專利名稱：阿那曲唑用于治療患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后的婦女的用途的制作方法
背景技術(shù)：
在絕經(jīng)后婦女中，雌激素拮抗劑枸櫞酸他莫昔芬(NOLVADEXTM)一直作為治療晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物。而且，34,000多名婦女參加了外科手術(shù)之后進(jìn)行他莫昔芬輔助治療的臨床實(shí)驗(yàn)。枸櫞酸他莫昔芬(下文中指“他莫昔芬”)的抗癌效果與其能與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)靶組織如乳腺內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)有關(guān)。此外，還有許多其它復(fù)雜機(jī)制可能影響它的藥效，這些機(jī)制包括誘導(dǎo)基質(zhì)成纖維細(xì)胞的β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，降低胰島素樣生長(zhǎng)因子1的血液循環(huán)水平，抑制血管生成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然而，腫瘤中的雌激素受體(ER)的狀態(tài)仍然是反應(yīng)的有效預(yù)兆。
在重病中，與那些ER陰性和PR陰性的小于10％的患者相比，大約70％的ER陽(yáng)性和孕酮陽(yáng)性的病人都會(huì)對(duì)他莫昔芬有反應(yīng)(Muss，1992 Breast CancerResearch and Treatment 2151-26)。在設(shè)定輔劑的情況下，原發(fā)性腫瘤中ER情況比較重要，Early Breast Cancer Trialists’Co-operative Group(EBCTCG)[Lancet3511451-1467]的最新評(píng)價(jià)表明，只有那些絕經(jīng)前ER陰性的患者不易于從他莫昔芬的輔助治療中受益。其它內(nèi)分泌治療有可能是早期乳腺癌輔助治療的途徑，這包括降低體內(nèi)循環(huán)雌二醇(抑制卵巢和抑制芳香酶)水平，這取決于轉(zhuǎn)移性疾病部位的一種原型雌激素受體機(jī)制。
芳香酶抑制劑是一類(lèi)化合物，它們可以有系統(tǒng)地在組織內(nèi)抑制雌二醇的合成。這些化合物可以通過(guò)抑制芳香酶來(lái)阻止雌二醇的生物合成，芳香酶可以催化腎上腺雄激素(雄烯二酮和睪酮)向雌激素類(lèi)(雌激素和雌二醇)的轉(zhuǎn)化。因此，開(kāi)發(fā)這些化合物作為對(duì)絕經(jīng)后婦女的激素應(yīng)答性乳腺癌的潛在性治療一直是熱點(diǎn)。
氨魯米特是批準(zhǔn)上市的治療乳腺癌的第一個(gè)芳香酶抑制劑，并且對(duì)那些絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌證明有效(Stuart-Harris at al 1984，Acta Oncology27721-728)。但是，這種藥的特異性差、它需要與皮質(zhì)甾類(lèi)藥物合用，還出現(xiàn)了可怕的副作用，這些限制了它的廣泛應(yīng)用(Wells et al，1978，Annals Surgery187475-487)。所以，研究一直集中在開(kāi)發(fā)具有更高特異性和更好耐受性的芳香酶抑制劑方面。
ARIMIDEXTM(阿那曲唑)是一種非甾類(lèi)芳香酶抑制劑，它具有高選擇性和良好的耐受性，并且，治療晚期乳腺癌有效(Buzdar et al 1995，The Breast4(3)256-257 Abs104；Jonat et al 1995，European Journal of Cancer 32A(3)404-412；Plourde et al 1995，Journal of Steroid Biochemistry 53175-179)。(Arimidex的處方信息單中可發(fā)現(xiàn)Arimidex臨床實(shí)驗(yàn)的更多信息)。美國(guó)專利RE366717號(hào)中描述了阿那曲唑，此處作為參考。
