嶺生物工程技術(shù)有限公司