乳腺癌進(jìn)行局部治療(使用或者不使用放射療法進(jìn)行外科治療)之后，進(jìn)行輔助的系統(tǒng)性治療可以提高無(wú)病存活率和總體存活率(EBCTCG，1992，Lancet3391-15，71-85)。當(dāng)前，他莫昔芬是乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的一個(gè)選擇試劑。在沒(méi)有聯(lián)合化療的情況下，那些進(jìn)行他莫昔芬輔助治療2年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者，復(fù)發(fā)率每年降低39％，死亡率每年降低24％(EBCTCG，1992)。對(duì)雌激素受體陽(yáng)性腫瘤的絕經(jīng)前婦女，藥效與絕經(jīng)后婦女一樣大，但是，對(duì)于ER陰性的絕經(jīng)前婦女似乎很少有效。反之，雖然在原發(fā)性腫瘤中，ER水平越高，藥效可能越大，但是，對(duì)ER陽(yáng)性和ER陰性的絕經(jīng)后婦女都有效。
進(jìn)行他莫昔芬治療也提供了其它有利的效果，這與藥物的部分對(duì)抗作用有關(guān)。這些效果包括膽固醇降低(Love et al 1994，Journal of the National CancerInstitute 861534-1539)，護(hù)心作用(McDonald et al 1995，British Medical Journal311977-980)和防止骨損失作用(Love et al 1992，New England Journal of Medicine326852-856)。但是，他莫昔芬也有副作用，按照藥物的抗雌激素作用可以分為如熱潮紅，陰道出血或分泌或干燥，或更多的普通癥狀如胃腸道不耐受，腫瘤紅腫，輕微頭疼，皮疹。
有人報(bào)道，進(jìn)行他莫昔芬治療時(shí)，會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率。這種疾病及其發(fā)病率表明，有些潛在的機(jī)制可能與他莫昔芬的雌激素性質(zhì)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，接受他莫昔芬治療的病人中的子宮纖維瘤和其它子宮內(nèi)膜改變包括出現(xiàn)過(guò)度增生和息肉。
雖然，在早期乳腺癌患者中，他莫昔芬輔助治療取得了較好的效果，有很好的原理來(lái)評(píng)價(jià)在這種患者群體中單獨(dú)進(jìn)行選擇性的內(nèi)分泌給藥形式，但聯(lián)合治療預(yù)期效果會(huì)更好。更好的效果包括更長(zhǎng)的藥效持續(xù)時(shí)間，并且避免與他莫昔芬的部分協(xié)同特性相關(guān)的副作用。
其中一種可能的聯(lián)合用藥就是聯(lián)合使用阿那曲唑和他莫昔芬，依據(jù)是已證實(shí)的阿那曲唑在晚期乳腺癌中的效果，它有良好的耐受性并且作用機(jī)制與他莫昔芬不同。
在早期的實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了與安慰劑相比，單獨(dú)使用芳香酶抑制劑氨魯米特可以提高不再?gòu)?fù)發(fā)性存活和總體存活(Coombes et al，1987，Cancer Research 47，2494-2497)，但是，需要支持性管理，受限制的病人的可接受性阻止了對(duì)其進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。相反，在阿那曲唑?qū)ν砥谌橄侔┒€治療的III期臨床實(shí)驗(yàn)中，不僅證實(shí)與醋酸甲地孕酮有相似的藥效，而且還顯示良好的耐受性，尤其對(duì)于體重增加。
NOLVADEXTM和ARIMIDEXTM都是商標(biāo)，并且都是AstraZeneca公司的特征性產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)阿那曲唑作為乳腺癌的輔助治療有效并且有良好的耐受性，但是，甚至更令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)早期乳腺癌的無(wú)病存活治療方面，阿那曲唑比他莫昔芬有更顯著的治療效果。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，它提供了一種降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的癌癥復(fù)發(fā)率的方法，該方法包括給所說(shuō)婦女施用一種有效量的阿那曲唑或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的另外一個(gè)特點(diǎn)，它提供了阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的癌癥復(fù)發(fā)率的藥物中的應(yīng)用。
在那些接受乳腺癌輔助治療的婦女中，癌癥可能在同一乳房再次出現(xiàn)原來(lái)的癌癥或者在對(duì)側(cè)乳房出現(xiàn)，稱做對(duì)側(cè)乳腺癌。令人驚訝的是，我們還發(fā)現(xiàn)，在對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病率方面，阿那曲唑的效果顯著高于他莫昔芬，因此，根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的新生對(duì)側(cè)原發(fā)性腫瘤的發(fā)病率的方法，該方法包括給所說(shuō)婦女施用有效量的阿那曲唑或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的另外一個(gè)特點(diǎn)，它提供了阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的新生對(duì)側(cè)原發(fā)性腫瘤的發(fā)病率的藥物中的應(yīng)用。
他莫昔芬一直作為早期乳腺癌的輔助治療，因此，我們希望阿那曲唑?qū)λ舴矣袇f(xié)同作用、耗盡其天然配體的雌激素受體，同時(shí)，允許他莫昔芬通過(guò)選擇性的生物機(jī)制發(fā)揮它的藥效。然而，令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的藥效不比單獨(dú)使用他莫昔芬高，進(jìn)行早期乳腺癌輔助治療時(shí)，阿那曲唑和他莫昔芬聯(lián)合用藥的藥效與他莫昔芬藥效只是相當(dāng)，并且比單獨(dú)使用阿那曲唑要顯著降低。所以，令人驚訝的是，他莫昔芬降低了阿那曲唑輔助治療早期乳腺癌的藥效。因此，根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的癌癥復(fù)發(fā)率的方法，包括給所說(shuō)婦女施用有效量的阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽是在實(shí)質(zhì)上不含他莫昔芬時(shí)進(jìn)行給藥的。
根據(jù)本發(fā)明第三個(gè)方面的另外一個(gè)特點(diǎn)，提供了阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在實(shí)質(zhì)上不含他莫昔芬的情況下在制備用于降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的癌癥復(fù)發(fā)率的藥物中的應(yīng)用。
詞語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上不含他莫昔芬”指的是，在不含他莫昔芬的情況下對(duì)患者給予阿那曲唑。接受早期乳腺癌輔助治療的患者可能以前接受過(guò)他莫昔芬治療。因此，這個(gè)詞語(yǔ)涉及到阿那曲唑的投藥法而不是被治療的患者。
令人驚訝的是，我們還發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防對(duì)側(cè)乳腺癌時(shí)，阿那曲唑和他莫昔芬的聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用他莫昔芬的藥效只是相當(dāng)，并且比單獨(dú)使用阿那曲唑要顯著降低。因此，根據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)方面，提供了降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的新生對(duì)側(cè)原發(fā)性腫瘤的發(fā)病率的方法，包括給所說(shuō)婦女服用有效量的阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽是在實(shí)質(zhì)上不含他莫昔芬時(shí)進(jìn)行給藥的。
根據(jù)本發(fā)明第四個(gè)方面的另一個(gè)特點(diǎn)，提供了阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在實(shí)質(zhì)上不含他莫昔芬的情況下在制備用于降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的新生對(duì)側(cè)原發(fā)性腫瘤的發(fā)病率的藥物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的每個(gè)方面中，阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽首選作為外科治療、化療或者放療的一種輔助治療給藥。外科治療包括腫塊切除術(shù)、部分乳腺切除術(shù)或乳房切除術(shù)。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可以把阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽給予患有早期乳腺癌的婦女和雌激素受體陽(yáng)性或者孕酮受體陽(yáng)性的婦女，優(yōu)選給予雌<p>為了美學(xué)的目的，也可以往本發(fā)明組合物中加入著色劑。在本技術(shù)中熟知合適的著色劑和典型的使用含量。
本發(fā)明組合物可用于清潔皮膚和治療痤瘡。所述組合物可以作為液體提供，使用棉花藥簽、布等涂在皮膚上。或者如在已知技術(shù)中，所述組合物吸附在拭布上，并以清潔拭布的形式進(jìn)行銷(xiāo)售。
通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和本發(fā)明制備的組合物的具體實(shí)施方式
。但是，應(yīng)理解本發(fā)明決不受各單獨(dú)實(shí)施例所述的具體局限性所限制，而是由附帶權(quán)利要求書(shū)的范圍限定。
實(shí)施例中所用的材料

此圖表明，在總體人群中，阿那曲唑要優(yōu)于他莫昔芬，它可以顯著降低疾病的復(fù)發(fā)率。聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用他莫昔芬對(duì)總體人群有相似的效果。
圖2-受體陽(yáng)性人群中無(wú)病存活的Kaplan-Meier曲線該圖表明X軸的‘出現(xiàn)病變的時(shí)間(月)’和Y軸的‘無(wú)病變患者比例(％)’。

此圖表明，在總體人群中，阿那曲唑要優(yōu)于他莫昔芬，它可以顯著的降低疾病的復(fù)發(fā)率。聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用他莫昔芬對(duì)總體人群有相似的效果。
圖3-新生(對(duì)側(cè))原發(fā)性乳腺癌發(fā)病率的分析該圖表明X軸的‘出現(xiàn)首次對(duì)側(cè)新生原發(fā)性乳腺癌的時(shí)間(月)’和Y軸的‘無(wú)對(duì)側(cè)乳腺癌比例(％)’。

此圖表明，與他莫昔芬相比，在新生原發(fā)性(對(duì)側(cè))乳腺癌的發(fā)病率方面，阿那曲唑的優(yōu)越性同樣很明顯。然而，聯(lián)合用藥的效果與單獨(dú)使用他莫昔芬相似。
圖4-在以百分?jǐn)?shù)表示的預(yù)先定義副作用方面阿那曲唑與他莫昔芬的顯著性差異。阿那曲唑不普遍的副作用示于圖的左邊，他莫昔芬不普遍的副作用示于圖的右邊副作用如下所示(i) 熱潮紅(ii)肌肉骨骼疾病(iii) 體重增加(2年內(nèi)比基礎(chǔ)體重增加大于等于10％)(iv)各種骨折
(v)髖部骨折，脊柱骨折，手腕骨折(這些骨折是骨質(zhì)疏松的預(yù)兆)(vi) 陰道流血(vii) 陰道分泌物(viii) 子宮內(nèi)膜癌(ix) 局部缺血性心血管疾病(x)靜脈血栓栓塞(xi) 深靜脈血栓形成此圖表明，阿那曲唑的耐受性比較好，并且在輔助治療中沒(méi)有出現(xiàn)意想不到的安全性問(wèn)題。
表1-患者在實(shí)驗(yàn)中的特點(diǎn)總結(jié)；表2-患者在實(shí)驗(yàn)中的疾病特點(diǎn)總結(jié)；和表3-ITT人群中的首次病變縮寫(xiě)CI-置信區(qū)間；HR-危險(xiǎn)比值；ITT-治療的意圖；Od-每天一次；和OR-幾率比值。
對(duì)那些已經(jīng)完成其基本治療的患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行輔助治療，設(shè)計(jì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)來(lái)比較單獨(dú)使用阿那曲唑和他莫昔芬以及合用這兩種藥的藥效和安全性。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的第一個(gè)目的是比較他莫昔芬(20毫克1次/天[od])與阿那曲唑(1毫克od)，和比較單獨(dú)使用他莫昔芬(20毫克od)與阿那曲唑(1毫克od)和他莫昔芬(20毫克od)的聯(lián)合用藥作為輔助治療，需要考慮的方面如下a)乳腺癌復(fù)發(fā)的時(shí)間(定義為最早的局部或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)，新的原發(fā)性乳腺癌，或死亡)；和b)安全性和副作用這個(gè)實(shí)驗(yàn)的第二個(gè)目的是比較(i)他莫昔芬和阿那曲唑，(ii)比較單獨(dú)使用他莫昔芬和阿那曲唑合用他莫昔芬作為輔助治療，需要考慮的方面如下a)遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)的時(shí)間；b)存活；和
c)新原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病率。
需要特別明確的是，這個(gè)實(shí)驗(yàn)是隨機(jī)、雙盲、多中心的實(shí)驗(yàn)，為的是對(duì)那些作為絕經(jīng)后早期乳腺癌的婦女的輔助治療的單獨(dú)使用阿那曲唑和單獨(dú)使用他莫昔芬以及合用這兩種藥的藥效和安全性進(jìn)行比較。那些滿足合格標(biāo)準(zhǔn)的患者將會(huì)隨機(jī)計(jì)為1∶1∶1，并接受如下三種口服治療方案之一的治療a.1毫克1次/天活性阿那曲唑和1天1次他莫昔芬安慰劑；b.20毫克1次/天活性他莫昔芬和1天1次阿那曲唑安慰劑；c.1毫克1次/天活性阿那曲唑和20毫克1次/天活性他莫昔芬。
在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始、第三個(gè)月、第六個(gè)月以及其后六個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。從1996年7月到2000年3月，招收到來(lái)自21個(gè)國(guó)家381個(gè)中心的患者。9366例患者參加了此次實(shí)驗(yàn)，給予她們的藥物如下1)阿那曲唑(n＝3125)，2)他莫昔芬(n＝116)，和3)阿那曲唑和他莫昔芬聯(lián)合用藥(n＝3125)。
為了可以參加此次實(shí)驗(yàn)，患者必須滿足所有以下要求a)患者在組織學(xué)上證實(shí)是可手術(shù)的侵入性乳腺癌；b)患者已經(jīng)完成了所有的基本外科治療和化療(如果有的話)，并且可以接受激素輔助治療；c)確定是絕經(jīng)后婦女需要滿足以下其中之一或更多標(biāo)準(zhǔn)(i) 年齡在60歲或60歲以上(ii) 年齡在45-59歲需要滿足以下其中之一或更多標(biāo)準(zhǔn)—閉經(jīng)至少12個(gè)月，并且有完整的子宮；—閉經(jīng)少于12個(gè)月，并且FSH在絕經(jīng)后范圍內(nèi)；包括—曾經(jīng)有子宮切除的患者；—接受過(guò)HRT的患者；—通過(guò)輔助化療而出現(xiàn)閉經(jīng)(amenorrhoetic)的患者(這些患者在停止化療后必須測(cè)定FSH至少6周)；—雙側(cè)卵巢切除。
滿足以下其中任何一條的患者不能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)a)具有任何轉(zhuǎn)移性疾病的臨床證據(jù)的患者；b)無(wú)論什么原因(如精神混亂，虛弱，酒精中毒)，不愿服從實(shí)驗(yàn)要求的患者；
c)完成基本外科治療后又開(kāi)始了8周(即56天)以上化療的患者，或者在開(kāi)始隨機(jī)實(shí)驗(yàn)之前完成了8周(即56天)以上化療的患者；給定的化療應(yīng)該指的是手術(shù)后，即接受新輔助化療的患者不符合要求；d)在隨機(jī)實(shí)驗(yàn)之前，沒(méi)有接受化療、并且基本外科治療在8周(即56天)以上完成的患者；e)接受早期激素治療作為乳腺癌的輔助治療的患者，除非滿足以下要求(i) 首次手術(shù)之前用過(guò)他莫昔芬，并且短于29天；或者(ii) 經(jīng)過(guò)指導(dǎo)委員會(huì)的批準(zhǔn)，在正式實(shí)驗(yàn)時(shí)，手術(shù)前接受激素治療；f)接受他莫昔芬治療作為預(yù)防乳腺癌實(shí)驗(yàn)的一部分的患者；g)不愿意停止服用任何已知的會(huì)影響性激素水平(包括HRT)藥物的患者，或者不適合停止服用這些藥物的患者；h)以前任何時(shí)候有侵入性乳腺癌史，或在最近10年內(nèi)有其它侵入性惡性癌，而充分的錐體活組織檢查后，皮膚的鱗狀癌或基底細(xì)胞癌、或子宮頸原位癌除外；i)任何嚴(yán)重的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥會(huì)使患者處于高危險(xiǎn)狀態(tài)或者會(huì)干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果，例如，強(qiáng)烈的骨質(zhì)疏松家族史，嚴(yán)重的腎或肝損傷(定義為其AST或ALT水平比參考范圍的上限還要高出3倍)；或j)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)之前，接受過(guò)沒(méi)有上市的藥物或者實(shí)驗(yàn)性藥物進(jìn)行治療3個(gè)月的患者；k)研究者認(rèn)為有危險(xiǎn)從血液或其它體液傳送任何感染的患者。
為了保持雙盲實(shí)驗(yàn)治療，雙盲實(shí)驗(yàn)使用含活性和安慰劑的阿那曲唑片劑和他莫昔芬片劑。阿那曲唑1毫克配上阿那曲唑安慰劑制成白色膜包衣片劑進(jìn)行給藥。他莫昔芬20毫克的活性片劑配上他莫昔芬安慰劑制成白色球形雙凸型的片劑進(jìn)行給藥?；颊唠S機(jī)接受三種口服治療方案中的其中一種。每日劑量是一片阿那曲唑(1毫克活性的或安慰劑)和一片他莫昔芬(20毫克活性的或安慰劑)。指導(dǎo)患者在每天大致相同時(shí)間服用每日劑量。在實(shí)驗(yàn)登記時(shí)，患者接受13周或者26周的實(shí)驗(yàn)藥物供給。在第一次隨訪(3個(gè)月)時(shí)，那些已經(jīng)接受13周藥物供給的患者接受再接受一個(gè)13周的藥物供給。在6個(gè)月隨訪之前，患者已經(jīng)接受了26周的藥物供給。為了評(píng)價(jià)藥物的依從性，在每次隨訪時(shí)，要求患者返回所有沒(méi)有服用的藥片。
隨機(jī)分組后，盡快開(kāi)始進(jìn)行治療，但是完成外科治療和化療后不多于8周。那些曾經(jīng)接受基本化療的患者，在完成化療后或她們的血計(jì)數(shù)正在恢復(fù)或已經(jīng)恢復(fù)到正常水平后，可以開(kāi)始最長(zhǎng)8周的隨機(jī)治療?；净煴仨氃谕瓿苫就饪浦委熀蟮?周內(nèi)開(kāi)始。那些在完成預(yù)計(jì)周期之前停止基本化療的患者也可以進(jìn)行隨機(jī)實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)分組后，除了實(shí)驗(yàn)治療，禁止使用那些會(huì)影響性激素水平或阻止疾病復(fù)發(fā)的藥物，除非確認(rèn)疾病復(fù)發(fā)后。這些藥物如下細(xì)胞毒性化療；口服酮康唑(抗真菌藥)或相關(guān)化合物(即局部用藥可以接受)；乳腺癌的其它激素治療。
如果患者遭受?chē)?yán)重的絕經(jīng)癥狀，如陰道干燥或流血，紅潮熱，腹部痛性痙攣，性交疼痛?？梢圆扇∫韵麓胧゛.這些癥狀作為副作用進(jìn)行報(bào)告；b.如果患者愿意，繼續(xù)進(jìn)行隨機(jī)治療；c.如果有必要，患者可以服用孕激素3-6個(gè)月。
如果一直用孕激素治療到6個(gè)月仍然不能控制絕經(jīng)癥狀，可以使用HRT和/或雌激素軟膏，繼續(xù)進(jìn)行隨機(jī)治療。
獲得患者的以下信息并對(duì)此評(píng)價(jià)a)出生日期和種族(在登記時(shí)記錄)；b)任何相關(guān)的繼往病史，任何并發(fā)癥，患者是否做過(guò)子宮切除術(shù)，以前是否吸煙或有HRT(在登記時(shí)記錄)；c)所有的合用藥物/治療(在登記時(shí)記錄)；d)身高(在登記時(shí)測(cè)量)和體重(在登記時(shí)測(cè)量并直到患者停止隨機(jī)治療)；e)乳腺癌病史—手術(shù)方法，手術(shù)日期，原發(fā)瘤的大小和等級(jí)，結(jié)節(jié)狀況，ER和PR水平(在哪里檢測(cè)的)，任何放療、化療和手術(shù)前服用他莫昔芬的具體情況(在登記時(shí)記錄)；f)在登記時(shí)，進(jìn)行以下常規(guī)化驗(yàn)血紅蛋白，血小板計(jì)數(shù)，白細(xì)胞，肌氨酸酐，總膽紅素，堿性磷酸酶，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，鈉，鉀和尿素。如果臨床上有指示，還需要做進(jìn)一步的化驗(yàn)，直到患者停止隨機(jī)治療。任何臨床顯著的異常值都應(yīng)該記錄為副作用，除非起因于疾病復(fù)發(fā)。對(duì)血樣進(jìn)行局部性評(píng)價(jià)，化驗(yàn)結(jié)果保持在患者的診所或醫(yī)院的記錄中。
在所有的隨訪中，需要對(duì)患者進(jìn)行檢查以判斷乳腺癌的復(fù)發(fā)，使用以下標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)都是以英國(guó)乳腺研究組推薦的為基礎(chǔ) 原位導(dǎo)管癌 計(jì)算機(jī)X線斷層攝影術(shù) 超聲在對(duì)復(fù)發(fā)時(shí)間的統(tǒng)計(jì)分析中，新原發(fā)性乳腺癌(對(duì)側(cè)或同側(cè))都被認(rèn)為是疾病復(fù)發(fā)病變。
實(shí)驗(yàn)的第一統(tǒng)計(jì)終末點(diǎn)是疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間(局部部位或遠(yuǎn)端部位復(fù)發(fā)，新的原發(fā)性乳腺癌或任何原因?qū)е碌乃劳?和安全性/耐受性。第二統(tǒng)計(jì)終末點(diǎn)是疾病遠(yuǎn)端部位復(fù)發(fā)的時(shí)間、死亡的時(shí)間、新的原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生和預(yù)定的副作用的發(fā)生。總之，比較這兩種治療(1)單獨(dú)使用阿那曲唑和單獨(dú)使用他莫昔芬，(2)單獨(dú)使用他莫昔芬和阿那曲唑與他莫昔芬的聯(lián)合用藥。
對(duì)于疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間、遠(yuǎn)端部位復(fù)發(fā)的時(shí)間和死亡的時(shí)間，包括所有隨機(jī)患者在內(nèi)，主要分析策略以隨機(jī)治療(即‘治療的意圖’)為依據(jù)，并有兩個(gè)同等重要的組成部分(i)不校正潛在預(yù)后因素的情況下，使用對(duì)數(shù)等級(jí)檢驗(yàn)對(duì)治療組進(jìn)行一個(gè)基本比較。(這與不校正基線相關(guān)變異的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型是等效的)。需要1056個(gè)病變才能有統(tǒng)計(jì)效力。
(ii)造Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，校正基礎(chǔ)受體水平、結(jié)節(jié)水平、原發(fā)腫瘤大小、先前化療、年齡和種族。為了評(píng)價(jià)治療比較是否與各種因素的不同值一致，在1％水平下進(jìn)行了綜合實(shí)驗(yàn)，包括所有的每個(gè)預(yù)后因素和隨機(jī)治療的2種相互作用。使用時(shí)間應(yīng)變量來(lái)對(duì)每個(gè)預(yù)后因素檢測(cè)承擔(dān)的比例風(fēng)險(xiǎn)。如果在承擔(dān)中出現(xiàn)分離(在5％水平)，那么，該因素應(yīng)該屬于成層變量。
在隨機(jī)治療組中，對(duì)對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病率進(jìn)行正式比較?；痉治龇椒ㄒ灾委煹囊鈭D為基礎(chǔ)。
對(duì)雌激素受體(ER)陽(yáng)性和/或孕酮受體(PR)陽(yáng)性腫瘤的患者，ER陰性且PR陰性腫瘤的患者，以及所有其它患者還要進(jìn)行次級(jí)‘單個(gè)方案’分析和亞組分析。
在主要分析時(shí)，在接受治療的治療組中，正式比較以下預(yù)先定義副作用的發(fā)病率紅潮熱，惡心和嘔吐，無(wú)力，情緒混亂，肌肉骨骼病變，陰道流血，陰道分泌物，子宮內(nèi)膜癌，骨折，白內(nèi)障，靜脈血栓形成，局部缺血性心血管疾病?；痉治霭切┙邮軐?shí)驗(yàn)治療的所有患者，并以接受到的治療為基礎(chǔ)進(jìn)行分析。對(duì)那些雌激素受體(ER)陽(yáng)性和/或孕酮受體(PR)陽(yáng)性腫瘤的患者，ER陰性且PR陰性腫瘤的患者，還要進(jìn)行次級(jí)亞組分析，以接受到的治療為基礎(chǔ)進(jìn)行分析，并對(duì)所有其它保持安全數(shù)據(jù)的患者根據(jù)所接受的治療進(jìn)行總結(jié)和介紹。圖3闡述了方法學(xué)的總結(jié)。
統(tǒng)計(jì)分析中的定義出現(xiàn)病變的時(shí)間(疾病復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)端疾病復(fù)發(fā)，死亡)，這個(gè)可以從隨機(jī)方法的日期測(cè)得。對(duì)那些在分析時(shí)還沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)這些病變的患者，在最近日期的評(píng)價(jià)中進(jìn)行正確的檢查。
疾病復(fù)發(fā)是指最早的新的原發(fā)性乳腺癌(對(duì)側(cè)或同側(cè))的局部或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)，或死亡。
遠(yuǎn)端疾病復(fù)發(fā)是最早的遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)或死亡。
疾病I期，在登記時(shí)，定義為原發(fā)腫瘤的最大尺寸為2cm或更小，并且不包含淋巴結(jié)跡象(即陽(yáng)性結(jié)節(jié)的數(shù)量是零或腋窩手術(shù)在臨床上沒(méi)有顯示，因此不采取手術(shù))。如果患者確實(shí)滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則認(rèn)為她們處于疾病II期。


圖1，2，3和4以及表1，2，和3闡述了研究結(jié)果。結(jié)果是關(guān)于包含9366例患者的一個(gè)實(shí)驗(yàn)，這些患者的中度治療延續(xù)時(shí)間為30.7個(gè)月，然后又繼續(xù)中度治療34.3個(gè)月。記錄了全部數(shù)量的第一次病變，即乳腺癌的復(fù)發(fā)為1079例，其中，766例的受體陽(yáng)性。結(jié)果表明，在總體人群(HR＝0.83)和受體陽(yáng)性患者(HR＝0.78)的無(wú)病生存上，阿那曲唑優(yōu)于他莫昔芬。
因此，實(shí)驗(yàn)的主要分析結(jié)果表明，在復(fù)發(fā)率上(包括局部部位，遠(yuǎn)端部位，對(duì)側(cè)部位和死亡)，接受阿那曲唑的患者與接受他莫昔芬的患者相比，前者比后者要降低17％。在激素受體陽(yáng)性的患者中(雌激素受體陽(yáng)性和/或孕酮受體陽(yáng)性)，在復(fù)發(fā)率上，接受阿那曲唑的患者要比接受他莫昔芬的患者降低22％。
結(jié)果同樣表明，在總體人群中(OR＝0.42)，在對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病率上，阿那曲唑優(yōu)于他莫昔芬。對(duì)于新(對(duì)側(cè))原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病率，在總體人群中，與他莫昔芬(1.00值表示等效)相比，阿那曲唑的幾率為0.42。
在子宮內(nèi)膜癌、陰道流血、陰道分泌物、局部缺血性腦血管病變、靜脈血栓形成、紅潮熱、體重增加方面，阿那曲唑的耐受性顯著好于他莫昔芬。在肌肉性骨骼疾病和骨折方面，他莫昔芬的耐受性要好于阿那曲唑。
表1-患者特點(diǎn)

表2-疾病特點(diǎn)

表3-ITT人群中的首次病變

權(quán)利要求
1.阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的癌癥復(fù)發(fā)率的藥物中的應(yīng)用。
2.阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的新生對(duì)側(cè)原發(fā)性腫瘤的發(fā)病率的藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中阿那曲唑?qū)嵸|(zhì)上是在不含有雌激素拮抗劑時(shí)給予的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中的雌激素拮抗劑是指他莫昔芬。
5.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中早期乳腺癌婦女是指雌激素受體陽(yáng)性或孕酮受體陽(yáng)性的婦女。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中患有所述早期乳腺癌的婦女是指雌激素受體陽(yáng)性且孕酮受體陽(yáng)性的婦女。
7.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中阿那曲唑的給藥劑量是1毫克/天。
8.一種降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的癌癥復(fù)發(fā)率的方法，包括給所述婦女施用有效量的阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的新生對(duì)側(cè)原發(fā)性腫瘤的發(fā)病率的方法，包括給所述婦女施用有效量的阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低患有早期乳腺癌的婦女的癌癥復(fù)發(fā)率的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了阿那曲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的新生對(duì)側(cè)原發(fā)性腫瘤的發(fā)病率的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4196GK1630519SQ02824544
公開(kāi)日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2002年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月10日
發(fā)明者P·普羅爾德, A·羅杰斯, B·沃斯, M·杜克斯 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司